2004 y l n n Ocak ay nda Vietnam ve Tayland. nfluenza Pandemisi: Ne Kadar Yak n? Ne Yapmal y z? Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9:

Transkript

1 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9: Hastane İnfeksiyonları nfluenza Pandemisi: Ne Kadar Yak n? Ne Yapmal y z? Dr. Selim BADUR* * stanbul Üniversitesi stanbul T p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, Viroloji ve Temel mmünoloji Bilim Dal, stanbul y l n n Ocak ay nda Vietnam ve Tayland sa l k yetkilileri, ülkelerinde influenza A H5N1 suflunun etken olarak saptand insandaki ilk kufl gribi olgular n bildirmifllerdir. Bu tarihten günümüze kadar geçen süreçte, tüm dünyada kufl gribi tehlikesi ve yaklaflmakta olan pandemi olas l konular n n sürekli olarak gündemde kald n ; birçok ülkenin, pandemi ile ilgili olarak çeflitli önlemleri tart flarak acil eylem planlar haz rlad klar n ; olas pandemi etkenine karfl afl çal flmalar na a rl k verildi ini ve antivirallerin stoklanmakta oldu unu görüyoruz. Bu yaz da, kufl gribi konusunun farkl yönlerini, olas bir grip pandemisi karfl s nda al nmas gereken ve al nmakta olan önlemleri tart flaca z. Grip etkeni olan influenza virüslerinin Orthomyxoviridae ailesine ait olduklar n ; nükleoprotein ve matriks proteinlerindeki antijenik farkl l klara göre bu virüslerin A, B ve C olarak tan mlanan üç tipi bulundu unu biliyoruz. Bu tipler aras nda pandemiye neden olan influenza A sufllar, yüzeylerinde yer alan hemaglutinin (H) ve nöraminidaz (N) glikoproteinlerinin antijenik yap lar na bak larak alt tiplere ayr lmaktad r; buna göre günümüzde 16 H (H1-H16) ve 9 N (N1-N9) tipindeki influenza A sufllar n n varl tan mlanm flt r (1). Söz konusu alt tiplerin tamam na, influenza A virüslerinin do al rezervuarlar olan kanatl larda rastlamak olas d r. Buna karfl n bugün için insanlarda özellikle H1, H2, H3 (ender olarak H5 ve H9) ile N1 ve N2 tiplerinin kombinasyonlar görülmektedir. Kanatl lar n tüm subtiplerin rezervuar olduklar ve domuzlar gibi baz memelilerin ara konak rolü oynad klar ilkesinden hareketle, insanlar aras nda gözlenen ve çeflitli dönemlerde a rl k kazanan virüs tiplerinin evrimini incelemek; de iflimin gerçekleflmesi konusunda baz savlar ileri sürmek olas d r. Örne in; 1900 lü y llara kadar, insanlarda H2N2 ve H3N8 sufllar n n yayg n olarak bulundu u; 1918 y l na kadar geçen sürede sekiz gen segmenti içeren ve kanatl lardan gelen suflun insanlara bulaflmas sonucu, H1N1 tipinin ortaya ç kt ; spanyol tipi olarak tan mlanan bu suflun Amerikan birlikleri taraf ndan Kuzey Amerika dan Avrupa ya tafl n p, 1918 salg n na yol açt kabul edilmektedir Asya gribi salg n nda ise, H1N1 suflu ortamdan çekilmifl; yerini üç geni ördekten, di er befl geni insanda var olan virüslerden alan yeni bir subtip, H2N2 ortaya ç km flt r y l ndaki Hong Kong gribinde ise ördek kökenli iki yeni genin devreye girmesi ile H3N2 tipi oluflmufl ve nihayet 1977 Rusya gribinde, 1950 li y llar n suflu olan ve bir görüfle göre laboratuvardan yay lan H1N1 tipine yeniden rastlan lm flt r (2). 177

