PROSTAT KANSERİ TANISINDA PROSTAT MASAJI SONRASI PSA DİNAMİĞİNİN DİAGNOSTİK DEĞERİ

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Üroloji Kliniği Klinik Şefi: Prof. Dr. Selami ALBAYRAK PROSTAT KANSERİ TANISINDA PROSTAT MASAJI SONRASI PSA DİNAMİĞİNİN DİAGNOSTİK DEĞERİ UZMANLIK TEZİ Dr. Rahim HORUZ İSTANBUL 2006

2 TEŞEKKÜR Hayatımın geri kalan kısmında mesleğim olarak devam ettireceğim üroloji bilimini, hem nazari hem de tatbiki açıdan tüm incelikleri ile öğretmek hususundaki şevk ve heyecanında yaklaşık beş yıl süren ihtisasım boyunca hiçbir eksilme görmediğim Hocam Dr. Selami Albayrak a, sadece her konudaki tecrübelerini büyük bir fedakarlıkla istifademize sunmasından ötürü değil, aynı zamanda, her sahada kendini her geçen gün biraz daha şiddetli hissettiren bir yozlaşma döneminde, eşine az rastlanır bir insan örneği teşkil etmesi nedeniyle teşekkürü borç bilirim. Yine üroloji eğitimim süresince desteklerini esirgememiş olan kliniğimiz uzman hekimleri Dr. Cemal Göktaş, Dr. Önder Cangüven, Dr. A. Cihangir Çetinel ve Dr. Yusuf Ö. İlbey e, ve gece-gündüz beraber çalışarak birçok şeyi paylaştığımız asistan arkadaşlarıma teşekkür ediyorum. Nihayet, her konuda olduğu gibi, ihtisas eğitimimin tüm gereklerini karşılayabilmem konusunda da anlayış ve desteğini eksik etmeyen aileme teşekkür ederim. Dr. Rahim HORUZ Ekim

3 KISALTMALAR A2M-PSA: α-2-makroglobuline bağlı PSA ACT-PSA: α-1-antikimotripsine bağlı PSA BPH: Benign Prostat Hiperplazisi f PSA: Serbest PSA t PSA: Toplam PSA PSA: Prostat Spesifik Antijen PSAD: PSA Dansitesi POO: Pozitif Odak Oranı SPSA%: Serbest PSA Yüzdesi SS: Standart Sapma TRUS: Transrektal Ultrasonografi USG: Ultrasonografi 3

4 İÇİNDEKİLER GİRİŞ ve AMAÇ 5 GENEL BİLGİLER 8 Prostat Hakkında Genel Bilgiler 8 Embriyoloji 8 Anatomi 9 Histoloji 13 Fizyoloji 16 PSA hakkında Genel Bilgiler 17 Prostat Kanseri Tanısında PSA 19 GEREÇ ve YÖNTEM 24 BULGULAR 26 TARTIŞMA ve SONUÇ 34 KAYNAKÇA 40 4

5 GİRİŞ ve AMAÇ Prostat kanseri yaşlı erkeklerde en sık tanı alan kanserdir ve kansere bağlı ölümler arasında ikinci sırada yer alır. 1 Prostat kanserini diğer üro-onkolojik hastalıklardan ayıran en önemli özellik; 1980 li yılların ikinci yarısında prostat spesifik antijen in (PSA) bir tümör belirteci olarak tanımlanıp kullanıma girmesiyle, bu hastalığın biyokimyasal olarak taranabilir ve tanısı çok erken evrelerde konulabilir bir hastalık durumuna gelmiş olmasıdır. 2 PSA organa-özgü bir antijen olsa da, kansere-özgü değildir. Serum PSA düzeylerinin sağlıklı kişilerde yaş, ırk ve prostat hacmine bağlı olarak değişiklik gösterdiği bilinmektedir. Travma, ejakülasyon, transüretral kateterizasyon, transrektal ultrasonografi ve sistoskopi gibi nedenlerle artabilen serum PSA seviyesi, prostat kanseri dışında benign prostat hiperplazisi (BPH) ve prostatit gibi hastalıklarda da yükselebilmektedir. 3 Bu sebeple, prostat kanseri tanısında PSA nın özgünlüğünü artırabilmek için çeşitli PSA türevleri ve yardımcı parametreler tanımlanmıştır. PSA serumda temel olarak üç farklı moleküler formda bulunmaktadır. Bunlar serbest PSA, alfa-2-makroglobuline bağlı PSA (A2M-PSA) ve alfa-1-antikimotripsine bağlı PSA dır (ACT-PSA). 4-6 A2M-PSA yeterince immünreaktif olmadığı için, günümüzde kullanılan testlerle ölçülen total PSA nın %75-80 i ACT-PSA, %5-30 u ise serbest PSA dan ibarettir. 7 Özellikle ayırıcı tanı açısından en sorunlu aralık olan, BPH lı ve prostat kanserli hastaların kesiştiği, 2,5-10 ng/ml PSA aralığında, PSA nın kansere ilişkin özgünlüğünü artırmak ve gereksiz biyopsilerden kaçınmak amacıyla en sık kullanılan parametrelerden biri serbest PSA/total PSA oranıdır. Kanserli hastalarda serbest PSA yüzdesinin niçin düşük kaldığı konusu biyolojik temelde tam olarak anlaşılamamışsa da, serbest PSA yüzdesi olarak da isimlendirilen bu değer azaldıkça prostat kanseri olasılığının arttığı iyi bilinen bir gerçektir. 4,5,8-10 5

6 Prostat kanserinde serum PSA seviyelerinin benign süreçlere kıyasla daha belirgin şekilde yükselmesi, PSA nın prostat dokusu içindeki difüzyonunu sağlayan normal prostat yapısının bozulmasına, ve bazal hücre ve membran tabakasının tahrip olmasına bağlıdır. İntraduktal PSA nın kapiller ve lenfatik drenaja sızmasını engelleyen doğal bir epitelyal bariyer olarak görev yapan bu tabakanın invazyona uğrayarak zarar görmesi serum PSA düzeyini yükseltir. 11 Prostat kanserli hastalarda ACT-PSA fraksiyonunun BPH lı hastalara kıyasla daha fazla yükselmesi, ya da BPH lı hastalarda serbest PSA konsantrasyonunun daha yüksek olması, kanser hastalarında serum serbest PSA yüzdesinin (SPSA%) azalmasına neden olmaktadır. 12 Bu bilgiye dayanarak serbest PSA yüzdesi için eşik değerler belirlendiğinde, gereksiz prostat biyopsilerinde azalma sağlanmıştır. Örneğin SPSA% si 0,15 alındığında %76 duyarlılık ve %77 özgünlük sağlanırken, bu değerin %12 alınması durumunda duyarlılığın %65 e düştüğü fakat özgünlüğün %83 e çıktığı bildirilmiştir. 13 Elinizdeki çalışma, prostat kanserli hastaların serum PSA profillerinde meydana gelen söz konusu değişikliklerin, yukarıda değindiğimiz histolojik bilgiler ışığında tekrar değerlendirilmesinden doğmuştur. Amacımız, kanserli doku üzerine yapılacak prostat masajı sonrasında seruma daha fazla PSA kaçağı gerçekleşeceği düşüncesinden hareketle, prostat masajı sonrası PSA dinamiğini inceleyerek, prostat kanserli hastaların BPH lılardan ayrımı için yeni bir yardımcı parametre önermek, ve bu sayede gereksiz prostat biyopsilerinin azaltılmasına katkı sağlamaktır. Düşüncemize göre, prostat kanserli bir hastaya prostat masajı uygulanması, kanserli prostat dokularında gösterilmiş olan arkitektürel bozulmalara ve bazal membran hasarına bağlı olarak, ekstrasellüler alana ve dolayısıyla seruma PSA kaçağını artıracak, ve total PSA seviyesini BPH da olduğundan daha belirgin şekilde yükseltecektir. Öte yandan, her ne kadar kesin mekanizması anlaşılamamış olsa da, kanserli hastalarda serbest PSA yüzdesindeki azalma ve/veya BPH lı hastalardaki SPSA% artışı (eğer sistemik/serolojik bir nedenden değil de, prostat manipulasyonundan etkilenebilecek lokal bir nedenden kaynaklanıyorsa) prostat masajı sonrasında keskinleşecektir. 6

