Lupus Nefritinin Tedavisi Treatment of Lupus Nephritis

Transkript

1 DERLEME Lupus Nefritinin Tedavisi Treatment of Lupus Nephritis Kübra Kaynar Karadeniz Teknik Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar AD, Nefroloji BD, Trabzon ÖZET Renal tutulum, sistemik lupus eritematozus (SLE) hastal n n majör mortalite ve morbidite sebebi olmaktad r. Tedavide kullan - lan en etkin rejimlerin puls siklofosfamid ve steroid içerenler olmas na karfl l k, bunlar toksisite bak m ndan ideal de ildir. Neoplazi riskinde, infeksiyonlarda ve gonadal toksisitede art fl siklofosfamide karfl olan majör kayg lard r. Ciddi derecedeki lupus nefritinin tedavisi seçilirken, risk ve yarar oran bireysel olarak iyi düflünülmelidir. Klinik durumu, aktivite derecesi, renal histolojide kronisite, hastan n tolerasyonu, infeksiyon varl, sitopeni, ekstrarenal tutulum varl ayr nt l olarak de erlendirilmelidir. Bu derleme ile lupus nefritinin tedavisi tart fl lm flt r. Anahtar sözcükler: lupus nefriti, prognoz, tedavi algoritmas ABSTRACT Renal involvement is the cause of major mortality and morbidity of systemic lupus erythematosus (SLE) disease. Although regimes including pulse cyclophosphamide and corticosteroid are the most effective treatment modalities, they are not ideal for toxicity. The increase in neoplasm risk, infections and gonadal toxicity are the major concerns about cyclophosphamide. While choosing the treatment of severe lupus nephritis, risk benefit ratio should be thought individually. Clinical status, activity degree, chronicity in renal histology, tolerability of the patient, presence of infection, cytopenia, extrarenal involvement should be evaluated in detail. The treatment of lupus nephritis was discussed with this review. Keywords: lupus nephritis, prognosis, treatment algorithm 2006;15 (2) Renal tutulum, sistemik lupus eritematozus (SLE) hastal n n majör mortalite ve morbidite sebebi olmaktad r. SLE hastalar n n ortalama %66 s nda, hastal klar n n bir döneminde renal tutulum olmaktad r (1). Farkl histolojik s n flar aras nda, difüz proliferatif tip en kötü prognozu tafl maktad r (2). Amerikan Ulusal Sa l k Enstitüsü (NIH) taraf ndan, 20 y ldan fazlad r intravenöz (IV) puls siklofosfamid rejimi alt n standart immünsüpresif olarak lupus nefritinde uygulanmaktad r (3). Bu tedavinin lupus nefritinin prognozunu belirgin olarak iyilefltirdi i üzerinde fikir birli i olsa da, istenmeyen etkiler bak m ndan maliyet oldukça fazla olmaktad r. Yaz flma Adresi: Dr. Kübra Kaynar Karadeniz Teknik Üniversitesi T p Fakültesi, Nefroloji Bilim Dal, 61080, Trabzon Tel : 0 (542) Faks : 0 (462) E-posta : kkaynar@yahoo.com On y ldan fazlad r lupus nefritinin tedavisinde yeni ilaçlar n etkisi konusu ilgi oda d r. Transplant immünolojisinde kullan lan mikofenolat mofetil, siklosporin A gibi ilaçlar n, lupus nefritindeki otoimmünitenin kontrolü üzerindeki etkileri test edilmektedir. Bu derleme ile lupus nefritinin tedavisinde yap lm fl olan klinik çal flmalar gözden geçirilecektir. Proliferatif Lupus Nefritinde Neden Yeni Rejimlere htiyaç Duyulmaktad r? mmünsüpresif ilaçlar lupus nefritinin temel tedavisini oluflturmaktad r. Genel olarak immünsüpresif tedavinin dozu serolojik ve histolojik aktivite düzeyine göre yap lmaktad r. Ciddi derecede proliferatif lupus nefritinin tedavisi ilk indüksiyon ve takibinde uzun idame fazlar olarak ayr lmaktad r. ndüksiyon tedavisinin amac remisyonu sa lay p renal parankimi korumak iken, idame tedavisinin Official Journal of the Turkish Society of Nephrology / Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi 71