2 Badur S. nfluenza Pandemisi: Ne Kadar Yak n? Ne Yapmal y z? BELL BAfiLI PANDEM LER ve ETKENLER N ANT JEN K ÖZELL KLER Hipokrat döneminden bafllayarak 19. yüzy la kadar geçen zaman dilimine ait t p kay tlar incelendi inde, düzensiz aral klarla ortaya ç kan ve genellikle ileri yafl gruplar nda yüksek mortalite özelli i gösteren salg nlar n varl na rastlan lmakta; 1781 ve 1830 epidemileri örne inde oldu- u gibi bu salg nlar n genellikle Asya k tas ndan ve Rusya üzerinden yeryüzüne yay ld görülmektedir. Yüksek ölüm oranlar na örnek olarak y llar nda ortaya ç kan ve spanyol gribi olarak tan mlanan pandemi sürecinde 20 milyondan fazla kiflinin yaflam n yitirdi ini ve bu dönemdeki ölümlerin %80 inin, o güne dek görülenin aksine yafl grubunda ortaya ç kt n biliyoruz. Bu y llarda etken olan ve H1N1 yap s ndaki suflun biyolojik özellikleri netlik kazanmam flt r; ancak o döneme ait akci er dokular ndan elde edilen virüsün gen dizi analizleri, etkenin al fl lagelenin d fl nda insan hücre reseptörlerine ba lanma özelli i bulundu u; farelerde yap lan deneysel çal flmalarda ise, bu suflun hemaglutininlerinin özellikleri ile, yüksek virülans göstermesi aras nda bir iliflki oldu u kan tlanm flt r (3) y l nda ortaya ç kan Asya gribinde etken olan H2N2 suflunun hemaglutinin, nöraminidaz ve viral RNA gen segmentleri (PB1) kufllardan, di- er gen segmentleri ise o dönemde insanlarda var olan sufllardan gelmektedir (4). Bilinen bir di- er önemli pandemi 1968 y l nda ortaya ç km flt r; Hong Kong gribi olarak tan mlanan bu salg nda, H3N2 yap s na sahip bir sufl etkendir ve yap s ndaki H3 ve PB1 segmentlerini kanatl lardan, di- er viral gen özelliklerini var olan insan sufllar ndan kazanm flt r (4) y l nda görülen Rus gribi etkeni ise, 1918 salg n ndaki H1N1 suflu ile ayn özellikleri tafl maktad r (5). nsanlarda dönem dönem ölümcül pandemilere yol açan yeni influenza A sufllar, yap lar n n bir bölümünü kanatl - larda rastlan lan virüslerden ald ndan, kanatl - lardaki influenza sufllar n n yap lar n ve özelliklerini k saca tan mak yararl olacakt r. Kufllarda görülen influenza sufllar n virülans özelliklerine göre iki ana grupta ele almak olas d r: 1. Yüksek patojeniteye sahip olan ve infekte ettikleri kanatl lar n 24 saat içinde ölümlerine yol açan sufllar [highly pathogenic avian influenza (HPAI)], 2. Morbidite/mortalite özellikleri daha zay f olan düflük patojeniteye sahip sufllar [low patogenic avian influenza (LPAI)]. Her ne kadar her iki tipe ait virüslerin, kufllar n sindirim sistemlerinde replike olduklar ve d flk ile at ld klar biliniyorsa da, LPAI tipi virüslerin d flk ile kirlenmifl sular n a zdan al nmas ile bulaflt klar, solunum ya da sindirim sisteminde lokalize infeksiyonlara yol açt klar, hafif veya asemptomatik infeksiyonlara neden olduklar kabul edilir. Buna karfl n HPAI sufllar toplu halde birarada yaflayan kanatl lar aras nda solunum yolundan yay lmakta, yo un olarak vasküler endotelinde, perivasküler parankimatöz hücrelerde replike olarak süratle yay lmakta ve sistemik infeksiyona neden olup multifokal hemoraji ve