ANT B OT KLER N VÜCUT SIVILARINDA VE DOKULARDA DA ILIMI

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Pratikte Antibiyotik Kullan m Simpozyumu 2-3 May s 1997, stanbul, s ANT B OT KLER N VÜCUT SIVILARINDA VE DOKULARDA DA ILIMI Prof. Dr. Y ld r m Aktu lu Her antibiyoti in vücut s v lar nda ve dokularda oluflturdu u düzeyler ayn olmad gibi, bir antibiyoti in de iflik vücut s v lar nda ve dokularda oluflturdu u düzeyler de ayn de ildir. Bir organda veya dokuda sa lanabilen antibiyotik düzeyi genel olarak o organ veya dokunun kanlanma düzeyi ile iliflkilidir. Bu aç dan organ ve dokular üç bölümde toplamak olas d r. 1- Kanlanma düzeyi yüksek olanlar: Akci er, kalp kas, karaci er, dalak ve sindirim sisteminin di er organlar, 2- Orta derecede kanlananlar: Kas ve deri, 3- Az kanlananlar: Ba dokusu, k k rdak dokusu, kemik dokusunun baz bölümleri. Genel olarak enflamasyon alanlar nda biriken antibiyotik miktar, normal dokulara oranla daha fazlad r. Yürek kas, akci er ve karaci er dokular nda oluflan düzeyler, hemen hemen kan düzeyine eflittir. Ancak kandaki antibiyotik düzeyi ile, beyin dokusu, beyin omurilik s v s, prostat dokusu, corpus vitreum ve humor aqueous düzeyleri aras nda, antibiyotik cinsine göre de iflen önemli farklar vard r. Bu farklar antibiyoti in molekül büyüklü üne, iyonizasyonuna ve elektriksel yüküne ba l olabilece i gibi, dokunun özelliklerinin gerektirdi i kan-doku engelinden de ileri gelebilmektedir. Antibiyotikler, emilim yerinden enfeksiyon alan na serum proteinlerine, özellikle albumin fraksiyonuna ba l olarak tafl n rlar. 1 Ancak vücuttaki toplam antibiyoti in az bir bölümünü kan proteinlerine ba l olanlar oluflturmaktad r. Enfeksiyon alan nda etkinlik gösteren serbest antibiyotiktir. Albumin boyutlar nda bir proteine ba l antibiyotik molekülünün, bakteri duvar, sitoplazmik membran veya ribozomlar üzerindeki hedef noktalar na ulaflmas olanaks zd r. Buna karfl l k serum proteinlerine yüksek oranlarda ba lanma ve yavafl çözülme, antibiyotiklerin kanda daha uzun süreli ve daha az dalgalanmal düzeyler oluflturmalar n sa lamaktad r. Oysa proteinlere az ba lanan 63

2 AKTU LU, Y antibiyotikler, özellikle böbrekler arac l ile vücuttan h zl uzaklaflt r ld klar için, serumda yar lanma süreleri k sa, vücut s v lar nda ve dokularda oluflturduklar düzeyler düflüktür. Antibiyotik s n flar aras nda serum proteinlerine ba lanma oranlar bak - m ndan önemli farklar vard r. Ancak benzer farklar ayn s n f n bireyleri aras nda da bulunmaktad r. Örne in penisilinlerin serum proteinlerine ba lanma oranlar aminoglikozidlerden yüksektir. Penisilin s n f ndan amoxicillin in serum proteinlerine ba lanma oran %17 iken dicloxacililin in %97 dir. Bildirilen oranlar araflt r c lara göre de de iflmektedir. Serum proteinlerinin konsantrasyonu, ortam n ph, ortamda proteinlere ba lanan baflka maddelerin varl -, ba lanma oranlar n etkilemektedir. Örne in siroz nedeniyle hiposerinemik veya üremi nedeniyle asidozlu olan hastalar n serumlar nda proteine ba lanm fl antibiyotik düzeyi düflük, serbest antibiyotik düzeyi ise yüksek bulunmaktad r. Ortamda bulunan ve proteinlere afinitesi yüksek olan maddeler, penisilinlerin ba lanaca reseptör noktalar na kompetisyon yaparak ba lanmakta ve antibiyoti in proteine ba lanma oran n düflürmektedirler. Proteinlere çok ba lanan antibiyotiklerin, ters bir orant göstererek, dokularda ve fibrin p ht s içinde daha düflük konsantrasyonlar oluflturabildikleri gösterilmifltir. 