2 Treatment of Lupus Nephritis amac nüksleri önlemektir. ndüksiyon faz 4-6 hafta sürmekte, kortikosteroid ve beraberinde antiproliferatif ajan içermektedir. Hastal k aktivitesi kontrol alt na al nd ktan sonra kortikosteroid dozu azalt l p, potent immünsüpresif ajan daha az toksik olanla de ifltirilebilmektedir. Hastan n yaflam süresini uzatmak, böbre in fonksiyonlar n korumak, hastal n komplikasyonlar n azaltmak ve tedaviye ba l istenmeyen etkilerden kaç nmak ana tedavi amaçlar d r. Siklofosfamid eklenmesi, steroid tedavisinin tek bafl na verilmesine göre daha iyi renal koruma ve daha stabil remisyon sa lam flt r. En etkin rejimlerin puls siklofosfamid ve steroid içerenler olmas na karfl l k, bunlar toksisite bak m ndan ideal de ildir. Tedaviye cevap veren hastalar n önemli bir k sm nda nüks ortaya ç kmaktad r. Befl y ll k kümülatif nüks oran %44 ü bulmaktad r (4). Yaklafl k SLE ye ba l difüz proliferatif glomerülonefriti olan hastalar n %5-15 inde siklofosfamid rejimine direnç olmakta (5) ve %30-50 sinde de 5 y l sonra son dönem böbrek yetmezli i ya da serum kreatininde iki kat art fl olmaktad r (6). Ayr ca immünsüpresif tedaviye cevap iyi olsa bile pek çok fatal olma potansiyeli tafl yan yan etki bu cevab gölgelemektedir. Neoplazi riskinde (özellikle lenfoproliferatif neoplazilerde ve mesane tümörlerinde), infeksiyonlarda ve gonadal toksisitede art fl siklofosfamide karfl olan majör kayg lard r. Proliferatif Lupus Nefritinde IV Siklofosfamid ile Tedavi Program ntravenöz puls siklofosfamidin günlük oral siklofosfamide üstünlü ünün gösterilmesi ve sistit, amenore ve malignite gibi yan etkilerin IV puls rejimi ile daha az olmas oral siklofosfamid kullan - m n tercih sebebi olmaktan ç karm flt r (3). NIH çal flmas nda, IV puls siklofosfamid oral siklofosfamide göre renal fonksiyonu korumada daha etkin bulunmufltur; ancak, farkl l k istatistiksel olarak anlaml de ildir. Lupus nefriti için önerilen NIH tedavi program Tablo I de verilmifltir. Çokmerkezli, rasgele yöntemli bir Avrupa çal flmas nda, 12 ayda 8 standart puls siklosporin tedavisi 15 günde bir 500 mg verilen 6 doz siklosporin rejimi ile karfl laflt r larak ve azatioprin (2 mg/kg/gün) idame tedavisinde kullan larak düflük ve yüksek doz siklosporin etkisi karfl laflt r lm flt r (7). Düflük doz rejiminde renal nüks ve tedavi yetmezli i aç s ndan istatistiksel bir fazlal k gözlenmeyip, infektif komplikasyonlar istatistiksel olarak anlaml olmasa da yüksek doz rejimine oranla daha az olarak bulunmufltur. Bu çal flma ile daha düflük doz ve daha k sa süreli siklofosfamid ve takibinde azatioprin idame tedavisi ile hem toksisiteyi azaltmak hem de etkinli i korumak mümkün oldu u için, beyaz rk için difüz proliferatif glomerülonefrit (DPGN) tedavisinde önerilebilir. Ancak, Afrika kökenli Amerikal hastalar için bu rejimin önerilmeden önce daha fazla denenmesi gerekmektedir. Günümüzde lupus nefritinin tedavisinde Ulusal Sa l k Enstitüsü nün platin standart IV siklofosfamid tedavisidir (8). Ancak düflük doz siklofosfamid ile daha az yan etki görülmesine ra men, eflit derecede etkinlik henüz kan tlanmam flt r (7). Ancak bu tart flma yeni bir ilac n, mikofenolat mofetilin ortaya ç k fl ile gündem d fl kalm flt r. Siklofosfamidin Gonadal Toksisitesi Kad nlardaki Amenore Riski Yap lan çal flmalarda, SLE hastas olan kad nlarda, siklofosfamidin kal c amenore