Kemoterapinin Neden Olduğu Fertilite Sorunları. Doç.Dr. Alp Özkan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji

Transkript

1 Kemoterapinin Neden Olduğu Fertilite Sorunları Doç.Dr. Alp Özkan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji

2 Yaşam % Türkiye deki kanserli çocukların yaşam süreleri (T. Kutluk, Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Pediatrik Tümör Kayıtları, 2002) 1,0,9,8,7,6,5,4,3,2,1, Zaman (ay)

3 Geç Etkiler Çocukluk çağı kanselerinin 2/3 ü kür yaş arası erişkinlerin 1/1000 i çocukluk çağında kansere yakalanmış ve iyileşmiş bireyler (SEER) Tedavinin olumsuz etkilerini belirlemek, azaltmak ve bunlardan korunmak Geç etkiler karşımızda

4 Geç Etkiler Tedavimiz sırasında veya tanımızdan 5 yıl sonra hala süren problemler geç etkiler olarak adlandırılıyor. Geç etki oranları çeşitli serilerde %70 lere kadar ulaşabiliyor.

5 Geç Etkiler Büyüme ve Gelişme Lineer Büyüme İskelet Olgunlaşması Entelektüel Fonksiyon Emosyonel/sosyal olgunlasma Seksüel gelişme Vital organ Fonksiyonları Kardiyak Pulmoner Renal Endokrin GIS Görme/İşitme Fertilite ve Repropurodüksiyon Fertilite Sağlıklı Evlat İkincil Neoplazm Benign Malign

6 Hipotalamohipofizer Gonadal Yolak Hipotalamus GnRH Hipofiz LH FSH Gonadlar Overler Östrojen Oosit Testisler Testesteron Spermatozoa (-)

7 Erkek Üremesi Spermatogenezis pubertede başlıyor. Yaşam boyu sürüyor. Sperm Olgunlaşması ~70 gün Yaşla kalite ve miktar azalıyor. ( Nig et al. Hum Reprod 2004,19: )

8 Kadın Üremesi (Yaş ve Oosit rezervi) Oogenezis erken fetal hayatta başlıyor. 6-7 milyon 20.gestasyon haftası 1-2 milyon doğumda 500 bin pubertede menapozda Oogonia var.

9 Gonadotoksik Etki -İlaçlar Grup Gonadotoksisistesi kanıtlanmış olanlar Alkilleyici ajanlar Siklofosfamid, Klorambusil, Melfalan, Busulfan, Lomustin, Karmustin Antimetabolitler Sitarabin Vinka alkaloidleri Vinkristin, Vinblastin Diğerleri Prokarbazin, Sisplatin

10 KLASİK ALKİLLEYİCİ AJANLAR Nitrojen Mustard Grubu -Mekloretamin Kullanılmamaktadır. -Oksazafosforinler Siklofosfamid Alkyloxan, Endoxan 50 mg tablet, mg flakon -Melfalan İfosfa. Holoxan 500mg, 1-2 gr flakon Alkeran 2-5 mg tablet Nitrozüre Grubu Busulfan -Lomustin (CCNU) -Karmustin (BCNU) CCNU mg kapsül* Nitrumon 100 mg flakon Busulfex 60 mg flakon.

11 NONKLASİK ALKİLLEYİCİ AJANLAR Platin Bileşikleri Sisplatin Karbopl. Oksalip. Cisplatin mg flakon Carboplatin mg flakon Eloxatin mg flakon Metilleyiciler Dakarb. Temozol Prokarb. Deticene mg flakon Temodal mg kapsül Natulan 50 mg kapsül*

12 Alkilleyici Kemoterapi I Üreme Hormonlarının Yetersiz Yapımı - Testesteron - Östrojen Germ Hücrelerinin Yetersiz Üretimi - Sperm - Oosit

13 Alkilleyici Ajan Kemoterapisi II Siklofosfamid Klorambusil Mekloretamin Busulfan Ifosfamid COPP ChIVPP MOPP BuCy ICE

14 Alkilleyici Ajan Kemoterapisi III Risk Faktörleri Kümülatif Doz Yüksek doz Spesifik ajan Mustard > Prokarbazin > Siklofosfamid Tedavinin süresi 6 aydan uzun süre,erkek sterilizasyonu Tedavi Yaşı Prepuberte koruyucu değil Cinsiyet Kızlar yüksek dozları daha iyi tolere ediyor