2 Enflamasyon alanlar nda damar geçirgenli inin artmas, proteinlere ba l antibiyotiklerin de dokulara geçmesine olanak verebilir, böylece dokudaki total antibiyotik miktar artabilir. Ancak etkinlik gösterecek olan, serumdaki serbest antibiyotik düzeyine ba l olarak de iflen dokudaki serbest antibiyotiktir. Baz antibiyotiklerin, enflamasyonlu alanlarda, serumdakinden daha yüksek serbest ilaç konsantrasyonlar oluflturduklar da bilinmektedir. Proteinlere ba l antibiyotikler glomerülden filtre edilemezler, ancak tubulus hücrelerinden sekresyonlar h zla devam eder. Polimiksin veya poliyen grubu antibiyotikler dokulara s k ca ba land klar ve uzun zaman içinde yavafl yavafl sal nd klar için, enfeksiyon alanlar nda yeterli düzeyleri oluflturamayabilir ve umulan etkinli i gösteremeyebilirler. Polimisinler (B ve E) memeli dokular nda asit fosfolipidlere ba lanmakta; poliyenler (amphotericin A, B ve nystatin) ise RES taraf ndan tutulmaktad rlar. Penisilinler, sefalosporinler, tetrasiklinler ve kloramfenikol, karaci er hücrelerinde intraseüler ligandlara ba lan rlar. ortamda bulunan asit de erlikli proteinler, nükleik asit art klar, yüksek konsantrasyonlarda Ca, Mg gibi iki de- erlikli katyonlar, aminoglikozidlerin etkinliklerini azalt rlar. Barsak bofllu- unda bulunan kalsiyum, ma nezyum tuzlar ve demir, tetrasiklinlere ba lanarak suda erimeyen bileflikler oluflturur, ilac n emilimini önemli ölçülerde azalt rlar. 64

3 ANT B YOT KLER N VÜCUT SIVILARINDA VE DOKULARDA DA ILIMI Antibiyotiklerin organlardaki da l mlar ve buralarda oluflturduklar konsantrasyonlar, farkl l klar göstermektedir. Akci erlerde da l m: Akci er dokusunun arteryel kan dolafl m n n çok iyi olmas, birçok antibiyoti in mikroorganizmalar n ço unu inhibe edebilecek doku konsantrasyonlar n kolayl kla oluflturmalar n sa lamaktad r. 3 Antibiyotiklerin dozunun art r lmas, balgamdaki antibiyotik yo unlu unu orant l olmaks z n art rmaktad r. 4 Genel olarak parenteral dozun uygulan fl ndan 2 saat sonra balgamdaki antibiyotik düzeyi doruk noktas na oluflmaktad r. Penisilinlerin ve tetrasiklinlerin balgamdaki düzeyleri kan düzeylerine her zaman uygunluk göstermemektedir. Carbenicillin ve ticarcillin, ayn andaki serum düzeylerinin ancak %5 ini balgamda sa layabilemektedir. Sefalosporinler, damar içi uygulanan dozlar ndan 1 saat sonra bronfl sekresyonu için de yeterli konsantrasyonlar olufltururlar: Örne in cephalotin, serum düzeyinin %25 ine ulaflabilmektedir. Akci er dokusu ve bronfl epitelinde, serum düzeyine uygun konsantrasyonlar sa layabilen tetrasiklinler, balgama yeterli düzeylerde geçememektedirler. Aminoglikozid grubu antibiyotikler de balgamda yeterli konsantrasyonlar verememektedirler. Molekül boyutlar küçük, lipidlerdeki eriyebilirli i çok iyi olan chloramphenicol balgama en iyi geçen ve en yüksek konsantrasyona ulaflan antibiyotiktir Rifampicin in balgamda oluflturdu u konsantrasyonlar, tüberküloz basillerini inhibe etmek için yeterlidir. Böbreklerde da l m: Böbrek kan ak m n n düzeyi, hastan n hidratasyon durumu, ortamda antibiyotikle kompetisyon yapan maddelerin varl gibi etkenler, antibiyotiklerin böbrek dokusu ve idrarda oluflturduklar konsantrasyonlar etkilenmektedir. 