riski için kümülatif dozu 12 ile 25 g aras nda bildirilmifltir (3,9-13). Genel olarak amenore siklofosfamid tedavisi bafllad ktan ortalama 4 ay sonra ortaya ç kmaktad r. Bu durum geçici olabilir; ancak, hastalar n %80 inde kal c olmaktad r. Kal c amenore için risk faktörleri tedavi bafllang c ndaki hasta yafl ve siklofosfamidin kümülatif dozu olarak bilinmektedir. Amenore riski 25 yafl n alt ndaki hastalarda %10, yaflla- Tablo I. IV siklofosfamid ile lupus nefritinin tedavi flemas ndüksiyon tedavisi 0-6. aylar Alt ayl k IV siklofosfamid 750 mg/m 2 Prednizolon oral olarak 1 mg/kg/gün tedricen 15 mg/güne düflürülmesi dame tedavisi aylar Siklofosfamid 750 mg/m 2 3 ayda bir Prednizon 10 mg/gün oral dame tedavisi aylar Prednizon 10 mg/gün Azatioprin 2 mg/kg/gün 72 Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi /Official Journal of the Turkish Society of Nephrology

3 Lupus Nefritinin Tedavisi r aras nda %30, 32 yafl n üstünde ise %90 olarak bilinmektedir. Amenore riski siklofosfamidin kümülatif dozu 10 g alt nda oldu unda ise ihmal edilebilir oranda az olarak kabul edilmektedir. Amenore riski ile siklofosfamidin verilifl yolu aras nda bir iliflki bulunmam flt r (14). Erkeklerde Azospermi Etkisi SLE insidans erkeklerde az oldu u için, erkeklerdeki gonadal toksisitesi ile ilgili veri daha az bulunmaktad r. Puberte öncesi verilen siklofosfamid ile azospermi riskinin daha az olaca düflünülmektedir (15). Eriflkin hastalar için kümülatif siklofosfamid dozu 168 mg/kg (70 kg olan bir hasta için toplam 12 g) alt güvenli olarak düflünülmektedir. Mikofenolat Mofetilin Proliferatif Lupus Nefritinde Kullan m Mikofenolat mofetil (MMF) mikofenolik asidin önilac olup, inosin 5 -monofosfat dehidrogenaz enziminin nonkompetatif inhibitörüdür. Bu enzimin blokaj pürin sentezini, lenfosit proliferasyonunu ve T hücre ba ml antikor üretimini inhibe etmektedir (16). MMF nin renal transplantlar n rejeksiyonunun önlenmesinde etkin bir ilaç oldu u ve standart siklosporin ve prednizon tedavisine eklenerek akut rejeksiyonlar %50 azaltt bilinmektedir (17). Son zamanlarda, MMF, renal transplantasyon d fl nda, özellikle lupus nefriti baflta olmak üzere, otoimmün hastal klarda da s kl kla kullan lmaya baflland. lk olarak 1998 y l nda, Briggs ve arkadafllar, proliferatif lupus nefriti olan iki hastada MMF kullan m sonras nda proteinürinin baflar l bir flekilde azald n bildirdiler (18) y l nda Hu ve arkadafllar n n yapt bir çal flmada, difüz proliferatif lupus nefriti olan 23 hastaya g/gün dozunda MMF, 23 hastaya da konvansiyonel puls siklofosfamid tedavisi verilmifl olup, 6 ayl k takip sonucunda, MMF grubunda proteinüride %50 azalma oran siklofosfamid alanlara göre anlaml olarak daha fazla bulunmufltur (hastalar n s ras yla %70 ve %48 i) (19). Bir baflka prospektif çal flma olan Contreras ve arkadafllar n n çal flmas nda, lupus nefriti olan 59 hastaya maksimum 7 ay boyunca ayl k puls siklofosfamid (0.5-1 g/m 2 ) ve kortikosteroid tedavisi verilip, daha sonra da hastalar ya 3 ayda bir IV siklofosfamid ya da oral azatioprin (1-3 mg/kg/gün) ya da oral MMF (0.5-3 g/gün) protokolü ile 1-3 y l boyunca takip edilmifltir (20). Nüks olmadan yaflam MMF grubunda IV siklofosfamid grubuna göre anlaml olarak daha az bulunmufltur. Hastaneye yat fl, amenore, infeksiyon ve bulant, kusma gibi yan etkiler de MMF grubunda istatistiksel olarak anlaml düzeyde daha düflük saptanm flt r. MMF ile daha az nüks oran konusu daha büyük çal flmalar ile desteklenmek