trombozise yol açmaktad r. Her iki tipe ait sufllar aras ndaki patojenite fark, etkenin yüzeyinde yer alan ve virüsün konak hücreye ba lanmas nda rol oynayan yüzey glikoproteini hemaglutinin özelli i ile ilintilidir; ba lanman n gerçekleflmesi için hemaglutininlerin konak proteazlar nca bölünmesi gereklidir; iflte bu aflamada ayr flma bölgesinde tek bir arjinin molekülüne sahip olan LPAI tipi sufllar n bölünmesinde rol oynayan enzimlerin ancak k s tl say daki organlarda bulundu u; buna karfl n ayr flma bölgesinde bir dizi bazik aminoasite sahip olan HPAI tipi sufllar n çok farkl tip organlarda rastlan lan proteazlarca bölünmeye u rad klar saptanm flt r. Sonuçta etken sufllar n hemaglutinin moleküllerinin bölünme özellikleri, sufllar n doku tropizmini belirlemekte ve patojenite fark ortaya ç kmaktad r (6). NSANLARA BULAfi YOLLARI Genel olarak kanatl lardan izole edilen avian influenza sufllar n n insana bulafl n n kolay olmad ve insanda replike olabilmeleri için çok yüksek miktarlarda inoküluma gerek oldu unu bilmekteyiz. Bu k s tlay c özellik nedeniyle direkt kanatl -insan bulafl na ba l pandemi olas l çok düflüktür. Ancak bu görüfl 1997 y l nda H5N1 alt tipinden avian suflunun insana direkt bulafl - n n gösterilmesi ile tart fl l r olmufltur. May s 1997 döneminde Hong Kong da influenza pnömonisi ve Reye sendromu tan s alm fl üç yafl ndaki bir erkek çocu undan H5N1 suflu izole edilmifltir (7) y l sonunda toplam 18 kiflide ayn sufla rastlanm fl; infekte bireylerin baz komplikasyonlar n da eklendi i klasik grip bulgular ile sa l k kurumlar na baflvurduklar gözlenmifl, ancak seroepidemiyolojik çal flmalar sonucu insan-insan bulafl n n ender oldu unun anlafl lmas ile bu suflun henüz insana tam olarak adapte olmad görüflü a rl k kazanm flt r. Bu 178 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9: 4

3 nfluenza Pandemisi: Ne Kadar Yak n? Ne Yapmal y z? Badur S. dönemde Hong Kong da tavuk çiftliklerinde gerçeklefltirilen, kanatl lar n toplu imhas gibi etkili önlemler sonucu infeksiyonun yay lmas engellenmifltir. Bu geliflmeler sürecinde izole edilen H5N1 sufllar, 1957 veya 1968 pandemilerinin sufllar gibi hibrid sufl özelli i tafl mamakta; sahip olduklar tüm viral genler Eurasian avian suflundan gelmektedir; ayn hemaglutinin özelli ine sahip H5N1 virüsü y llar aras nda Çin de farkl bölgelerde izole edilmifltir. Ancak 2002 y - l nda Hong Kong da, ördeklerde ve su kufllar nda oldukça patojen olan ve HPAI özelliklerine sahip farkl bir H5N1 alt tip belirlenmifl ve sezonunda bu patojen suflun Vietnam, Tayland, Laos, Kamboçya, Endonezya gibi çeflitli Asya ülkelerinde kanatl lardan izole edildi i bildirilmifltir (8). Bugün için (5 A ustos 2005) HPAI özelli indeki H5N1 suflu toplam 112 insandan izole edilmifl olup, Dünya Sa l k Örgütü (DSÖ) kay tlar na göre 57 kifli yaflam n yitirmifltir; bu de erler 2005 y l nda H5N1 suflu ile gözlenen salg ndaki mortalite oran n n 1997 salg n ndakinden daha yüksek oldu unu (%33.3 e oranla %50.9) göstermifl; ayr ca amantadin ve rimantadin gibi antivirallere daha dirençli