5 Üriner enfeksiyonlar n sa alt m nda antibiyoti in serum düzeyinden çok, kortikal, medüller ve papiller böbrek dokular ile idrarda oluflan antibiyotik konsantrasyonlar n n önemi vard r. Serumda düflük düzeyler sa layabilen antibiyotik ve flimioterapötik maddelerin, böbrek dokusu ve idrar içinde, boflalt m yollar enfeksiyonlar n önlemek ve sa altmak için gerekli konsantrasyonlar oluflturabildikleri görülmektedir. 6 Örne in nitrofurantoinler ve nalidiksik asit, serumda mikroorganizmalar inhibe edebilecek düzeylere ulaflamad klar halde, idrarda çok yüksek konsantrasyonlar oluflturmakta ve üriner sistem enfeksiyonlar n sa altabilmektedirler. Penisilin ve sefalosporinin grubu antibiyotikler de idrarda serum düzeylerinin çok üstünde konsantrasyonlar oluflturmakta, örne in penisilinler 2-8 kata ulaflabilmektedirler. Aminoglikozid grubundaki antibiyotiklerin böbrek korteksine daha çok afiniteleri oldu u görülmektedir. Bu dokuda konsantre olan aminoglikozidler, 65

4 AKTU LU, Y prokosimal tubulus hücrelerinde lezyon yapabilirler. Tobramycin ve netilmicin, korteks dokusunda en düflük konsantrasyonlar oluflturan aminoglikozidlerdir. Böbrek fonksiyonlar bozuk hastalarda a zdan verilen ampicillin ve amoxicillin ile parenteral kullan lan sefalosporin ve penisilinlerin ço u, üriner enfeksiyonlar n sa alt m na yetenecek intrarenal ve üriner antibiyotik düzeylerini oluflturabilirler. Üçüncü kuflak sefalosporinler, örne in cefotaxime, moxalactam veya üriner sistem enfeksiyonlar n sa altabilecek böbrek ve idrar konsantrasyonlar na sistem enfeksiyonlar n sa altabilecek doku ve idrar konsantrasyonlar n oluflturamazlar. 9 Karaci erde da l m: Antibiyotiklerin bir ço u karaci erde daha az etkili veya etkisiz bilefliklere çevrilmektedir. Bu bilefliklerin antibiyoti e göre de- iflen bir bölümü idrar, bir bölümü de safra ile vücuttan uzaklaflt r lmaktad r. Antibiyotiklerin bir bölümü ise, aktif formda safra ile karaci erden at lmaktad r. Hepatik esterazlar taraf ndan deasetile formlar na çevrilen cephalothin, cephapirin gibi sefalosporinler; glukuronil transferaz taraf ndan glukuronid formuna çevrilen chloramphenicol, ana bilefliklere oranla daha az aktif olduklar için, karaci er ve safra yollar enfeksiyonlar n n sa alt m nda baflar s zd rlar. Nafcillin ve dicloxacillin d fl nda, penisilinlerin bafll ca at l fl yollar üriner sistemdir. Böbrek yetersizli i hallerinde carbenicillin ve ticarcillin in safra ile at m h zlanmaktad r. Karaci erde deasetil derivesine çevrilen rifampicin safra yollar nda ana bileflik kadar etkilidir. Üçüncü kuflak sefalosporinlerden cefotaxime safraya deasetil formunda at l r, ancak bu bileflik ana bilefli e yak n aktivite tafl maktad r. Bu gruptan cefoperazone un önemli bölümü, ceftriaxone un ise ço u safra yolu ile aktif formda at lmakta ve bu yollar n enfeksiyonlar için gerekli konsantrasyonlar kolayl kla oluflturmaktad r. 9 Erythromycin, lincomycin, clindamycin