7 Bu amaçla başvuru sırasındaki total PSA ve serbest PSA değerlerine sahip olduğumuz 200 hastaya standardize ve sistematik bir prostat masajı uygulayarak, masaj sonrasında PSA ölçümlerini tekrarladık. Ardından transrektal ultrason (TRUS) eşliğinde prostat biyopsisi uyguladığımız bu hastaların masaj öncesi ve masaj sonrası PSA profilleri, biyopsi sonuçlarına göre karşılaştırmalı olarak incelendi. 7

8 GENEL BİLGİLER PROSTAT HAKKINDA GENEL BİLGİLER EMBRİYOLOJİ Prostat mezonefrik kanal girişinin altında ve üstünde bulunan üretral epitelyum tomurcuklarından gelişir. Bu basit tübüler oluşumlar 11. haftanın sonunda 5 ayrı grup halinde gelişir ve 16. haftada gelişme tamamlanır. Bunlar dallanır ve ürogenital sinüsün etrafında farklılaşan mezenkimal hücrelerle karışan karmaşık bir kanal sistemiyle sonuçlanırlar. Bu mezenkimal hücreler 16. haftada tübüller çevresinde gelişmeye başlar ve periferde daha da yoğunlaşarak prostatik kapsülü oluşturur. 22. haftada musküler stromanın oldukça geliştiği görülür ve bu gelişim doğuma kadar sürer. 14 Beş grup epitelyum tomurcuğundan beş farklı lob gelişmeye başlar. Başlangıçta bu loblar birbirinden oldukça ayrık olmasına karşın daha sonra aralarında bir septum olmaksızın birleşirler. Bu lobların tübülleri iç içe girmez, yalnızca yan yana dururlar. 14 Anterior lobun tübülleri diğer loblarınkiyle aynı anda gelişmeye başlar. Erken evrelerde anterior lob tübülleri genişlemiş olmalarına ve birden fazla dallanma göstermelerine karşın, yavaş yavaş küçülerek dallanmalarının çoğunu kaybederler. Kontrakte olmayı sürdürürler ve bu nedenle doğumda artık lümenleri görünemez, ufak sert embriyonik epitelyal oluşumlar şeklinde görünürler. Posterior lob daha az sayıda, buna karşın yaygın ve daha geniş dallanmalar gösteren tübüllere sahiptir. Bu tübüller büyüdükçe gelişmekte olan medyan ve lateral lobların posterioruna yayılır ve prostatın rektumdan hissedilebilen posterior yüzeyini oluştururlar. 14 8

9 ANATOMİ Kranio-kaudal boyutu yaklaşık 4 cm, antero-posterior boyutu yaklaşık 2,5 cm ve genişliği yaklaşık 3 cm olan prostat, mesanenin inferior kısmında yerleşmiş olan ve erkek üretrasının proksimal kısmını çevreleyen fibromusküler ve glandüler bir organdır. Şekli klasik olarak ters çevrilmiş ve sıkıştırılmış koni olarak tarif edilir. 15 Ovoid şekilli olmasına rağmen prostat anterior, posterior ve lateral yüzlere sahiptir ve altta daralmış bir apeks ve üstte mesane tabanı ile devam eden geniş bir tabana sahiptir. Prostat kollajen, elastin ve yoğun düz kas yapısından oluşma bir kapsülle çevrilidir. Anatomik olarak gerçek pelvis içinde simfiz pubis ile rektumun ampullası arasında bulunur. Erişkinde normal ağırlığı 20 gram kadardır. 16 Apeksi inferiorda, ürogenital diyaframın superior fasyası üzerine uzanır. Prostatın posterior, anterior ve 2 adet infero-lateral yüzeyi vardır. Posterior yüzey rektum ampullası önünde bulunur ve rektumdan kendi fasyası ve Denonvillier fasyası ile ayrılır. 17 Posterior yüz ayrıca üst kısımda seminal veziküller ve vaz deferenslerin ampullası ile komşuluk gösterir. Anterior yüz simfiz pubisin yaklaşık 2 cm arkasında bulunur ve bu iki yapı arasında gevşek yağ dokusu ve zengin bir venöz pleksus bulunur. Prostatın anterior ve antero-lateral yüzeylerinde kapsül endopelvik fasya ile karışır. Anterior yüz apekse yakın kısımda iki adet puboprostatik ligaman ile pubik kemiğe bağlanır. İnfero-lateral yüzler levator ani kasının ön kısımları ile ilişki içindedir ve aralarında zengin venöz pleksus yapıları vardır. Prostatın fibromüsküler stroması prostat içindeki kas elemanları ile, bunlar da mesanenin kas dokusu ile devamlılık gösterir. Fibromüsküler stroma periferde yoğunlaşarak prostat kapsülünü oluşturur. Denonvillier fasyası embriyolojik dönemde pelvik tabana doğru ilerleyen rektovezikal peritoneal boşluğun daha sonra oblitere olması sonucunda oluşur, ve prostat ile rektum arasında önemli bir cerrahi ve anatomik bariyer işlevi görür. 15 Posterior üretra prostat içinden geçer ve yaklaşık 2.5 cm uzunluktadır. Üretranın bu bölümü prostat içinde apeks ve bazis arasındaki mesafenin hemen ortasında öne doğru 35 derecelik bir açı yapar. Seminal veziküller, prostatın superoposterior komşuluğunda, mesane ve rektum arasında yer almış bir çift yapı olarak 9

10 bulunur. Epididimlerin devamı olan vaz deferensler, bilateral seminal veziküllerin medial kısımlarına birleşerek beraberce ejakulatuar kanalları oluştururlar. Ejakulatuar kanallar prostata posteriordan girerler, ve oblik bir seyirle öne ve aşağı doğru ilerleyerek eksternal sfinkterin hemen proksimalinde verru montanumun içinden prostatik üretraya açılırlar. 16 Şekil 1: Prostatın yerleşimi ve zonal anatomisinin kesitsel şematik görünümü Zonal Anatomi İlk olarak 1968 de McNeal in, daha sonra 1977 de Blacklock ve Boushill in anatomik diseksiyon çalışmalarını yayınlamaları ile prostatın iç yapısı ile ilgili zonal anatomi kavramı gelişmiştir. Bu sınıflama prostat dokusunun prostatik üretra ile olan ilişkisine dayanır ve günümüzde halen yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu sınıflamaya göre prostat periferal zon, santral zon, transisyonel zon, anterior fibromüsküler stroma ve preprostatik sfinkterik zondan oluşmaktadır. 18,19 Bunlardan ilk üçü prostatın glandüler kısmına karşılık gelirken, anterior veya ventral fibromusküler stroma ile preprostatik sfinkterik bölge prostat dokusunun non-glandüler kısmını oluşturur. 10

11 Şekil 2: Prostatın zonal anatomisi Periferal zon, prostatın glandüler dokusunun büyük kısmını (yaklaşık %70) oluşturur ve bezin posterior ve lateral bölümlerini sarar. Apekse doğru ise anteriora uzanır ve apeks hizasında üretrayı tamamen çevreler. Periferal zonun glandüler kanalları verru montanum ve distal prostatik üretraya açılır. Prostat apeksi bu bölgede prostatik kapsülün ince oluşu veya hiç olmayışı nedeni ile anatomik olarak zayıf bir bölgeyi oluşturur. Prostat kanserlerinin yaklaşık %70 i bu zondan kaynaklanır, ayrıca bu zon kronik prostatitten de en çok etkilenen bölgedir. Santral zon glandüler prostat dokusunun yaklaşık %25 ini oluşturur ve prostat içerisinde seyreden ejakulatuar kanalları çepeçevre sarar. Prostat kanserinin yaklaşık %10 u santral zondan kaynaklanır. Seminal vezikül ve vaz deferenslerin santral zona girdiği bölge bu alanda belirgin bir prostat kapsülü bulunmaması nedeniyle anatomik olarak zayıf bir bölge oluşturmaktadır. 20 Üstelik santral zon içinden geçen ejakulatuar kanallar ile santral zon glandüler elemanları arasında yalnızca gevşek bir bağ dokusu vardır ve bu doku periprostatik dokunun prostat içine doğru bir girintisidir. Santral zonu periferal zondan yalnızca ince bir bağ dokusu bandı ayırmaktadır. Bu nedenle 11