olduklar saptanm flt r. Ancak bugüne dek, Tayland ve Vietnam dan bildirilen aile içi bulafllar d fl nda, bu suflun insandan insana geçti ine ait bir kan t saptanmam flt r (9). H5N1 sufllar d fl nda baflka baz alt tiplere ait bulafllar da bildirilmifltir y l nda Hong Kong da iki olguda ilk kez kanatl lardan insana bulafl n gösterildi i ve 18 kiflinin hastaland H9N2, 1996 y l nda ngiltere de konjunktivit flikayeti bulunan bir kad nda ve 2003 y l nda Hollanda da tavuk çiftli inde görev yapan 89 kiflide H7N7, 2004 y l nda yine ngiltere de ve Kanada da konjunktivit yak nmas olan toplam üç olguda H7N3, 2002 y l nda Virginia-ABD de tavuk üretim çiftli inde görevli bir kiflide H7N2, alt tipi influenza sufllar izole edilmifltir (10-13). Genel anlamda grip pandemilerinde, kanatl - lara ait virüslerden gelecek olan ve insanlar n ba fl k olmad klar yeni bir hemaglutinin yap s - na sahip sufllar etkendir. Bu sufllar n insanlar tutmas nda farkl yollar söz konusu olabilir; geçen yüzy la ait veriler, tamamen kanatl lara özgü sufllar n yol açt pandemiler kadar, kanatl -insan hibridi sufllar n da benzer salg nlara neden oldu unu göstermektedir. Eski etkenlere ait filogenetik ve virolojik incelemeler iki olas l düflündürmektedir. Birinci senaryoda, kanatl lara ait sufllar n reseptör özgüllü ü de iflmekte ve insanlara direkt bulafl söz konusu olmaktad r; bu tip sufllar n insandan-insana bulafl nda, sufllarda gen mutasyonlar meydana gelmekte ve insanlarda replikasyon özelli i ortaya ç kmaktad r. kinci olas l kta ise, kanatl lara ve insanlara özgü sufllarla infekte olan domuzlarda yeni gen düzenlemeleri gerçekleflmekte ve ortaya ç kan hibrid sufllar insanlara bulaflmaktad r (2). Direkt bulafl aç s ndan ciddi bir kaynak oluflturmayan kanatl lar n, epidemiyolojik aç dan önemli olduklar ; özellikle göçmen kufllar n belirli dönemlerde k talar aras hareketleri ile influenza sufllar n n evrensel yay l m nda rol oynad klar saptanm flt r. Göç s ras nda, farkl co rafi bölgelerden gelerek de iflik yönlere do ru yol alacak olan kanatl lar n bazen ayn dinlenme alanlar na tafl d klar virüsleri b rakmalar sonucunda, farkl virüs tiplerinin kar fl m ile yeni hibrid sufllar n ortaya ç kmas söz konusu olur. Kanatl lar n sindirim sisteminde yer alan ve d flk lar ile at lan virüsler, örne in domuzlar gibi di er baz canl lar direkt olarak infekte edebilir; iflte dönem dönem influenza A sufllar nda gözlenen yeni subtiplerinin ortaya ç k fl bu tip memelilerde meydana gelir. Nitekim domuzlar n trakea hücrelerinde, hem kanatl larda rastlan lan influenza sufllar n n birleflebilece i (Neu Ac α 2,3 Gal) hem de insanlardan izole edilen sufllar n ba lanabilece i (Neu Ac α 2,6 Gal) iki ayr tip reseptörün varl saptanm flt r (14). talya da yap - lan filogenetik bir incelemede domuzlardan izole edilen sufllar n insan ve kanatl larda rastlan - lan virüslerin kar fl m oldu u gösterilmifl ve türler aras bulaflta bu hayvanlar n önemli rolleri oldu u ileri sürülmüfltür (15). Bu deneysel bulgular, özellikle tar m sektöründe çal flan insanlar n, domuz ve