ve doxycycline karaci er dokusunda iyi yay lan ve safra yollar na geçen antibiyotiklerdir. Amphotericin ler karaci er dokusuna da ba lanabilmekte ve uzun sürede yavafl yavafl elimine olmaktad r. 10 Karaci er yetersizli i olgular nda karaci er yoluyla at l fl oran yüksek olan antibiyotiklerin serum ve doku düzeyleri yükselmekte, toksik belirtiler oluflabilmektedir. Merkezi sinir sisteminde da l m: Kan-likör ve kan-beyin dokusu engelleri, normal koflullarda ancak lipidlerde iyi eriyen, küçük moleküllü antibiyotiklerin liköre ve beyin dokusuna geçebilmelerine izin vermektedir. 11 Chloramphenicol bu özellikleri en çok tafl yan antibiyotiktir. Enflamasyon hallerinde penisilinlerin ve üçüncü kuflak sefalosporinlerin kan-likör engelini daha kolay aflt klar ve beyin dokusunda normallere oranla daha yüksek konsantras- 66

5 ANT B YOT KLER N VÜCUT SIVILARINDA VE DOKULARDA DA ILIMI yonlara ulaflt klar bilinmektedir. Oxacillin, nefcillin ve methicillin gibi stafilokok penisilinaz na dirençli penisilinler, ancak yüksek dozlarda kullan ld klar zaman likörde ve beyin dokusunda stafilokoklara karfl etkili düzeylere ulaflabilmektedirler. Cefotaxime, moxalactam ve ceftriaxone gibi üçüncü kuflak sefalosporinler, likör ve beyin dokusuna S. pneumoneae, N. meningitidis, H. nfluenzae ve E. coli sufllar n n ço unu inhibe edebilecek düzeylerde geçebilmekte fakat pseudomonas lar etkileyecek düzeylere genel olarak ulaflmaktad rlar. Tetrasiklinlerin beyin-omirilik s v s nda oluflturabildikleri düzeyler, serum konsantrasyonlar n n ancak %10 udur; Yaln z minocycline bu oran n üstüne ç kabilmektedir. Erythromycin ve vancomycin, ancak enflamasyon koflullar nda liköre geçebilmekte ve duyarl mikroorganizmalar inhibe edecek düzeylere ulaflabilmektedir. Aminoglikozidler, enflamasyon olsa bile beyin-omirilik s v s nda ve beyin dokusunda enfeksiyon etkenini inhibe edecek düzeylere ulaflamazlar. Bu nedenle merkez sinir sistemini tutan pseudomonas veya enterobacter enfeksiyonlar nda, sistemik sa alt ma ek olarak intratekal veya intraventriküler olarak ta uygulanmalar gerekir. Rifampicin, tüberküloz menenjiti olgular nda, likörde ve beyin dokusunda, mycobacterium sufllar n n ço unu inhibe edecek düzeyleri oluflturmaktad r. Amphotericin B nin beyinomurilik s v s nda sa lad düzeyler cryptococcus menejitlerini sa alt m için yeterli, Coccidiodes immitis için yetersizdir. 12 Polymyxin grubu antibiyotikler liköre ve beyin dokusuna hiç geçemezler; gerekti inde intratekal veya intraventriküler uygulanmal d rlar. Plesenta ve fötüste da l m: Do al ve yar sentetik penisilinler, linkosamidler, tetrasiklinler, makrolidler ve sefalosporinler anneye uyguland ktan k - sa bir süre sonra fötüs serumunda etkili düzeylerle ulaflmaktad rlar. Anne serumunda proteinlere yüksek oranlarda ba lanan antibiyotiklerin plasenta engelin daha güç aflt klar görülmektedir. Aminoglikozidler genel olarak plasenta engelini kolay aflarlar. Makrolidlerin (erythromycin) ve linkosamidlerin (clindamycin) amnios s v s nda h zla terapötik düzeylere ulaflt klar görülmektedir. Tetrasiklinlerin, chloramphenicol ve streptomycin in amnios s v ve fötüs dolafl m nda oluflturduklar düzeyler, daha da yüksektir (13). Perikard, plevra ve periton s v lar nda da l m: Penisilinler, sefalosporinler, makrolidler, linkosamidler, kloramfenikol ve rifampisin normal insanlarda bile vücut boflluklar ndaki s v lara yeterli düzeylerde geçmektedirler. Aminoglikozidlerin normal seröz zarlardan yavafl geçtikleri, ancak enflamasyon hallerinde geçifl h zlar n n artt ve s v lardaki aminoglikozid düzeylerinin yükseldi i saptanmaktad r. Bundan ötürü perikard, plevra ve peritonu tutan enfeksiyonlar n sa alt m s ras nda lokal olarak antibiyotik kullan m na 67

6 AKTU LU, Y gereksinim yoktur. Ancak periton dializi yap lan hastalarda, peritonit riskini azaltmak için dializ s v s na penisilin veya sefalosporinlerin kat lmas uygun görülmektedir. Bu amaçla aminoglikozidler kullan lacaksa, yan etkilerinin dikkatle izlenmesi gerekmektedir. Eklem s v lar nda da l m: Eklem enfeksiyonlar nda kullan lan antibiyotiklerin ço u iltihapl eklemlere ve sinovyal s v lara yeterli miktarlarda geçmektedirler. Penisilin, sefalosporin, tetrasiklin ve linkosamid grubu antiibotikler ile chloramphenicol uyguland ktan 4-6 saat sonra, eklem s v lar nda serum düzeyine eflit veya onu geçen antibiyotik konsantrasyonlar elde edilmektedir. Enflamasyon hallerinde amioglikozidler de eklem s v lar nda yeterli düzeylere ulaflmaktad rlar. Bu nedenle septik artritlerin sa alt m nda eklem içi antibioitk kullan m gereksizdir. 14 Polymyxin grubu antibiyotikler sinovyal s - v lara geçemezler. Bu nedenle duyarl mikroorganizmalara karfl ancak eklem içi kullan labilirler. Kemik dokusunda da l m: Penisilin, sefalosporin, tetrasiklin ve linkosamid grubu antibiyotikler normal kemik dokusuna ve kemik ili ine yeterli düzeylerde geçmektirler. 14 Kemik ameliyatlar s ras nda hastaya uygulanan penisilinaza dirençli penisilinler veya sefalosporinler, kemik dokusu ve kemik ili inde dirençli stafilokok sufllar n n ço unu inhibe edecek konsantrasyonlar sa lamaktad rlar. Uygulaman n saat sürdürülmesi, antibiyoti in ameliyat alanlar nda geliflen hematom kitlesine inkorpore olmas n sa lamakta, böylece enfeksiyon riskini daha da azaltmaktad r. Üçüncü kuflak sefalosporinlerin kemik dokusu ve ili inde oluflturduklar konsantrasyonlar, enterobakterler ve H. influenzae sufllar n n ço unu inhibe etmek için yeterlidir. Tetrasiklinler kemik dokusuna ba lan rlar. Bu nedenle iskelet geliflmesi üzerinde geçici inhibitör etkileri oldu u ileri sürülmüfltür. Sefalosporinlerin üçüncü kuflak bireyleri, örne in ceftazidime ve aztreonam, kemik dokusu ve ilikte pseudomonas ve serratia enfeksiyonlar n sa altabilecek düzeyleri oluflturmaktad rlar. Rifampicin in kemik dokusu ve kemik ili inde oluflturdu u konsantrasyonlar, bu dokudaki tüberküloz enfeksiyonlar n sa altmaya yetecek düzeylerdedir. Paranazal sinüsler, kulak s v lar ve terde da l m: Do al ve semisentetik penisilinlerin orta kulak s v s nda oluflturduklar konsantrasyonlar, akut enfeksiyonlar oluflturan major etkenlerin hemen hemen tümünü inhibe edebilecek düzeylerdedir. 15 Akut enfeksiyonlarda cefaclor d fl ndaki sefalosporinlerin orta kulak s v s nda oluflturduklar düzeyler birçok mikroorganizman n inhibisyonu için yeterli, Haemophilus influenzae gibi baz gram-negatif mikro- 68