15 Kemoterapi ve fertilite riski: Erkek Alkilleyici ajanların etkisi :DNA ya kovalent olarak alkil grubu bağlanması sonucu DNA yapısının bozulması Azospermi veya oligospermi Germinal epitel hasarı, leydig hücreleri intact

16 Kemoterapi ve fertilite riski: Kadın Alkilleyici ajanların etkisi: DNA ya kovalent olarak alkil grubu bağlanması sonucu DNA yapısının bozulması Olgun oositler üzerine daha çok etki, primordial foliküllere daha az Geçici amenore, komplet ovaryan yetmezlik

17 Tedavi Sonrası Erkek Fertilitesi Testosteron azalması Leydig hücre disfonksiyonu Sperm azalması, bozulması Germ hücre yetersizliği Duktal sistemden sperm transportunun bozulması Pelvik sinirlerdeki bozulmaya bağlı seksüel disfonksiyon Empotans Ejakulasyon disfonksiyonu

18 Tedavi Sonrası Kadın Fertilitesi Ovaryen hormonların üretiminin azalması Oosit azalımına bağlı fertilite peryodunun kısalması Erken menapoz Germ hücre yetersizliği Erken ovaryen yetersizlik İmplantasyon ve fertilizasyona etki Uterus/Tuba fibrozis Gebeliğin idamesinin sürdürülememe Uterusda damarsal yetersizlik

19 Erkek Gonadal Fonksiyonlarının Araştırılması Öykü - Gecikmiş/duraklamış puberte Fizik Muayene - Boy, kilo, Tanner evresi - Androjen etkisi - Atrofik testis Laboratuvar -Leydig hücre disfonksiyonu Yükselimiş LH, Düşük testesteron -Germ Hücre yetersizliği Düşük İnhibin B Sperm Analizi

20 Kadın Gonadal Fonksiyonlarının Araştırılması Öykü - Gecikmiş/duraklamış puberte - Adet/hamilelik - Seksüel disfonksiyon: vajinal kuruma,libido Fizik Muayene - Boy, kilo, Tanner evresi Laboratuvar - Yükselmiş FSH - Düşük östradiol

21 İnhibin I Transforming growth faktör β (TGF- β) ailesine mensup bir glikoproteindir. Kadınlarda hem inhibin-a, hem inhibin-b, erkeklerde ise baskın olarak inhibin-b yapılmaktadır. Erkekte testisin Sertoli hücrelerinden salınmaktadır. Sertoli hücre fonksiyonunu ve spermatogenezisi direkt olarak gösteren bir markerdir. Aynı zamanda testis volümü ve sperm yoğunluğu ile de ilişkilidir. Düşük düzeyler sperm yapımının da yetersiz olduğunun bir göstergesidir.

22 İnhibin II İnhibinler, kadında over granüloza hücrelerinden salınmaktadır. Over fonksiyonları için FSH, dolaylı bir gösterge iken, inhibin-b doğrudan over foliküllerinden salındığından direkt bir göstergedir. FSH nın aksine kandaki östradiol düzeylerinden etkilenmediğinden FSH dan daha stabil ve güvenilirdir. Düşük düzeylerde ölçülen inhibin-b, over rezervinin, dolayısıyla başarılı oosit üretiminin yetersiz olacağını gösterir

23 İnhibin III Kanser tedavisi gören çocuklarda, inhibin-b ile FSH düzeylerinin birlikte ölçümünün kemoterapinin gonadotoksik etkileri için bir gösterge olabileceği belirtilmiştir. Kanser tedavisi gören olgularda azalmış over volümü ve düşük inhibin B düzeyleri, henüz başlamakta olan over yetersizliğini belirlemede bir gösterge olarak kullanılabilir. İnhibin-B, erkeklerde de germinal epitel hasarını göstermede oldukça duyarlı bir göstergedir. Lahteenmaki ve ark, 27 postpubertal ve 12 pubertal erkekte gonad fonksiyonlarına bakmışlar ve sadece testiküler kanserli bir olguda inhibin düzeylerini çok düşük, FSH düzeylerini ise yüksek bulmuşlardır

24

25

26

27

28

29 213 olgu,18 yasından küçük, ALL tedavisi almış. Fertilite açısından kontrol grubu ile fark bulmamışlar. 24 cgy Kranyal RT alan grup, fertilite açısından riskli bulunmuş.