ördeklerle yak n iliflki içinde yaflad klar bilinen Çin gibi baz Asya ülkelerinin, epidemilere yol açan yeni subtiplerin ortaya ç k fl kayna n oluflturmalar olgusu ile paralellik göstermektedir. Sonuç olarak subtip de iflimlerinin, iki farkl kaynaktan gelen sufllar n kar fl m için uygun bir biyolojik ortam oluflturan domuzlarda gerçekleflti i kabul gören bir yaklafl md r. Rezervuar ifllevi veya subtip de iflimlerinin hayvanlarda gerçekleflmesine ra men, insanlar aras nda gözlenen grip salg nlar, insandan insana ve damlac k infeksiyonlar fleklinde gerçekleflmektedir. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9: 4 179

4 Badur S. nfluenza Pandemisi: Ne Kadar Yak n? Ne Yapmal y z? nfluenza epidemileri bir-üç y ll k aralarla ve daha çok l man iklimin hüküm sürdü ü bölgelerde görülür. Bu arada yukar da de indi imiz flekliyle, 20. yüzy lda baz büyük pandemilere de rastlan ld bilinmektedir. Bir grip salg n n n pandemi olarak de erlendirilmesi için, epideminin baz özellikler tafl mas gereklidir; herfleyden önce, yerkürenin belirli bir bölgesinde ortaya ç kan salg n, tüm dünyaya yay lmal ve infekte kifli say - s ndaki art fla paralel olarak, mortalite oranlar nda da belirgin bir ço alma gözlenmelidir; ayr ca, pandemiler yeni tip influenza A sufllar ile meydana gelir. Söz konusu yeni virüs tipi, salg n öncesi toplumda var olan virüslerden farkl d r ve bu farkl l k basit bir nokta mutasyonu sonucu de il, köklü bir de iflimin ürünü olmal d r. flte, hem subtip de iflimlerinin izlenmesi hem de üretilecek afl lar n antijenik yap s n belirlemek amac yla DSÖ, 1947 y l nda influenza virüslerinin takibini gerçeklefltirecek uluslararas bir a oluflturmufltur. Bu yap lanmada, Londra, Atlanta, Tokyo ve Melbourne de dört referans merkezin yan s ra, 83 ülkeden toplam 115 laboratuvar yer almaktad r. Bu merkezlerde çeflitli ülkelerde izole edilen sufllar n tiplendirimi gerçeklefltirilmekte ve böylece yeryüzünde influenza sürveyans yap lmaktad r. NFLUENZA A SUfiLARINDA GENET K DE fi M nfluenza virüslerinin neden oldu u pandemilerin boyutu ve önemi anlafl ld ktan sonra, çal flmalar, influenza A sufllar ndaki de iflkenlik özelli i üzerinde yo unlaflm fl; sonuçta hemaglutinin ve nöraminidaz genlerinde replikasyon bafl na tek bir nükleotiddeki mutasyon s kl olarak saptanm flt r. Replikasyonda rol oynayan RNA polimeraz n özelli ine ve ekzonükleaz aktivitesinin bulunmay fl na ba l olarak ortaya ç kan bu mutasyon yo unlu u, asl nda di er RNA virüslerinde gözlenenden pek farkl de ildir. Ancak özellikle iki de iflim tipi influenza A sufllar için önem tafl r: Nokta mutasyonlar sonucu hemaglutinin ve nöraminidaz bölgelerinde minör antijenik farkl laflmaya ba l olarak ortaya ç kan yeni türevlerin oluflumu (antigenic drift), daha ender görülmesine karfl n, sonuçlar ciddi olan ikinci de iflim flekli ise, iki farkl konaktan geçen sufllar n ayn canl y infekte etmeleri durumunda ortaya ç kar (antigenic shift). Her iki ana suflun özelliklerini tafl yan bu yeni subtip, özellikle hemaglutinin bölgesinde yeni antijenik özelliklere sahiptir