7 ANT B YOT KLER N VÜCUT SIVILARINDA VE DOKULARDA DA ILIMI organizmalar n inhibisyonu için yetersizdir. Akut otit olgular nda erythromycin de orta kulak s v s nda duyarl mikroorganizmalar inhibe edecek düzeylere ulaflmaktad r. Kronik otit olgular nda enfeksiyon alan nda geliflmifl olan sikatriksler, ortalama dozlarda kullan lan antibiyotiklerin orta kulak s v s nda yeterli konsantrasyonlara ulaflmalar n engelleyebilir ve daha yüksek dozlar n uygulanmas n gerektirebilirler. Paranazal sinüslerin akut enfeksiyonlar nda özellikle aminopenisilinler (ampicillin ve amoxicillin), tetrasiklinler (özellikle minocycline), erythromycin ve rifampicin, sinüslerin s v lar na yeterli oranlarda geçerler. Bu ilaçlar n göz yafl nda da yüksek konsantrasyonlar oluflturmalar, gözyafl yla y kanan farenks arka duvar nda mikroorganizmalar n bar nmalar n engelleyebilir veya buradaki kolonizasyonu ortadan kald rabilir. Örne in rifampicin bu yolla menengokok portörlü ünü önleyebilmektedir. Göz s v lar nda da l m: Gözün yap sal özelliklerinden kaynaklanan engeller, antibiyotiklerin göz s v lar na geçifllerini önemli ölçüde k s tlarlar. Genel olarak penisilinlerinin ve sefalosporinlerin humor aqueous içinde oluflturabildikleri konsantrasyonlar, serum konsantrasyonlar n n 1/40 kadard r. Bu düzeyler ise ancak çok duyarl streptokok ve pnömokok gibi mikroorganizmalar n inhibisyonu için yeterli olabilmektedir. 16 Penisilinaza dirençli penisilinler normal humor aqueous içine hiç giremedikleri halde enflamasyon varl nda ve yüksek dozlarda kullan lmak koflulu ile humor içinde duyarl mikroorganizmal r inhibe edecek düzeylere ulaflmaktad rlar. Kas veya damariçi verilen aminoglikozidlerin enflamasyon varl nda bile göz s v lar nda yeterli konsantrasyonlara ulaflamad klar görülmektedir. ancak tavflanlarda yap lan deneysel çal flmalar, konjonktiva alt na yap lacak aminoglikozid enjeksiyonlar n n, humor aqueous içinde pseudomonas enfeksiyonlar n sa altmaya yetecek düzeyler oluflturabildi ini göstermifltir. Amphotericin B de ancak subkonjonkticval verildi i zaman humor aqueous içine girebilmektedir. Oral veya parenteral uygulanan chloramohepicol göz s v lar nda ancak saptanabilen düzeyeler oluflturmakta, subkonjonktival enjeksiyonlar ise umulan düzeyleri sa lamamaktad r. 7 Denenen antibiyotiklerden hiçbirisi corpus vitreum içerisinde istenen düzeylere ulaflamam flt r. Ön veya arka kamara içine do rudan aminoglikozu enjeksiyonlar denenmektedir. Prostatta da l m: Antibiyotiklerin ço u normal prostat dokusunda yeterli düzeylere ulaflamamaktad r. 6 Özellikle proteine yüksek oranda ba lanan veya yüksek düzeylerde iyonize olabilen antibiyotikler, prostat dokusuna 69

8 AKTU LU, Y daha zor girmektedirler. Prostat n akut enflamasyonlar nda dokuya geçen antibiyotik miktar artmakta, konsantrasyon yükselmektedir. Erythromycin ve rifampicin, kronik prostatit olgular nda yüksek doku düzeylerine ulaflabilmektedir. Ancak, bu antibiyotikler kronik prostat enfeksiyonlar ndan sorumlu mikroorganizmalar n ço una karfl etkili de ildirler. 18 Minocyline ve doxycycline, enflamasyonlu prostat dokusuna çok iyi geçebilen uzun etkili tetrasiklinlerdir. 