12 periferal zondaki bir karsinom odağı rahatlıkla burayı geçerek santral zona yayılım gösterebilir. Transisyonel zon, küçük periüretral bezlerin hemen periferinde yer alan daha kompleks yapılı glandlardan oluşur. Benign prostat hiperplazisinin köken aldığı temel bölgedir, ayrıca prostat kanserinin %10 u da bu zondan kaynaklanır. Transisyonel zon, komşuluğundaki periferal ve santral zondan cerrahi kapsül adı verilen fibromüsküler bir doku ile ayrılır. Anterior fibromüsküler stroma genellikle glandüler elemanlardan yoksun olan, kalın bir bağ dokusu kılıfıdır. Prostatın ön yüzünü tamamen kaplar ve prostat kapsülünün anterior kısmını oluşturur. Preprostatik sfinkter verru montanumun superiorunda üretral düz kas elemanlarının yoğunlaşması ile oluşur ve sfinkter mekanizmasına yardımcı olur. Bu bölüm retrograd ejakülasyonu önlemede de görev almaktadır. 15,17,19 Vasküler Dolaşım Prostatın temel arteryel kan akımı, hipogastrik arterin anterior parçasının bir dalı olan inferior vezikal arterden sağlanır. Vezikal arter alt üretere ve seminal veziküllere dallar verdikten sonra saat 4 ve 8 pozisyonunda prostata girer, periferik ve santral olmak üzere iki dala ayrılır. Santral dal üretraya doğru ilerler ve üretral duvarla periüretral bezleri besler. Periferal dal ise prostatın geri kalan büyük bölümünün arteryel gereksinimini sağlar. Arteria pudentalis interna ve arteria rektalis media da prostatın arteryel beslenmesine yardımcı olan diğer arterlerdir. 21 Prostatın venöz drenajı, parankim içindeki venüllerin birleşerek prostatik venöz pleksusa (dorsal ven kompleksi) dökülmesi ile gerçekleşir. Bu pleksus kapakçık bulundurmaz ve puboprostatik ligamanlar arasında yerleşir. Penisin dorsal veni simfis pubis arka ve alt bölümünde bu pleksusa katılır. Prostatik venöz pleksusun bir kısmı vezikal venöz pleksusa ve bu yolla internal pudental vene dökülür. Büyük bir kısmı ise inferior vezikal venlere ve bu yolla internal iliak venlere dökülür. 17,19 Prostattan ayrılan lenf damarları obturator, eksternal iliak ve internal iliak lenf 12

13 ganglionlarına drene olur. Bu bölgelerin drenajı ise ana iliak lenf nodları ve daha sonra preaortik lenf nodlarına olur. Prostattan çıkan bazı az sayıda lenfatikler ise sakral ve presiatik lenf nodlarına dökülürler. 17,19 İnnervasyon Prostatın sinirleri inferior hipogastrik pleksustan gelmektedir. Prostat otonomik sinir sisteminin her ikisi açısından zengin bir sinir dağılımına sahiptir. Sempatikler tümüyle sekretuardır. Fakat bazıları preprostatik sfinkteri de innerve ederler. Parasempatikler ise prostatın musküler stromasına dağılırlar ve direkt olarak mesane kasları ile devam ederler; bu sayede preprostatik üretra için esas üriner sfinkterik fonksiyonu sağlarlar. Prostatın somatik sinirleri S2, S3 ve S4 den kaynaklanarak pudental sinir vasıtasıyla eksternal sfinkteri innerve ederler. 21 Nörovasküler demet: Kavernöz sinirlerin prostat ile ilişkisi cerrahi olarak önem taşır. Prostatik pleksustan geçtikten sonra kavernöz sinirler prostat damarları ile birlikte nörovasküler demet içinde ilerlerler. Bu demet prostatın postero-lateralinde ve endopelvik fasyanın medialinde retroperitoneal bağ dokusu içinde yer alır. 17 HİSTOLOJİ Prostat dokusu, bağ ve kas dokusundan oluşan fibromüsküler stroma ve bu yapı ile iç içe geçmiş olan epitelyal glandüler elemanlardan oluşur.tubuloalveolar yapıdaki bez dokusu histolojik olarak bölgeleşme gösterir. Bez epiteli esas olarak tek katlı prizmatik ise de yer yer çok sıralı görünüş kazanır. Prostat taşlarının bulunduğu durumlarda izoprizmatik ve hatta yassı epitel karakterine geçer. Bez içinde çoğu yerde epitelden lümene doğru villöz veya papiller uzantılar bulunur. Glandüler yapıların belirgin bazal membranları vardır ve birbirlerinden fibromüsküler stroma ile ayrılmışlardır. Bu epitelyal glandüler yapılar yaklaşık 25 adet ekskretuar kanalla verru montanum ve mesane boynu arasındaki bölgede prostatik üretra tabanına açılırlar. 16 Prostatın epitelyal glandüler yapısının içinde 4 temel hücre grubu vardır: 1. Prostatik sekretuar hücreler: 13

14 Glandın luminal yüzeyinde yerleşip epitelyal hücrelerin en önemli bölümünü oluştururlar. Kolumnar ya da küboidal şekilli, soluk ya da berrak sitoplazmalı hücrelerdir. Bu hücreler olgun hücreler olup seminal sıvı salgılarlar. Prostatik asit fosfataz ve prostat spesifik antijenin sentezlendiği hücreler olduklarından, prostat spesifik antijen (PSA) ve prostat spesifik asit fosfataz (PSAP) ile pozitif boyanırlar. Bu hücreler androjen reseptörü içermektedir. Yalnızca prostat asinuslarında değil, ayrıca prostatik kanallar ve prostatik üretrada da bulunurlar. Keratin 8 ve 18 e karşı pozitif antikor yanıtı verirler. Sekretuar hücreler, vimentin ve düşük molekül ağırlıklı keratin eksprese ederler. Yüksek molekül ağırlıklı keratin ile immün-reaktivite izlenmez. Prostat sekresyonu, kesitlerde hematoksilen ve eozin ile, lümende soluk eozinofilik boyanma ile ayırt edilebilir. Ayrıca periyodik asit-schiff (PAS) pozitif ve nötral mukopolisakkaritler içerdiği için diastaza dirençlidir. Nötral musin benign bezlere özgü değildir, adenokarsinom bezlerinde de bulunabilir. Asidik musinler ise (Alcian mavisi pozitif, koloidal demir pozitif) genellikle normal ya da hiperplastik bezlerde bulunmazken, adenokarsinomda sıklıkla, en azından fokal olarak bulunur. Korpora amilasea, kalsifiye olabilen, yuvarlak konsantrik tabakalanma gösteren hiyalen eozinofilik materyaldir yaş arası erkeklerde prostat bezlerinin %25 inde görülür, karsinomlarda nadirdir. Epitel hücrelerinin deskuamasyonu ve dejenerasyonu ile ilişkili oldukları düşünülmektedir. Lipofussin pigmenti, eskiden veziküla seminalis ve ejakulatuar duktus epiteli için tanısal kabul edilirken, günümüzde benign prostat bezlerinde hematoksilen ve eosin (H&E) boyalı kesitlerde vakaların yarısında, Fontana-Masson gibi özel boyalar ile çalışıldığında ise hemen tümünde görülebilmektedir. 2. Bazal hücreler: Bazal membranda bulunurlar. Sekretuar hücreleri bazal membrandan ayıran devamlı bir hücre tabakası oluştururlar. Bazal hücreler, dar sitoplazmalı, iyi sınırlı, küboidal veya kısa kolumnar, hiperkromatik, oval nüveli hücrelerdir. Bazal hücrelerin, sekretuar hücrelerin stem-cell popülasyonu olduğu düşünülmektedir. Sekretuar hücreler gibi PAF ve PSA için boyanma göstermezler. Keratin 5 ve 15 içerirler. Bazal 14

15 hücreler sekretuar hücrelerden daha az diferansiyedir. İmmün-histokimyasal incelemede yüksek molekül ağırlıklı sitokeratin (34βE12, CK8.12, 312 C8-1) ile pozitif boyanır. Bazal hücreler miyoepitelyal fenotipte değildir, düz kas aktini veya S-100 eksprese etmez. Bazal hücrelerin sekretuar hücrelere ve ayrıca skuamöz, transisyonel ve musinöz epitelyuma dönüşme yetenekleri vardır. 3. Transisyonel epitel: Prostat duktuslarının proksimal kısımları, üretradakine benzeyen transisyonel epitel ile döşelidir. Duktusların distal kısımlarında ve bazı asinuslarda transisyonel epitel ile karışık küboidal ve kolumnar epitel odakları izlenir. Daha periferik duktuslarda ve asinuslarda transisyonel epitel görüldüğünde, transisyonel hücre metaplazisi adını alır. Mesaneyi döşeyen transisyonel epitelden farklı olarak sitoplazmaları dardır ve lümende 'umbrella' hücreleri yoktur. Luminal yüzey, tek sıralı kolumnar sekretuar hücrelerle döşelidir. Bu epitel özellikle estrojen tedavisinden sonra skuamöz metaplaziye uğrayabilir. 4. Endokrin-parakrin hücreler: Prostat genitoüriner sistemde en çok endokrin parakrin hücre içeren organdır. Bu hücreler, hücrenin bazalinde daha belirgin olarak gözlenen ince sitoplazmik granüller içeren eozinofilik sitoplazmaları ile tanınırlar. Bu hücrelerin büyük çoğunluğu serotonin, daha az oranda ise kalsitonin, somatostatin veya HCG içerir. Androjen reseptörü içermezler. 15