durumundad r. Ancak kortikosteroid ile MMF kombinasyonunun siklofosfamidin yerini almas olas görünmektedir (21). Siklosporin A n n Proliferatif Lupus Nefritindeki Yeri Eriflkin SLE hastalar nda siklosporin A ve siklofosfamidi k yaslayan çal flmalar mevcut olmad için, ciddi lupus nefritinde siklosporin A n n ilk tedavide önceli i bulunmamaktad r. MMF nin lupus nefriti için kullan lmaya bafllanmas ndan önce, siklosporin A di er sitotoksik ilaçlar n kullan lamad hastalarda bir alternatif olmufltur. mmünadsorpsiyon Plazmaferezin, ciddi lupus nefriti olan hastalarda bir yarar gösterilememifl olmas na ra men, stafilokok protein A veya C1q kullan larak yap lan immünadsorpsiyonun, dirençli SLE hastalar ile yap - lan küçük serilerde yararl oldu u gösterilmifltir (22,23). ntravenöz mmünglobülin ntravenöz immünglobülin tedavisi, konvansiyonel tedavilere dirençli lupus nefritinin tedavisinde baflar yla kullan lm fl olsa da, tedavinin çok pahal olmas ve osmotik nefropati riski tafl mas kullan m na s n rl l k getirmektedir (24). B Hücre Tolerasyonu Abetimus sodyum (LJP 394), B hücrelerinin yüzeyindeki anti-dsdna immünglobülin reseptörlerine ba lanarak, B hücrelerinin tolerasyonunu sa lamaktad r. Böylelikle B hücrelerinde anerji ya da apoptoz olmaktad r. Bu tedavinin anti-ds DNA titrelerinde belirgin azalma yapt rapor edilmifltir (25). Ancak tedaviden sonra ilaca karfl B hücre afinitesinde azalma oldu u da saptanm flt r (26). So- Official Journal of the Turkish Society of Nephrology / Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi 73

4 Treatment of Lupus Nephritis Alternatif tedaviler: azatioprin, MMF, IV immünglobülin, immünadsorpsiyon. Prednizolon mg/kg/gün 6-8 hafta Dozun 5-10 mg/gün e tedricen düflürülmesi Siklofosfamide yan etki varl Sitopeni, hastan n tedaviyi tolere edememesi Oral siklofosfamid 1-2 mg/kg/gün ya da ayl k puls siklofosfamid g/m 2 6 ay boyunca indüksiyon tedavisi olarak verilmesi MMF ile indüksiyon tedavisi 2-3 g/gün 12 ay boyunca Cevap varsa idame tedavisi Cevap yoksa yeniden indüksiyon Cevap varsa idame tedavisi Siklofosfamid siklusu tekrar Alternatif tedaviler MMF Azatioprin LJP 394 Azatioprin MMF düflük doz fiekil 1. Proliferatif lupus nefriti için tedavi algoritmas. nuç olarak, tedavide kullan labilmesi için faz III çal flmalara ihtiyaç vard r. Membranöz Lupus Nefritinin Tedavisi Membranöz lupus nefriti oldukça farkl klinik seyir ve prognoza sahiptir. Bunun sebebinin de beraberinde izlenen proliferasyonun fliddeti oldu u düflünülmektedir. Difüz proliferatif lupus nefritinden daha iyi renal yaflam oran olmas na ra men; membranöz lupus nefritinde nefrotik düzeydeki proteinüri nedeniyle hiperkoagülabilite ve protrombotik aktiviteye sekonder, tromboz ve ateroskleroz riski oldukça fazlad r (27). Bu nedenle tedavi gerekmektedir. Prospektif bir çal flmada, oral prednizon ve siklofosfamid ile indüksiyon sonras oral prednizon ve azatioprin ile idame tedavisi ile %55 tam, %35 de k smi remisyon saptanm flt r (27). Küçük hasta serili bir çal flmada, MMF ile cevap oran çok düflük olmas na ra men (28), bir baflka çal flmada membranöz lupus nefriti olan ve kortikosteroid, azatioprin ve siklofosfamide dirençli 20 hastan n %55 inde MMF ile tam remisyon sa lanm flt r (29). 74 Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi /Official Journal of the Turkish Society of Nephrology