19 Enflamasyon olsun olmas n antibiyotiklerin prostat dokusunda oluflturduklar düzeyler, serum düzeylerini aflmamaktad r. Oysa trimethroprim prostat dokusunda serum düzeyinin 4-8 kat na ulaflabilmektedir. Deride da l m: Penisilin ve sefalosporinlerin deri dokusunda oluflturduklar antibiyotik konsantrasyonlar genel olarak düflük; tetrasiklin ve linkosamidlerinki ise yüksektir. Lipidlerde eriyebilirli i en yüksek olan minocycline en yüksek deri konsantrasyonuna ulaflan tetrasiklindir. Chloramphenicol de deri dokusunda yeterli düzeyleri sa lamaktad r. Bu özelliklerinden ötürü tetrasiklinler ve linkosamidler akne sa alt m nda daha baflar l olmaktad rlar. Hücre içine girifl: Antibiyotiklerin ço u hücrelerin içine giremez bu nedenle polimorf çekirdekli lökositler veya makrofajlar içine saklanm fl mikroorganizmalar etkileyemezler. Tetrasiklinler, rifampicin, chloramfenicol ve amphotericin B, hücre içine istenen düzeylerde girebilen antibiyotiklerdir. KAYNAKLAR 1. Craig WA, and Welling PC. Protein binding of antimicrobials. Clinical pharmacokinetics and therapeutic implications. Clin Pharmacol 2: 252, Barza M, Brusch J, Bergeron M, et al. Penetration of antibiotics into fibrin loci in vitro intermittent vs. continuous infusion and the effect of probenecid. J Infect Dis 129: 73, Neu HC. Optimal antibiotics therapy in broncopulmonary infection. Infection 8 (Suppl 1): 62, Pchnington JE. Penetration of antibiotics into respiratory secretions. Rev Infect Dis 3: 67, Wheltom A and Walker WG. Intrarenal antibiotic distribution in health and disease. Kidney Internatl 6: 131, Stamey T. Urinary infections. Baltimore, The Williams Wilkins Co 1982, S Whelton A, and Neu HC. The aminoglycosides, New York. Marcel Dekker, 1982 a, S Sachs J, Geer T, Noell P et al. Effect of renal function on urinary recovery of orally administered nitrofurantoin. N Engl J Med 278: 1032, Neu JC. The in vitro activity, human pharmacology and clinical effectivenass of new beta-lactam antibiotics. Ann Rev Pharmacol Toxicol 22: 1982 c. 10. Craig WA and Kunin CM. Significance of serum protein and tissue binding of antimicrobial agents. Ann Rev Med 27: 287, Norby R. A review of penetration of antibiotics into CFS and its clinical significance. Scand J nfect Dis 14 (Suppl): 296, Atkinson AJ and Bennett JE. Amphotericin B pharmacokinetics in humans. Antimicrob Agents Chemother 13: 271, Philipson A. Pharmacokinetics of antibiotics in pregnancy and labour. Pharmacokin 4: 297,

9 ANT B YOT KLER N VÜCUT SIVILARINDA VE DOKULARDA DA ILIMI 14. Pancoast SJ and Neu HC. Antibiotic levels in human bone and synovial fluid. Ortho Rev 9: 49, Neu HC. Clinical pharmacology of the antimicrobial agents for infections in the ear, nose and throat. Ann Otol Rhinol Laryngol 90: 2, Barza M. Treatment of bacterial infections of the eye. Remington JS and Swartz MN: Current Clinical topics in infectious disease. New York, Mc Graw Hill, 1980, S Mc Pherson SD, Jr Presley GD and Crowford JR. Aqueous humor assays of subconjonctival antibiotics. Am J Ophthalmol 66: 430, Fair WR, Crane DB, Schiller N, et al. A reapraisal of treatment in chronie basterial prostatitis. J Urol 121: 437, Garnes HA. Doxycycline Levels in serum and prostatic tissue in man. Urology 1: 205,