16 Şekil 3: Fibromusküler stroma içinde glandüler yapılar Şekil 4: İki sıra epitelle döşeli prostatik gland FİZYOLOJİ Prostat glandı içeriğinde sitrat, çinko, kalsiyum, kolesterol, spermin, asit fosfataz ve başka bazı proteazlar içeren ince, sütsü, alkalen bir sıvı salgılar. Emisyon sırasında vaz deferensteki kasılmalarla birlikte prostat kapsülünde de kasılmalar olur ve bu sıvı semen sıvısına katılır. Prostat salgısının alkalen yapısı fertilizasyonda önemli görev taşır. Prostat salgısındaki elemanların yapısı net olarak bilinmemekle 16

17 beraber işlevleri konusunda çeşitli fikirler mevcuttur. Örneğin sitrat osmotik dengenin sağlanmasında rol oynar. Çinkonun bakteriostatik işlevi olduğu düşünülmektedir. Prostatik asit fosfatazın (PAF) semendeki görevi net olarak bilinmemekle beraber metastatik prostat kanseri hücreleri bu enzimi kana salgıladıkları için klinik önemi vardır. PSA prostatik epitelyumdan salgılanan ve ejakulatın seminal plazmasında bulunan bir proteinazdır. PSA hem tripsin benzeri hem de kimotripsin benzeri enzimatik etkiye sahiptir. PSA nın biyolojik işlevi ejakulat pıhtısını eritmek ise de bu mekanizmanın fertilizasyondaki etkisi tam bilinmemektedir. Ancak günümüzde prostat kanseri tanı, tedavi ve takibinde kullanılan çok önemli bir belirteçtir. Prostat bezi androjen metabolizmasında da önemli rolü olan bir organdır. Plazmadaki serbest testosteron prostatik hücrelere difüzyon yolu ile girdikten sonra prostatik enzimler aracılığı ile diğer steroidlere metabolize olur. Testosteronun önemli bir kısmı 5-α-redüktaz enzimi aracılığı ile en önemli prostatik androjen olan dihidrotestosterona (DHT) geri dönüşümsüz olarak çevrilir. DHT, prostatın embriyolojik gelişiminde önemli bir etkiye sahiptir ve erkek dış genital organlarının farklılaşmasını sağlar. PSA HAKKINDA GENEL BİLGİLER PSA Prostat spesifik antijen, temel olarak prostatın duktal ve asiner epitelinde ve periüretral bezlerde üretilen 33 kda ağırlığında bir glikoproteindir. 22 Seminal plazmaya 0,5-2,0 gr/lt konsantrasyonunda salgılanan PSA semen içinde yüksek konsantrasyonlarda (1 milyon ng/ml) bulunmasına rağmen, dolaşıma geçen miktarı oldukça düşüktür. PSA ilk olarak 1970 yılında insan prostat dokusu ekstrelerinde tespit edilmiş yılında özellikleri tanımlanarak saflaştırılmış 24 ve nihayet 1980 yılında serumda saptanmıştır li yılların sonlarına doğru PSA yaygın bir şekilde klinik kullanıma girmiş ve prostat kanseri için en önemli tümör belirteci haline gelmiştir

18 PSA kromozom 19 üzerindeki genler tarafından kodlanır. 27 Yapısal olarak 237 aminoasit kalıntısı, 5 disülfid bağı ve N-oligosakkarid zinciri formunda karbohidrat içermektedir. 28,29 PSA kallikrein ailesinin bir üyesi olup kallikrein nomenklatüründe hk- 3 olarak isimlendirilmekte ve ailenin diğer üyeleri olan hk-1 (pankreatik-renal kallikrein) ile %63, hk-2 (glandüler kallikrein) ile %80 sekans homolojisi göstermektedir. PSA kimotripsine benzer şekilde serin proteaz aktivitesi taşımaktadır. 30 PSA nın vücuttaki fonksiyonu bir seminal protein olan semenogelin in proteolizini sağlayarak seminal sıvıyı likefiye etmektir, ve bu nedenle PSA nın fertilizasyonda bir rol oynuyor olabileceği düşünülmektedir. 31,32 PSA serumda temel olarak 3 ayrı moleküler formda bulunmaktadır: (1) Serbest form olarak 30 kda ağırlığında, (2) Alfa-2-makroglobulin e bağlı olarak 780 kda ağırlığında (A2M-PSA), ve (3) alfa-1-antikimotripsin e bağlı olarak 90 kda ağırlığında (ACT-PSA). 6,33 Serbest PSA ile ACT-PSA nın enzimatik olarak inaktif olduğu düşünülmektedir. 7 Serbest PSA ve ACT-PSA konvansiyonel laboratuvar testleri ile saptanabilir. Fakat A2M-PSA immün-reaktif olmadığı için bu yöntemlerle saptanamaz, ancak yüksek PSA düzeyleri söz konusu ise immuno-blotting ile tespit edilmesi mümkündür. 5 Dolayısıyla erişkin erkek serumunda ölçülen toplam PSA nın %70-85 i ACT-PSA dan, %5-30 u ise serbest PSA dan ibarettir. 7 PSA nın metabolizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Primer olarak karaciğerde metabolize edildiği ileri sürülmüşse de 34, ileri dönem karaciğer hastalığında PSA düzeylerinde artış veya bu proteinin metabolizmasında herhangi bir bozukluk saptanamamıştır. 35 PSA nın yarı ömrünü etkileyen bir hastalık da bilinmemektedir. Toplam PSA nın ortalama yarı ömrü 2,6 gündür. 36 Serbest PSA göreceli olarak daha düşük moleküler ağırlığa sahip olduğu için renal klerens ile elimine edilebilir ve ortalama yarı ömrü 1,5 saattir

19 PROSTAT KANSERİ TANISINDA PSA PSA nın klinik kullanıma girmesinden bu yana lokalize prostat kanseri insidansı giderek artmıştır, çünkü hastalara erken dönemde kanser tanısı koymak mümkün hale gelmiştir. Öte yandan PSA nın prostat kanseri taramasındaki bu önemli etkisi, sonuçta klinik açıdan önemsiz sayılabilecek hastalıkların da, bir anlamda, gereksiz yere tedavi almasına yol açmıştır. Fakat yine de, PSA testi ile tanı alan klinik önemsiz tümörlerin oranı %20 yi geçmez ve günümüzde tespit edilen prostat kanserlerinin yaklaşık yarısı lokalize safhada olan ve definitif lokal tedavilerle kür şansı bulunan tümörlerdir. 38 PSA nın prostat kanseri için bir belirteç olarak kullanılabileceğini ilk kez 1981 yılında Kuriyama ve arkadaşları ortaya koymuştur. 39 Çeşitli çalışmalarda PSA eşik değerinin 4,0 ng/ml alınması durumunda testin en optimal duyarlılığa ve özgünlüğe yaklaştığı gösterilmiştir. 40,41 Eşik değer 4,0 ng/ml olarak kabul edildiğinde PSA nın duyarlılığı %72 ila %90 arasında değişir Fakat PSA nın özgünlüğü yeterince yüksek değildir. Bunun sebebi, prostat kanseri ile ilişkisiz bazı faktörlerin serum PSA seviyesini etkileyebiliyor olmasıdır. Bu faktörler arasında PSA ölçümleri ile ilgili yöntemsel farklılıklar, hastanın yaşı, prostat hacmi, prostatı etkileyecek manipülasyonlar ve prostatik enflamasyon ilk akla gelenlerdir. 2,41,47-52 Bu nedenle, eşik değer 4,0ng/ml iken PSA nın pozitif prediktif değeri %11 ila %45 arasında kalır Serum PSA düzeyini etkileyen faktörler Serum PSA düzeyleri prostat kanserinden başka, hastaya bağlı çeşitli faktörlerden, ürolojik girişimlerden, kanser dışı prostat hastalıklarından ve bazı farmakolojik tedavilerden etkilenebilmektedir. Ejakülasyonun serum PSA seviyesinde artışa neden olduğu gösterilmiştir, bu artış toplam, serbest ve yüzde serbest PSA düzeylerini etkiler. 53,54 Akut prostatit, subakut prostatit ve üriner retansiyonun da serum PSA seviyesini etkilediği bilinmektedir. 51,55,56 Prostat masajı sonrasında serum PSA düzeyi yaklaşık iki kat artar. Fakat parmakla rektal muayene sonrasında PSA da saptanan artış ihmal edilebilir düzeylerde olduğu için klinik bir anlam taşımaz