30 The effects of etoposide on testicular function in boys treated for Hodgkin's disease. Cancer Nov 15;83(10): Gerres L, Bramswig JH, Schlegel W, Jurgens H, Schellong G. Department of Pediatrics, University Children's Hospital, Munster, Germany. CONCLUSIONS: Testicular function was found to be normal in patients with Stage I-IIA HD when etoposide was used in combination with vincristine, prednisone, and doxorubicin (2 cycles of OEPA). Additional chemotherapy with cyclophosphamide and procarbazine (2 cycles of OEPA and 2 or 4 cycles of COPP) negatively affected spermatogenesis and possibly Leydig cell function in a considerable number of patients. This major gonadotoxic effect most likely is due to procarbazine, although an additional effect of etoposide and cyclophosphamide cannot be excluded. Etoposide?

31 Gonadal function following ABVD therapy for Hodgkin's disease. Am J Clin Oncol Aug;20(4):354-7 Kulkarni SS, Sastry PS, Saikia TK, Parikh PM, Gopal R, Advani SH. Department of Medical Oncology, Tata Memorial Hospital, Parel, Bombay, India. 38 male patients with Hodgkin's disease who were > 15 years of age We conclude that ABVD is associated with relatively better preservation of gonadal function. ABVD daha az toksik

32 Male gonadal function in survivors of childhood Hodgkin and non-hodgkin lymphoma. Pediatr Hematol Oncol Apr-May;17(3): Ben Arush MW, Solt I, Lightman A, Linn S, Kuten A. Miri Shitrit Pediatric Hematology Oncology Department, Rambam Medical Center, Haifa, Israel. Clinical evaluation, semen analysis, and endocrine status were studied in 20 survivors of childhood lymphomas. MOPP/ABVD combination did not have a significant better outcome of sperm counts compared to MOPP alone. Age at chemotherapy did not correlate with the sperm count; hence a prepubertal state did not protect the gonad from the late effects of treatment. MOPP/ABVD daha iyi değil Prepubertal durum korumuyor

33 ChIVPP almış (tümü) Azospermi Ovaryan yetersizlik yüksek oranlarda

34 11 olgu, azospermi 7/9 olguda

35 Prepubertal durum korumuyor İnfertilite riski yüksek

36 Erkek infertilite % 76 Prematüre menapoz % 49

37

38 Turkish Journal of Hematology 2002

39 Çocukluk Çağı All Tedavisinin Kızlarda Over Fonksiyonları Üzerine Geç Yan Etkileri S. Karaman, İ. Yıldız, O. Ercan,T. Celkan, H. Apak, A. Özkan, İ. Adaletli, M. Bolayırlı, A. Canpolat İ.Ü.CTF. Pediatrik Hematoloji-Onkoloji ve Endokrinoloji Bilim Dalları, Biokimya ve Radyoloji Anabilim Dalları

40 Gereç ve Yöntem Çalışma grubu (grup I=GI): Ocak 1975-Aralık 2002 yılları arasında, 10.4±4.9 yıl boyunca takip edilen 8 yaş olan ALL tanılı, iyileşmiş 40 kız hasta Kontrol grubu (grup II=GII): Benzer kronolojik yaşta 20 kız olgu

41 Ortalama kronolojik yaş G I de ± 5.95 yaş G II de ± 6.64 yaş (p>0.05)

42 Gonad Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi Serumda : FSH estradiol (E2), LH inhibin-b total testosteron (T), serbest testosteron (ft) seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ölçümü Pelvik USG Menarş yaşı

43 Sonuçlar-1 Tüm püberte evreleri için FSH, LH, E2, T düzeyleri açısından anlamlı bir fark saptanmadı. İnhibin-B, ft ve SHBG düzeyleri açısından PK1 ve PK3 te GI ve GII arasında anlamlı fark bulunmazken, her 3 parametre de PK2 için hasta grubunda kontrollerden anlamlı olarak düşük bulundu. Radyoterapi alanlar ve kontroller (G IA ve G II) arasında da PK 2 için sonuçlar aynı şekilde idi Bu sonuç, tedaviden over fonksiyonlarının olumsuz yönde etkilendiğini göstermektedir.