ve pandemilere yol açar. Hemaglutinin ya da nöraminidaz genlerinde gözlenen nokta mutasyonlar na ba l olarak ortaya ç kan yeni türevlerin oluflumu, önceden var olan nötralizan antikorlar n yeni yap y tan mamas na ve sonuçta, kona n de iflime u ram fl bu sufl ile infekte olmas na yol açar. Buna karfl - l k yeni alt tipin oluflumu daha köklü de iflikliklere ba l olarak ortaya ç kmakta ve sonuçta bilinen büyük pandemilerin etkenini oluflturmaktad r. Örne in; 1957 y l na kadar rastlan lan H1N1 subtipi, bu tarihte yerini H2N2 ye b rakarak yeni bir pandemiye neden olmufl; 1968 y l nda bu kez Hong Kong suflu olarak bilinen H3N2 tipi yayg nl k kazanm fl; 1977 y l nda ise H1N1 tipinin yeniden a rl k kazand görülmüfltür. Bu majör subtiplerin ortaya ç k fl aflamalar ayr nt l olarak incelendi inde baz ortak noktalar göze çarpmaktad r. Örne in; pandemilere neden olan yeni subtipler aniden ve genellikle Çin de ortaya ç kmakta; mevcut sufllardan belirgin antijenik farkl l k göstermekte ve ortaya ç kan yeni tiplerin özellikle son y llarda H1, H2 ve H3 subtipleri ile k s tl kald klar anlafl lmaktad r. Yap lan filogenetik incelemeler, yeni subtiplerin o an için insanlarda gözlenen sufllarla, kanatl lardaki influenza sufllar n n ortak ürünü fleklinde ortaya ç kt - n göstermektedir. Ender de olsa, yeni subtip belirmesinde bir di er olas l k, kanatl lardan veya memelilerden insana direkt bulafl olas l d r; H5N1 ve H9N2 virüslerinin insandan izole edilmifl olmas bu görüflün kan t d r. Yeni tiplerin oluflum mekanizmas ile ilgili sonuncu olas l k ise, H1N1 Rusya suflunun bir süre sonra yeniden belirmesi örne inde oldu u gibi, bir dönem epidemilere yol açan virüslerin belirli bir süre adeta bask lanm fl flekilde sessiz halde ve de iflime u ramaks z n bir köflede kalmas ve sonra aniden tekrar önem kazanmas d r; örne in H1N1 subtipi 27 y l süreyle ortadan kaybolmufl ve 1977 y l May s ay nda, Çin de tekrar sahneye ç km flt r. Bilinen bir subtipin y llar sonra tekrar belirmesi, antijenik "recycling" olarak tan mlan r (16). Bugün, son pandeminin (1968) üzerinden 37 y l geçmifltir ve göçmen kufllar baflta olmak üzere kanatl larda yeni bir pandeminin etkeni olabilme özelliklerine sahip H5N1 suflu yayg nlaflmaktad r; bu sufl ile infekte kanatl lar Uzak Do u Asya ülkelerinden sonra Rusya dan da bildirilmifl ve Fransa, Almanya, Hollanda örne inde oldu u gibi birçok Avrupa Toplulu u ülkesi alarma geçmifltir (17). 180 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9: 4

5 nfluenza Pandemisi: Ne Kadar Yak n? Ne Yapmal y z? Badur S. OLASI B R PANDEM YE KARfiI HAZIRLIKLAR, ÖNLEMLER DSÖ yetkilileri 2000 li y llar n bafl ndan itibaren art k pandemiler aras dönemin çok uzad - n ; flimdiye kadar yaflanm fl deneyimlere bakarak önemli bir grip pandemisi tarihinin art k gelmifl oldu unu ve ülkelerin kendi pandemi planlar n haz rlamalar gerekti ini söylemektedir. Ayr ca, DSÖ ye ba l olarak çal flan ve 1947 y l ndan beri faaliyetlerini sürdüren dört ana merkez ve 115 ulusal influenza merkezi aras nda s k bir ifl birli i sa layarak geliflmeleri