20 Sistoskopinin, üretral kateterizasyonun ve prostat iğne biyopsisinin serum PSA düzeyinde klinik açıdan anlamlı yükselmelere neden olduğu unutulmamalıdır. 58,59 PSA nın güvenilirliğini artırma amaçlı yöntemler PSA testinin, yukarıda değindiğimiz sebeplerle, prostat kanserinin ayırıcı tanısında %100 güvenilirliğe ulaşamaması, araştırmacıları bu testin güvenilirliğini ve özgünlüğünü artıracak farklı yöntemler bulmaya itmiştir. Normal serum PSA değerinde üst sınır genel olarak 4,0 ng/ml olarak kabul edilir. Ancak prostat kanserli olguların yaklaşık %20 kadarında serum PSA düzeyi 4,0 ng/ml den düşüktür. Diğer bir deyişle, PSA değeri <4,0ng/ml olan her beş erkekten birisindeki kanser tanısız kalmaktadır. 60 Fakat diğer taraftan, serum PSA değeri 4,0-10 ng/ml arasında olan erkelerden alınan biyopsilerde kanser tespit etme oranının yaklaşık sadece %25 olması da PSA nın özgünlüğü konusunda akılları karıştırmaktadır. Bu nedenle, özellikle gri bölge olarak adlandırılan 4-10 ng/ml aralığında, PSA testinin güvenilirliğini desteklemek için yaşa özgü PSA, PSA dansitesi, yıllık PSA artış hızı, serbest PSA ve kompleks PSA gibi yeni yöntemler gündeme gelmiştir. Ancak unutulmaması gereken nokta şudur ki, PSA nın özgünlüğü artırılırken kanser gözden kaçırma riski, duyarlılığı artırılırken de gereksiz biyopsi sayısı artmaktadır. Yaşa özgü PSA Yaşla birlikte prostattaki BPH dokusunun çoğalması beraberinde volüm artışını getirdiği için standart PSA referans aralığı (0-4ng/ml) hatalı yorumlara neden olabilmektedir. Bu nedenle PSA değerindeki yaşa bağlı değişimler dikkate alınarak, prostat kanseri tanısında gençlerde duyarlılığı, yaşlılarda ise özgünlüğü artıracak daha etkili bir yöntem olarak yaşa özgü PSA ileri sürülmüştür. 61 Irklara göre önerilen yaşa özgü PSA aralıkları aşağıda görülmektedir (Tablo 1). Beyaz ırkta PSA aralığı 0-4 ng/ml olarak alınırsa genç erkek popülasyonunun sadece %1 i, yaşlı erkeklerin ise %15 i normal sınırların üzerinde değerlendirilir. Yaşa özgü PSA referans aralığına göre erkekler değerlendirildiğinde ise, genç erkeklerin %3 ü, yaşlıların ise sadece %9 u normal sınırlar üzerinde PSA değerine sahiptir. Bu yöntemle 60 yaşın altındaki kür şansı olan genç hastalara daha düşük evrelerde daha çok tanı konabilmekte, tedavinin gerekmediği yaşlı hastalarda ise daha az tanı konmaktadır. 20

21 Tablo 1: Yaşa özgü PSA (ng/ml) referans aralıkları Yaş Aralığı Beyaz ırk %Özgünlük Siyah ırk %Özgünlük Sarı ırk %Özgünlük ,0-2,5 95 0,0-2,0 93 0,0-2, ,0-3,5 95 0,0-4,0 88 0,0-3, ,0-4,5 95 0,0-4,5 81 0,0-4, ,0-6,5 95 0,0-5,5 78 0,0-5,0 95 Standart PSA aralığı, PSA değerindeki yaşla ve prostat hacmi ile birlikte görülen oynamaları göz önünde bulundurmaz. Yaşa özgü PSA referans aralığı PSA yı 60 yaş altındaki erkekler için daha duyarlı, 60 yaş üzerindekiler için ise daha özgün bir tümör belirleyicisi haline getirmeyi amaçlar. Ancak PSA değeri 2,6 ng/ml nin üzerinde olsa da (sırasıyla) 3,5 ve 4,5 ng/ml nin altında olan ve yaş arası tanı konmamış prostat kanserli hastaların, yaşam beklentilerinin uzun olmasına rağmen tedavisiz kalmaları bu yöntemin en önemli açığıdır. PSA Dansitesi PSA değeri 4-10 ng/ml olan hastalarda biyopsi ile kanser yakalama oranı yaklaşık %25-30 dur. Geri kalan hastalarda PSA yüksekliğinin en olası nedeni BPH a bağlı prostat hacmindeki artıştır. 65 Bu nedenle, serum PSA düzeyini prostat ağırlığına göre düzeltmeyi amaçlayan Benson ve arkadaşları tarafından PSA dansitesi (PSAD) yöntemi geliştirilmiştir. 66 PSAD toplam PSA değerinin TRUS ile belirlenen prostat hacmine bölünmesi ile hesaplanır. Alınacak eşik değer konusunda görüş birliği olmamakla beraber, genel kabul gören yaklaşım, saptanan değerin 0,15 in üzerinde olmasının prostat kanserini, 0,15 in altında olmasının ise benign hastalığı işaret ettiği yönündedir. PSA dansitesi için 0,15 eşik değer olarak alındığında, toplam PSA değeri 4-10 ng/ml olan olgularda prostat kanseri saptama oranı artmaktadır. 67 Bunun yanında, eşik değerin 0,15 olmasının yaklaşık %50 olguda prostat kanseri tanısının atlanmasına yol açacağı da öne sürülmüştür

22 Ölçümdeki subjektiflik nedeniyle TRUS ile yapılan prostat hacmi ölçümlerinde %10-30 oranında farklı sonuçlar elde edilmesi, prostat konfigürasyonundaki bilinen farklılıklar nedeniyle kullanılan formüllerin hacim belirlemede sınırlı kalmaları, yaşla birlikte PSAD değerinde görülen oynamalar ve BPH dokusundaki epitel/stroma oranının hastadan hastaya değişiklik göstermesi gibi faktörler nedeniyle PSA dansitesinin yararlılığı tartışmalıdır. 67 PSAD nin yararlılığı konusundaki bu şüpheler nedeniyle, Kalish ve ark. daha detaylı bir yöntem olan transisyonel zon PSA dansitesi ni tanımlamıştır. Bu yöntemde TRUS ile ölçülen transisyonel bölge hacmi esas alınmaktadır. PSA/TZ değeri 0,35 in üzerindeki olgularda prostat kanseri riski daha yüksek bulunmuştur. 68 PSA velositesi PSA, prostat kanserli olgularda benign hiperplazide olduğundan daha hızlı yükselir. Bu nedenle, PSA nın belirli bir zaman içindeki yükselme hızını temel alarak prostat kanserli olguların benign hiperplazili olgulardan ayırt edilmesini amaçlayan bir yaklaşımla PSA velositesi tanımlanmıştır. En az altı ay aralarla alınan üç PSA örneğine ihtiyaç olduğu için, PSA velositesi aylık bir takip gerektirir. 69 İlk tanımlandığı çalışmada 0,75 ng/ml veya daha yüksek yıllık PSA artışının %72 duyarlılık ve %95 özgünlükle prostat kanserini öngördüğü bildirilmiştir. Ancak daha sonra yapılan çalışmalarda, özellikle ilk PSA değeri 4 ng/ml nin üzerinde olan olgularda düşük duyarlılık ve özgünlük değerleri elde edilmiştir. 70 Hesaplanmasının zor olması, PSA nın kansere özgü olmaması, uzun bekleme ve takip süresi gerektirmesi nedeniyle hastanın yaşam kalitesini olumsuz etkileyebilecek olması, PSAV de yaşa bağlı değişimlerin öngörülememesi gibi sebeplerle bu yöntemin kullanımı çok yaygınlaşamamıştır. Serbest PSA Serumda PSA nın yaklaşık %5 i serbest formda bulunur ve serbest PSA nın serum toplam PSA sı içindeki yüzdelik oranı prostat kanserli olgularda düşüktür Serbest PSA ölçümü toplam PSA değerinin normal sınırlarda olduğu hastalarda 22