44 Sonuçlar-2 SHBG düzeyi radyoterapi alan hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı düşük idi. İnhibin-B düzeyinin radyoterapi almayanlar ve kontrol grubu arasında PK3 için belirgin olarak düşük saptanması, kemoterapinin de bu sonuca katkıda bulunduğunu gösterdi.

45 Sonuçlar-3 Sol over volümleri hasta grubunda (RT alsın,almasın) PK3 için kontrollerden anlamlı derecede düşük bulundu.bu bulgu overlerin hasar gördüğünü ve bu hasarın daha çok kemoterapiden kaynaklandığını göstermektedir. Hasta ve kontrol grubu ve radyoterapi grupları arasında menstruasyon başlangıç yaşı yönünden anlamlı fark yoktu.

46 Sonuçlar-4 Menstruasyon gören 16 vakadan 2 sinde adet düzensizliği mevcuttu. Bir vakada erken menopoz (27 yaşında) gözlendi. 3 vaka çocuk sahibi idi.

47 Sonuç olarak Çocukluk çağı ALL sinde sağ kalan hastalarda gonad fonksiyonları erken ve geç pübertede, öncelikle kemoterapiden etkilenmektedir. Bu etki, prepübertal dönemde gözlenmemektedir. ALL den sağ kalan hastalarda over volümünde azalma, daha önce gösterilmemiş yeni bir bulgudur.

48 Çocukluk Çağı All Tedavisinin Erkek Gonad Fonksiyonları Üzerine Geç Yan Etkileri S. Karaman, İ. Yıldız, O. Ercan,T. Celkan, H. Apak, A. Özkan, İ. Adaletli, M. Bolayırlı, A. Canpolat İ.Ü.CTF. Pediatrik Hematoloji-Onkoloji ve Endokrinoloji Bilim Dalları, Biokimya ve Radyoloji Anabilim Dalları

49 Gereç ve Yöntem Çalışma grubu (Grup I=GI): Ocak 1975-Aralık 2002 yılları arasında, 10.07±9.00 yıl boyunca takip edilen 9 yaş olan ALL tanılı, iyileşmiş 53 erkek hasta Kontrol grubu (Grup II=GII): Benzer kronolojik yaşta 29 erkek olgu

50 Ortalama kronolojik yaş G I de ±4.79 GII de ±5.37 (p>0.05)

51 Gonad Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi Serumda : FSH estradiol (E2), LH inhibin-b total testosteron (T), serbest testosteron (ft) seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ölçümü Bilateral testis USG 16 yaşından büyüklere semen analizi

52 Sonuçlar-1: 1) İnhibin-B düzeyleri RT alan hastalarda PK 1 için kontrollerden anlamlı olarak düşük saptandı. 2) E2, ft düzeyleri GI ve G IA da PK3 için G II den anlamlı olarak yüksek bulunurken, SHBG düzeyleri anlamlı şekilde düşüktü. 3) Diğer parametrelerde anlamlı fark gözlenmedi.

53 Sonuçlar-2 Çalışmamızda erken ve geç pubertede normal inhibin- B değerleri tespit edilirken prepübertal inhibin-b değerleri düşük olarak bulundu. Bu sonuç, prepübertal dönemde etkilenen testis fonksiyon bozukluğunun sonraki evrelerde devam etmediğini göstermektedir. Bulgularımıza göre bu sonuç KRT ye bağlı olabilir. Geç pubertede yüksek E2 ve ft düzeyleri ile uyumlu olan düşük SHBG düzeyleri, sağ kalan hastalarda hormon düzeylerinin henüz etkilenmediğini göstermektedir.

54 Sonuçlar-3 Bu bulgu, normal FSH, LH ve T düzeyleri ile de desteklenmektedir. Testis hacimleri hiçbir püberte evresinde azalmamaktadır. Sperm sayıları da testise RT alanlar haricinde anlamlı etkilenmemektedir.

55 Tesekkürler