an nda izlemeyi sürdürmektedir. Son geliflmeler fl nda bu noktada nerede oldu umuza k saca deyinmek uygun olacakt r. Ana hatlar yla yeni bir pandeminin ortaya ç kt n söyleyebilmek için; 1. O an için dolafl mda bulunan suflun sahip oldu u hemaglutininden farkl bir H antijenine sahip yeni bir suflun ortaya ç kmas, 2. Bu yeni sufla karfl toplumda ba fl kl n bulunmamas, 3. Bu yeni suflun insandan-insana bulaflt - n n kan t gereklidir (18). Bu ilkeler göz önüne al nd nda, DSÖ; pandemiler aras dönemde, pandemi s ras nda ve pandemi sonras nda neler yap laca n raporlarla belirlemifltir. Buna göre pandemiler aras - faz 1 olarak tan mlanan dönemde, hayvanlarda görülse bile insanlarda yeni bir alt tipin ortaya ç kt - n n kan t yoktur; faz 2 döneminde ise yeni alt tipin insana bulafl söz konusu de ildir, ancak risk artm flt r. Pandemi alarm n n verildi i dönemin faz 3 aflamas nda yeni alt tip ile insanlarda ilk olgular görülmeye bafllanm flt r, ancak ender birkaç yak n temas sonucu oldu u belirtilen bulafl d fl nda insandan insana bulafl görülmemektedir. Faz 4 döneminde ise lokalize insan-insan bulafllar görülmeye bafllanm flt r, ancak henüz say azd r; faz 5 aflamas nda lokalize kalm fl olsa da insan-insan bulafl ndan etkilenen gruplar n say s büyümüfltür. Nihayet pandeminin görüldü ü faz 6 aflamas nda, genifl kitlelere yay lan salg nlar n söz konusu oldu u görülmektedir -Bu s n fland rma DSÖ ye aittir; Avrupa Toplulu u ve Centers for Disease Control and Prevention (CDC) baflka s n fland rma flemalar önermektedir- (19). Tüm bu aflamalarda DSÖ nün görevleri, ulusal sa l k otoriteleri ile nas l ifl birli i yapaca- ve her ulusal merkezden beklenenler raporlar ayr nt lar ile tan mlanm flt r. Ulusal sa l k otoritelerinden beklenen ilk katk, Ulusal Pandemi Planlama Komiteleri nin kurulmas ve çal flt r lmas d r (20,21). Komitede; ülkenin sa l k otoritesi temsilcileri, ulusal influenza referans laboratuvar temsilcisi, ayr ca virologlar, epidemiyologlar, veterinerler, ilaç ve afl firmalar temsilcileri, askeri kesim temsilcileri, sivil toplum örgütleri, sosyal hizmet uzmanlar, bas n ve di er medya kurulufllar n n temsilcileri gibi farkl toplum kesimlerinden kifliler yer al r (22). Ülkemizde, Temmuz 2005 tarihlerinde T.C. Sa l k Bakanl taraf ndan düzenlenen Ulusal Grip Pandemi Haz rl k Toplant s nda konu ayr nt l olarak ele al nm fl ve Ulusal Faaliyet Plan haz rl klar bafllat lm flt r. Toplant da; sürveyans, korunma ve tedavi, hizmetlerin koordinasyonu ve iletiflim bafll klar alt nda üç komisyon oluflturulmufl ve her grup ayr ayr raporlar n haz rlam flt r. Komisyonun görev tan m nda, pandemiyi erken dönemde saptamaya yönelik klinik ve laboratuvar çal flmalar n koordine etmek ilk s rada yer almaktad r; ayr ca etkin bir sürveyans sistemi oluflturularak olas pandemi için erken uyar sisteminin haz rlanmas, pandeminin erken dönemlerinde morbidite ve mortalite belirlenerek pandemi fliddetinin hesaplanmas, antiviral ve afl gereksinimi hakk nda gerçekçi tahminlerin yap lmas, pandeminin ilk iflaretlerinin al nmas ile etken virüsün