23 kanser saptama duyarlılığını artırmak, toplam PSA nın yükseldiği (4-10 ng/ml) hastalarda ise özgünlüğü artırmak ve yapılan prostat biyopsisi sayısını azaltmak amacıyla kullanılmaktadır. Prostat kanserinin saptanmasında serbest PSA nın kullanımı ile ilgili çok sayıda çalışma yapılmıştır. Çalışmalarda farklı serbest/toplam PSA oranları (SPSA%) kullanılmış olmasına karşın, %19-64 arasında negatif prostat biyopsisinin önlenebileceği gösterilmiştir. Örneğin eşik değer olarak %25 oranı kabul edildiğinde, toplam PSA toplam PSA seviyesi 4-10 ng/ml arasında olan olgularda gereksiz biyopsi insidansı %20 oranında azalmakta ve %95 kanser saptama oranı elde edilmektedir. 71 Yaş ve prostat hacmi SPSA% değerini bağımsız olarak etkileyebilir, serbest PSA nın yaşla artabileceği gösterilmiştir. Prostat hacmi de serbest PSA değerini ve kullanılacak eşik değerlerin seçimini etkileyen bir parametredir. 8,10 Kompleks PSA PSA nın önemli bir bölümü serumda ACT ile kompleks halde bulunmaktadır. Prostat kanserli olgularda ACT-PSA düzeyleri BPH hastalarından daha fazla yükselmektedir. 4 Kompleks PSA nın toplam PSA değeri 4-10 ng/ml olan olgularda serbest PSA ya benzer bir özgünlük gösterdiği ve bağımsız bir test olarak kullanılabileceği ileri sürülmüştür

24 GEREÇ ve YÖNTEM Aralık 2003 ile Ağustos 2006 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Üroloji Polikliniği ne alt üriner sistem ve/veya diğer ürolojik yakınmalarla başvuran ve tetkikleri sonucunda PSA yüksekliği tespit edilip transrektal prostat biyopsisi endikasyonu konan erkek hastalar çalışmaya dahil edildi. Başvuru sırasında tüm hastalara dijital rektal muayene yapıldı, PSA ve serbest PSA ölçümleri için serum örneği alındı, transabdominal ve/veya transrektal USG eşliğinde prostat hacimleri hesaplandı. PSA değerleri, hastanın dahil olduğu yaş grubunun referans PSA aralığı esas alınarak değerlendirildi (Tablo 1). PSA ölçümleri Moduler Analytics E170 (Roche) immünassay analizör kullanılarak kemiluminesans yöntemi ile çalışıldı. Akut prostatit belirti ve bulguları olan hastalar, prostat ile ilgili cerrahi veya radyoterapi öyküsü olan hastalar, 5α-redüktaz inhibitörü kullananlar, transüretral kateterli hastalar, idrar kültürü sonucu ile teyit edilmiş aktif idrar yolu enfeksiyonu olan hastalar çalışmadan elendi. Çalışmaya uygun olan yüksek PSA lı hastalara en az 2 hafta süreli kinolon antibiyoterapisi uygulandı ve biyopsi endikasyonu tedavi sonrasında alınan kontrol PSA değerlerine göre konuldu. Tüm hastalar ayrıca biyopsi öncesi profilaktik antibiyoterapi aldı. Biyopsiden önce her hastaya 1 dakika süreyle sistematik ve standardize prostat masajı uygulandı (Şekil 5). Masaj sırasında yoğun prostat sekresyonu, prostat hassasiyeti ve aşırı iritasyon gibi semptomlar nedeniyle prostatit şüphesi oluşan hastalar da çalışmadan elendi. 24

25 Şekil 5: Prostat masajında takip edilen yöntem Prostat masajından 45 dk sonra PSA ve serbest PSA ölçümleri için hastalardan tekrar serum örneği alındı. Ardından tüm hastalara TRUS kılavuzluğunda 18 G iğne kullanılarak otomatik biyopsi tabancasıyla prostat iğne biyopsisi yapıldı. İki yüz hastanın 98 inden (%49) 8 kadran, 102 sinden (%51) 10 kadran biyopsi alındı. Patoloji sonuçlarına göre hastalar benign ve malign gruba ayrılarak istatistiksel analize tabi tutuldu. Çalışma süresi içinde re-biyopsi yapılan veya prostatektomi uygulanan hastalar nihai patolojilerine göre sınıflandırıldılar. Çalışmaya toplam 200 hasta dahil edildi. İstatistiksel analizler 200 hasta üzerinde gerçekleştirildi. Çalışmada elde edilen bulguların istatistiksel analizi için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows v10.0 istatistik paket yazılımı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken Student s t, Mann Whitney U, Wilcoxon Rank testleri kullanıldı. En uygun kesim noktasını saptamak için ROC analizi yapıldı. Anlamlılık p<0.05 olarak kabul edildi. 25

26 BULGULAR Çalışma Aralık 2003 ile Ağustos 2006 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Üroloji Polikliniği nde değerlendirilen toplam 200 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların ortalama yaşı 65±8 yıldır. Biyopsi patolojileri 200 olgudan 161 inde benign (%80), 39 unda (%20) malign olarak rapor edilmiştir. Hastaların ortalama prostat hacimleri 55±21cc olarak hesaplanmıştır. Benign patoloji tespit edilen grubun (GRUP 1) yaş ortalaması, malign patoloji tespit edilen gruba (GRUP 2) kıyasla anlamlı derecede daha düşüktür (p<0,01). GRUP 1 de ortalama prostat hacmi GRUP 2 den anlamlı olarak daha yüksektir (p<0,01) (Tablo 2). Tablo 2: Gruplara göre olguların yaş ortalamaları ve prostat hacimleri Grup 1 (n=161) Grup 2 (n=39) P değeri Ortalama SS Ortalama SS Yaş 64,68 7,95 68,38 8,07 0,010 PV 57,04 22,83 45,95 19,97 0,006 Her iki gruptaki olguların başlangıçtaki tpsa, fpsa ve SPSA% medyan değerleri Tablo 3 de verilmiştir. Tablo 3: Her iki grupta başlangıç tpsa, fpsa ve SPSA% medyan değerleri tpsa fpsa SPSA% Grup 1 6,93 1,39 0,21 Grup 2 16,00 2,07 0,17 Prostat masajı öncesi ve prostat masajı sonrası PSA profilleri açısından grupların birbirleri ile karşılaştırmalı verileri Tablo 4 ve Tablo 5 de gösterilmiştir. 26

27 GRUP 2 de masaj öncesi toplam PSA ortalaması, GRUP 1 e kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir (p<0.001). GRUP 2 de masaj öncesi serbest PSA ortalaması GRUP 1 e kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir (p<0.05). GRUP 1 in masaj öncesi SPSA% si GRUP 2 ye kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir (p<0.05) (Tablo 4). Bu bulgular kanserli hastalarda tanı sırasında tpsa ve fpsa değerlerinin BPH lılardakinden daha yüksek, fakat f/t PSA oranının daha düşük olduğu yönündeki klasik bilgilerimiz ile örtüşmektedir. Tablo 4 de, SPSA% değerinin ortalaması açısından Grup 1 ve Grup 2 benzer olmasına rağmen, grupların PSA aralıkları ve standart sapmalar nedeniyle, Grup 1 de SPSA% değerinin Grup 2 ye kıyasla istatistiksel açıdan anlamlı derecede yüksek olduğu hesaplanmıştır (p<0,05). Tablo 4: Gruplara göre olguların prostat masajı öncesinde tpsa, fpsa ve SPSA% ortalamaları Grup 1 (n=161) Grup 2 (n=39) P değeri Masaj Öncesi Ortalama SS Ortalama SS tpsa 9,37 7,58 27,22 28,98 0,001 fpsa 1,98 2,18 5,69 8,23 0,016 SPSA% 0,21 0,08 0,20 0,14 0,018 GRUP 2 de masaj sonrası tpsa ortalaması, GRUP 1 e kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir (p<0.001). GRUP 2 de masaj sonrası fpsa ortalaması GRUP 1 e kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir (p<0.05). GRUP 1 in masaj sonrası SPSA% si GRUP 2 ye kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir (p<0.001) (Tablo 5). Tablo 5: Gruplara göre olguların prostat masajı sonrasında tpsa, fpsa ve SPSA% ortalamaları Grup 1 (n=161) Grup 2 (n=39) P değeri Masaj Sonrası Ortalama SS Ortalama SS tpsa 10,80 8,04 30,60 35,35 0,001 fpsa 3,08 2,64 6,59 10,47 0,049 SPSA% 0,28 0,11 0,20 0,11 0,001 27