5 Lupus Nefritinin Tedavisi Tedavi Algoritmas Ciddi derecedeki difüz proliferatif lupus nefriti için genel immünsüpresif protokoller bulunmamaktad r. Ciddi derecedeki lupus nefritinin tedavisi seçilirken, risk ve yarar oran bireysel olarak iyi düflünülmelidir. Klinik durumu, aktivite derecesi, renal histolojide kronisite, hastan n tolerasyonu, infeksiyon varl, sitopeni, ekstrarenal tutulum varl ayr nt l olarak de erlendirilmelidir. Farkl merkezlerde farkl protokoller kullan lmaktad r; önerilen protokollerden biri fiekil 1 de sunulmufltur (30). Bütün bu optimum immünsüpresif rejim tart flmalar n n yan s ra, hastalar n immünsüpresif d fl takipleri de önem tafl maktad r. Örne in dikkatli hasta e itimi, yak n takip, s k kan bas nc regülasyonu, proteinüri için erken anjiyotensin II blokaj bafllanmas ve dislipidemi kontrolü için statin tedavisi hastalar n uzun dönem sa kal mlar nda önem tafl maktad r. Lupus nefriti olan hastalarda ölüm nedenlerinin %48 inin kardiyovasküler olaylar oldu u rapor edilmifltir (31). Lupus nefriti olan hastalar n üçte birinde hipertansiyon, beflte birinde de hiperlipidemi saptanm flt r. Kontrolsüz hipertansiyonun tehlikesi, tüm hastalar için oldukça iyi flekilde belirlenmifltir. Proteinürinin kendisi de tübülointerstisyel inflamasyonu ve fibrozisi art rmaktad r (32). Her ne kadar lupus hastalar nda anjiyotensin II blokaj n n proteinüri ya da renal proteksiyon üzerine etkisi net olarak ortaya konulmufl olmasa da, anjiyotensin II blokaj n n optimal hastal k kontrolü yap lsa bile proteinürisi devam eden hastalar için ak lc bir yaklafl m oldu u düflünülmektedir. Çünkü bu hastalarda, h zlanm fl ateroskleroz ve koroner vasküler hastal a s kl kla rastlanmaktad r (33). Kaynaklar 1. Mok CC, Tang SSK. Incidence and predictors of renal disease in Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Am J Med 2004;117: Appel GB, Valeri A. The course and treatment of lupus nephritis. Annu Rev Med 1994;45: Austin III HA, Klippel JH, Balow JE, et al. Therapy of lupus nephritis: Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Eng J Med 1986; 314: Mok CC, Ying KY, Tang S, et al. Predictors and outcome of renal flares after successful cyclophosphamide treatment for diffuse proliferative lupus glomerulonephritis. Arthritis Rheum 2004;50: Mok CC, Ho CTK, Siu YP, et al. Treatment of diffuse proliferative lupus glomerulonephritis: A comparison of two cyclophosphamide-containing regimens. Am J Kidney Dis 2001;38: Sesso R, Monteiro M, Sato E, Kirsztajn G, Silva L, Ajzen H. A controlled trial of pulse cyclophosphamide versus pulse methyl-prednisolone in severe lupus nephritis. Lupus 1994; 3: Houssiau FA, Vasconcelos C, D Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis. The Euro-lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum 2002;46: Takada K, Illei GG, Boumpas DT. Cyclophosphamide for the treatment of systemic lupus erythematosus. Lupus 2001;10: Boumpas DT, Austin III HA, Vaughan EM, et al. Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. Lancet 1992;340: Illei GG, Takada K, Parkin D, et al. Renal flares are common in patients with severe proliferative lupus nephritis treated with pulse immunosuppressive therapy. Long term follow-up of a cohort of 145 patients participating in randomized controlled studies. Arthritis Rheum 2002;46: Illei GG, Austin III HA, Crane M, et al. Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse methylprednisolone improves long term renal outcome without adding toxicity in patients with lupus nephritis. Ann Intern Med 2001;135: Huong Du L, Amoura Z, Duhaut P, et al. Risk of ovarian failure and fertility after intravenous cyclophosphamide. A study in 84 patients. J Rheumatol 2002;29: Mok CC, Ho CK, Chan KW, Lau CS, Wong RW. Outcome and prognostic indicators of diffuse proliferative lupus glomerulonephritis treated with sequential oral cyclophosphamide and azathioprine. Arthritis Rheum 2002;46: Mok CC, Lau CS, Wong RW. Risk factors for ovarian failure in patients with systemic lupus erythematosus receiving cyclophosphamide therapy. Arthritis Rheum 1998;41: Rivkees SA, Crawford JD. The relationship of gonadal activity and chemotherapy-induced gonadal damage. JAMA 1988;259: Fulton B, Markham A. Mycophenolate mofetil. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and clinical efficacy in renal transplantation. Drugs 1996;51: Sollinger HW. Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. US Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. Transplantation 1995;60: Briggs WA, Choi MJ, Scheel PJ Jr. Successful mycophenolate mofetil treatment of glomerular disease. Am J Kidney Dis 1998; 31: Hu W, Liu Z, Chen H, et al. Mycophenolate mofetil vs cyclophosphamide therapy for patients with diffuse proliferative lupus nephritis. Chin Med J 2002;115: Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Eng J Med 2004;350: Chan TM. Preventing renal failure in patients with severe lupus nephritis. Kidney International Suppl 2005;67: Braun N, Erley C, Klein R, Kotter I, Saal J, Risler T. Immunoadsorption onto protein A induces remission in severe syste- Official Journal of the Turkish Society of Nephrology / Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi 75

6 Treatment of Lupus Nephritis mic lupus erythematosus. Nephrol Dial Transplant 2000;15: Pfueller B, Wolbart K, Bruns A, Burmester GR, Hiepe F. Successful treatment of patients with systemic lupus erythematosus by immunoadsorption with a C1q column: A pilot study. Arthritis Rheum 2001;44: Levy Y, Sherer Y, George J, et al. Intravenous immunoglobulin treatment of lupus nephritis. Semin Arthritis Rheum 2000; 29: Furie RA, Cash JM, Cronin ME, et al. Treatment of systemic lupus erythematosus with LJP 394. J Rheumatol 2001;28: Alarcon-Segovia D, Tumlin JA, Furie RA, et al. LJP 394 for the prevention of renal flare in patients with systemic lupus erythematosus: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2003;48: Chan TM, Li FK, Hao WK, et al. Treatment of membranous lupus nephritis with nephrotic syndrome by sequential immunosuppression. Lupus 1999;8: Austin HA, Vaughan EM, Balow JE. Lupus membranous nephropathy: Randomized controlled trial of prednisone, cyclosporine and cyclophosphamide. J Am Soc Nephrol 2000;11:A Borber EF, Guedes LK, Figuiredo CP, Christmann RB, Goncalves CR, Bonfa E. Prospective study of MMF in lupus membranous nephritis. Arthritis Rheum 2004;50:S Lai KL, Tang SCW, Mok CC. Treatment for lupus nephritis : A revisit. Nephrology 2005;10: Ward MM, Pyun E, Studenski S. Causes of death in systemic lupus erythematosus. Long-term follow-up of an inception cohort. Arthritis Rheum 1995;38: Clark WF, Moist LM. Management of chronic renal insufficiency in lupus nephritis: Role of proteinuria, hypertension and dyslipidemia in the progression of renal disease. Lupus 1998;7: Asanuma Y, Oeser A, Shintani AK, et al. Premature coronary artery atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Eng J Med 2003;349: Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi /Official Journal of the Turkish Society of Nephrology