28 Grupların kendi içinde masaj öncesi-masaj sonrası PSA profilleri açısından karşılaştırılması ile Tablo 6 ve Tablo 7 elde edilmiştir. GRUP 1 de masaj sonrası tpsa ortalaması, masaj öncesine göre anlamlı derecede artmıştır (p<0.001). GRUP 1 de masaj sonrası fpsa ortalaması masaj öncesine göre anlamlı derecede artmıştır (p<0.001). GRUP 1 de masaj sonrası SPSA% ortalaması masaj öncesine göre anlamlı derecede artmıştır (p<0.001) (Tablo 6). Tablo 6: GRUP 1 de masaj öncesi ve masaj sonrası tpsa, fpsa ve SPSA% ortalamaları Grup 1 (n=161) Masaj Öncesi Masaj Sonrası P değeri Ortalama SS Ortalama SS tpsa 9,37 7,58 10,80 8,04 0,001 fpsa 1,98 2,18 3,08 2,64 0,001 SPSA% 0,21 0,08 0,28 0,11 0,001 GRUP 2 de masaj sonrası tpsa, fpsa ve SPSA% ortalamaları açısından masaj öncesi değerlere kıyasla anlamlı bir değişiklik saptanamamıştır (p>0,05) (Tablo 7). Tablo 7: GRUP 2 de masaj öncesi ve masaj sonrası tpsa, fpsa ve SPSA% ortalamaları Grup 2 (n=39) Masaj Öncesi Masaj Sonrası P değeri Ortalama SS Ortalama SS tpsa 27,22 28,98 30,60 35,35 0,054 fpsa 5,69 8,23 6,59 10,47 0,210 SPSA% 0,20 0,14 0,20 0,11 0,286 Tablo 6 ve Tablo 7 birlikte değerlendirildiğinde, tpsa ve fpsa değerlerinin her ikisi açısından BPH grubunda anlamlı artış olurken kanser grubunda anlamlı değişiklik olmadığı görülmektedir. Ayrıca özel olarak SPSA% açısından bakıldığında, 28

29 BPH grubunda masaj öncesinde 0,21 olan ortalama değer masaj sonrasında 0,28 e yükselirken, kanserli grupta 0,20 olan masaj öncesi SPSA% değeri masaj sonrasında da aynı kalmıştır. Bu bulgu BPH grubunda tpsa ve fpsa değerlerinin ikisi de yükselmekle birlikte fpsa daki yükselmenin daha belirgin olduğuna işaret etmektedir. Grupların masaj öncesi ve sonrası PSA profilerine ilişkin ortalama ve standart sapma değerleri üzerinden yapılan analizlerde yukarıdaki sonuçlara ulaşılmasından sonra, masaj nedeniyle GRUP 2 de GRUP 1 e kıyasla anlamlı değişiklik olmadığından emin olmak için, aynı veriler üzerinde mutlak artış ortalaması ve artış yüzdesi oralaması analizleri yapılmıştır (Tablo 8 ve Tablo 9). Bu analizler de tpsa ve fpsa açısından kanserli hastalarda masaj sonrasında anlamlı değişiklik olmadığı bulgusunu desteklemiş, SPSA% değerindeki anlamlı farkı teyit etmiştir. Prostat masajı sonrasında tpsa ve fpsa değerlerindeki mutlak artış ortalaması açısından iki grup arasında anlamlı bir fark tespit edilememiştir (p>0,05). GRUP 1 de prostat masajı sonrası SPSA% değerindeki mutlak artış ortalaması GRUP 2 ye kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir (p<0,01) (Tablo 8). Tablo 8: Prostat masajı sonrasında tpsa, fpsa ve SPSA% değerlerindeki mutlak artış ortalaması açısından grupların karşılaştırması Grup 1 Grup 2 P değeri (n=161) (n=39) Mutlak Artış Ortalama SS Ortalama SS tpsa 1,43 5,62 3,38 13,00 0,472 fpsa 1,10 2,61 0,89 4,16 0,129 SPSA% 0,06 0,11 0,008 0,11 0,002 Prostat masajı sonrasında tpsa ve fpsa değerlerindeki artış yüzdesi ortalaması açısından iki grup arasında anlamlı bir fark tespit edilememiştir (p>0,05). GRUP 1 de prostat masajı sonrası SPSA% değerindeki artış yüzdesi ortalaması GRUP 2 ye kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir (p<0,05) (Tablo 9). 29

30 Tablo 9: Prostat masajı sonrasında tpsa, fpsa ve SPSA% değerlerindeki artış yüzdesi ortalaması açısından grupların karşılaştırması Grup 1 Grup 2 P değeri (n=161) (n=39) Artış Yüzdesi Ortalama SS Ortalama SS tpsa 29,48 61,76 21,93 65,28 0,301 fpsa 115,67 230,03 60,60 123,72 0,082 SPSA% 51,00 100,32 28,69 67,92 0,045 Buraya kadar yapılan istatistiksel analizlerde prostat masajının kanserli hastaların PSA profilleri üzerinde anlamlı bir değişikliğe neden olmadığının görülmesi üzerine, veriler alt-grup analiziyle tekrar değerlendirildi. Tümör hacmi ve evresinin serum PSA profilini etkileyen önemli bir faktör olduğu düşüncesinden hareketle, biyopsilerdeki pozitif odak oranının kanserli hastalardaki tümör hacmine ilişkin dolaylı bir gösterge olarak kullanılabileceği düşünüldü. Bu amaçla, biyopsideki pozitif odak sayıları esas alınarak, kanserli hastalar pozitif odak oranı <%40 ve %40 olmak üzere iki alt-gruba ayrıldılar. GRUP 2 de pozitif odak oranı (POO) %40 olan olguların masaj öncesi tpsa ve fpsa değerleri, pozitif odak oranı <%40 olan olgulara kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir (p<0,001). Bu bulgu, tanı sırasında tümör yükü fazla olan hastalarda PSA seviyesinin daha yüksek olacağı bilgisiyle örtüşmektedir. Bu iki alt grup arasında masaj öncesi SPSA% değerleri açısından fark tespit edilememiştir (p>0,05) (Tablo 10). 30

31 Tablo 10: GRUP 2 de pozitif odak oranı (POO) <%40 ve %40 olan alt-gruplar arasında masaj öncesi tpsa, fpsa ve SPSA% değerleri Grup 2 POO <%40 POO %40 P değeri (n=39) (n=22) (n=17) Masaj Öncesi Ortalama SS Ortalama SS tpsa 12,68 10,10 46,03 34,54 0,001 fpsa 2,40 2,94 9,95 10,74 0,001 SPSA% 0,18 0,15 0,21 0,13 0,267 GRUP 2 de pozitif odak oranı (POO) %40 olan olguların masaj sonrası tpsa ve fpsa değerleri, pozitif odak oranı <%40 olan olgulara kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir (p<0,001). Bu iki alt grup arasında masaj sonrası SPSA% değerleri açısından fark tespit edilememiştir (p>0,05) (Tablo 11). Tablo 11: GRUP 2 de pozitif odak oranı (POO) <%40 ve %40 olan alt-gruplar arasında masaj sonrası tpsa, fpsa ve SPSA% değerleri Grup 2 POO <%40 POO %40 P değeri (n=39) (n=22) (n=17) Masaj Sonrası Ortalama SS Ortalama SS tpsa 13,13 9,75 53,20 43,37 0,001 fpsa 2,89 3,06 11,37 14,32 0,001 SPSA% 0,20 0,10 0,21 0,11 0,989 GRUP 2 de POO <%40 olan alt-grupta masaj sonrası tpsa, fpsa ve SPSA% ortalamalarında, masaj öncesine göre anlamlı bir değişme olmamıştır (p>0.05) (Tablo 12). Öte yandan, GRUP 2 de POO %40 olan alt-grubun masaj sonrası tpsa, fpsa ve SPSA% ortalamalarında da, masaj öncesine kıyasla anlamlı bir değişme olmamıştır (p>0.05) (Tablo 13). Bu analizler, kanserli hastalarda prostat masajının serum PSA profilini etkilemediği bulgusunun tümör hacmine göre belirlenen altgruplarda da aynı kaldığını göstermiştir. 31

32 Tablo 12: GRUP 2 de POO<%40 olan alt-grupta masaj öncesi ve masaj sonrası tpsa, fpsa ve SPSA% ortalamalarının karşılaştırması Grup 2 POO<%40 Masaj Öncesi Masaj Sonrası P değeri (n=22) Ortalama SS Ortalama SS TPSA 12,68 10,10 13,13 9,75 0,570 FPSA 2,40 2,94 2,89 3,06 0,170 SPSA% 0,18 0,15 0,20 0,10 0,068 Tablo 13: GRUP 2 de POO %40 olan alt-grupta masaj öncesi ve masaj sonrası tpsa, fpsa ve SPSA% ortalamalarının karşılaştırması Grup 2 POO %40 Masaj Öncesi Masaj Sonrası P değeri (n=17) Ortalama SS Ortalama SS TPSA 46,03 34,54 53,20 43,37 0,068 FPSA 9,95 10,74 11,37 14,32 0,463 SPSA% 0,21 0,13 0,21 0,11 0,492 ROC Analizi ROC analizlerinde çalışma popülasyonunda prostat kanserini en iyi predikte eden değişkenin tpsa olduğu tespit edilmiştir. Popülasyondaki hastaların PSA aralıkları kanserli olanlar nedeniyle geniş olduğu için, tpsa nın maliniteyi predikte etmek açısından kesim noktasının 10 ng/ml olduğu hesaplanmıştır (Tablo 14, 15, 16). 32

33 Tablo 14: tpsa kesim noktası 10 ng/ml alındığında GRUP 1 ve GRUP 2 nin karşılaştırması. tpsa Grup 1 Grup 2 Toplam >10 ng/ml <10 ng/ml Toplam Duyarlılık: %64,1 Seçicilik: % 71,4 Pozitif prediktif değer: % 35,2 Negatif prediktif değer: % 89,1 Toplam tanı değeri: % 70 Tablo 15: tpsa kesim noktası 10 ng/ml alındığında, GRUP1 ile POO %40 altgrubunun karşılaştırması. POO %40 tpsa Grup 1 Toplam (Grup 2) >10 ng/ml <10 ng/ml Toplam Duyarlılık: %88,2 Seçicilik: % 71,4 Pozitif prediktif değer: % 24,6 Negatif prediktif değer: % 98,3 Toplam tanı değeri: % 73 33

34 Tablo 16: tpsa kesim noktası 10 ng/ml alındığında, GRUP1 ile POO<%40 altgrubunun karşılaştırması. POO<%40 tpsa Grup 1 (Grup 2) Toplam >10 ng/ml <10 ng/ml Toplam Duyarlılık: %45,5 Seçicilik: % 71,4 Pozitif prediktif değer: % 17,9 Negatif prediktif değer: % 90,6 Toplam tanı değeri: % 68,3 34

35 TARTIŞMA ve SONUÇ Çalışmamızda kanserli hastalara kıyasla BPH lı hastalardaki yaş ortalamasının düşük, prostat hacminin yüksek, başvuru sırasında tpsa değerinin daha düşük ve SPSA% değerinin daha yüksek olması gibi bulgular, bu hasta popülasyonundan beklenen bulgularla uyumludur. 60,96 Veriler üzerinde ROC analizi yapılarak hasta popülasyonumuzda kanseri predikte eden PSA eşik değerleri araştırılmıştır. Kanserli hastalarda SPSA% medyan değerini 0,17 olarak hesaplamamıza rağmen, bu popülasyonda kanseri predikte etmek açısından SPSA% değerinin istatistiksel olarak yeterli değere sahip olmadığını gördük. Bunun yerine en güçlü parametrenin tpsa olduğu tespit edildi ve kanseri predikte eden eşik değer 10 ng/ml olarak hesaplandı (Tablo 14, 15, 16). Her ne kadar endometrium 73, normal meme dokusu 74, meme tümörleri 75, anne sütü 76, adrenal tümöral dokular ve renal hücreli karsinom 77 gibi çeşitli doku ve organlarda düşük konsantrasyonlarda PSA gen ekspresyonu tespit edilmiş olsa da, en azından klinik ve pratik açıdan bakıldığında, PSA nın halen organa-özgü bir antijen olarak kaldığı kabul edilmelidir. Fakat, organa-özgü olsa bile bu belirtecin kansere-özgü olmaması ürologlar için prostat kanserinin yönetiminde önemli bir zorluğa neden olmaktadır. PSA nın sadece tanısal bir araç olmaktan çok, aynı zamanda tedavi ve takibi yönlendiren bir gösterge olduğu hatırlandığında bu konunun önemi daha iyi anlaşılabilir. PSA nın klinik uygulamada kusursuz bir tümör belirteci olarak kullanılabilmesinin önündeki en büyük engel, BPH lı erkekler ile prostat kanserli erkeklerin PSA değerlerinde, özellikle 2,5-10 ng/ml aralığında gözlenen çakışmadır. 78,79 Hiperplastik, neoplastik ve non-kanseröz prostatik epitelyal hücreler de PSA üretmesine karşın, prostat kanserindeki serum PSA artışı BPH lı hastalardakinin en az 10 katı düzeydedir. 80,81 35

36 Prostat kanserinde serum PSA düzeylerinin bu denli yüksek olmasının nedeni, kanser hücrelerinde kat kat fazla PSA üretilmesi değildir. Normalde PSA, ancak ekstrasellüler alana bir kaçak söz konusu ise, kan akımına katılabilir. 3 Prostat dokusunun sağlıklı mimarisinin bozulması, PSA nın ekstrasellüler alana sızmasına ve kan akımına dahil olmasına yol açar. 82 Prostat kanserinin seruma daha fazla PSA kaçmasına neden oluşu, tümör hücrelerinin bazal membranı ve prostat epitelini tahrip eden invazyon ve proteolitik aktivite özelliklerine bağlanmıştır. 83 Bunun yanında, kanser hücrelerinde doku polarizasyonunun kaybolduğunu ve böylece PSA nın doğrudan ekstrasellüler alana ve kan akımına salgılandığını ileri süren 3, ve çalışmamızın kanserlilerdeki PSA düzeyleri ile ilgili sonuçlarını yorumlarken özellikle değineceğimiz bir görüş de vardır. Önceki bölümlerde aktardığımız üzere, PSA nın kansere özgü bir belirteç olmaması, onun özgünlüğünü artıracak yeni yöntemlerin tanımlanmasını gerektirmiştir. Serbest PSA yüzdesi olarak isimlendirilen serbest PSA/toplam PSA oranı parametresi bu ihtiyaçtan doğmuştur. Prostat kanserli hastalarda SPSA% değerinin daha düşük olduğu çok iyi kanıtlanmış bir gerçek olmasına rağmen 4,5,8-10, bunun temelinde yatan biyolojik mekanizma henüz tam olarak aydınlatılabilmiş değildir. 84,85,86 İleri sürülen görüşler arasında en çok öne çıkan ikisi; non-kanseröz hücrelere kıyasla kanserli hücreler tarafından yüksek miktarda α-1-antikimotripsin üretildiği 87,88, ve benign prostat hiperplazisinde serbest PSA üretiminin arttığı 84 şeklindedir. Her ne kadar serbest PSA ile kompleks oluşturan α1-antikimotripsin temel olarak karaciğerde sentezlenen bir ekstrasellüler proteaz inhibitörü olsa da, yukarıda aktardığımız görüşler, kanser hastalarında SPSA% azalmasının serolojik veya sistemik bir nedenden değil, prostata sınırlı lokal bir nedenden kaynaklandığını desteklemektedir. Ayrıca SPSA% değerindeki değişikliklerin serum ACT konsantrasyonundan etkilenemeyeceğine işaret eden bir diğer bilgi de, ACT nin kandaki miktarının mol olarak PSA ya kıyasla zaten kat daha fazla olduğu gerçeğidir. 12 Bizim çalışmamızda kanserli gruptaki hastaların prostat masajı sonrası serum PSA profillerinde (total PSA, serbest PSA ve serbest PSA yüzdesi değerlerinin her üçü açısından) anlamlı herhangi bir değişim olmamıştır. Buna karşın BPH lı grupta prostat masajı sonrasında total PSA ve serbest PSA değerlerinin anlamlı şekilde 36