tip ve alt tipinin süratle belirlenmesi için mevcut laboratuvar olanaklar n n güçlendirilmesi gibi alt bafll klar yer almaktad r. Ayr ca, haz rlanan plan do rultusunda sentinel noktalardan olas olgu bildirimlerini almak ve kuvvetle olas olgulardan örnek alarak referans merkezlerine göndermek için 10 ilde (Ankara, stanbul, zmir, Antalya, Diyarbak r, Erzurum, Trabzon, Adana, Kayseri ve Samsun) pilot çal flma yap lmas na karar verilmifl; izolasyon ve tiplendirme için Refik Saydam H fz ss hha Merkezi ile stanbul T p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal Viroloji Laboratuvarlar görevlendirilmifltir. Pandemi çin Afl Pandemi için haz rlanmakta olan tüm planlarda, korunma için afl konusunun; tedavi ve profilaksi için ise antivirallerin ayr bir önemi bulunmaktad r. Hangi önlem ele al n rsa al ns n, amaç; mortalite ve morbiditeyi azaltmak, sosyal dengesizli i engellemek, sa l k sisteminin sars lmas n önlemek ve nihayet ekonomik kay plar en Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9: 4 181

6 Badur S. nfluenza Pandemisi: Ne Kadar Yak n? Ne Yapmal y z? aza indirmektir. Bu önemli konulara de inmek için isterseniz öncelikle afl konusunda nerede oldu umuza k saca bir bakal m. Olas bir pandeminin H5N1 suflu ile ortaya ç - kaca, ayr ca göçmen kufllarda görülen ve baz ülkelerdeki tavuk çiftliklerine de yay lan H5N1 sufluna karfl etkili bir afl haz rlanmas konusunda yo un çaba sarf edilmektedir. Nitekim 6 A ustos 2005 tarihinde ABD deki NIH kuruluflu yetkilileri Fransa da üretilen H5N1 afl s ile gerçeklefltirdikleri ilk klinik çal flmalar n sonuçlar n aç klam fllar ve sa l kl bireylerde bu afl n n ba - fl k yan ta yol açt n müjdelemifllerdir. Ancak bu bulgulara dayanarak sorunun üstesinden gelindi ini düflünmek çok iyimser bir yaklafl m olacakt r. Herfleyden önce grip afl s n di er afl lardan ay ran en önemli özellik, k s tl üretim olanaklar d r; nitekim embriyonlu yumurtada haz rlanan ve saflaflt rma sonucu elde edilen grip afl - lar n ne yaz k ki günümüzde istedi imiz miktarlarda üretmek mümkün olmamaktad r. Bu durumda yeni bir adjuvan kullanarak ya da miktar azaltabilmek için deri içi yoldan ba fl klama gibi yeni stratejiler gündeme gelmekte; hücre kültüründe üretim ya da canl attenüe afl kullan m yollar araflt r lmaktad r; en az ndan adjuvan ve deri içi yoldan kullan m ile ilgili yaklafl mlara ait çal flmalar n ilk sonuçlar n Kas m 2005 tarihinde elde etmek mümkün olacakt r (23). Ancak hangi yol izlenirse izlensin grip afl s üretimini, bir pandemi söz konusu oldu unda tüm dünyada yayg n biçimde kullan lacak boyuta ç kartmak mümkün olmayacakt r. Bugün için grip afl s üretiminin > %90, dünya nüfusunun %10 unu oluflturan sanayileflmifl bat ülkelerindeki dokuz kurulufl taraf ndan gerçeklefltirilmektedir y l nda tüm dünyada doz grip afl s da t lm flt r; üç farkl antijeni içerdi ini düflünürsek, toplam ünite afl n n üretildi ini; eldeki ilk bulgulara göre pandemi için haz rlanan H5N1 afl s n n iki doz uygulanma gere i de göz önüne al nd nda, üretilen klasik grip afl s miktar n n yar s kadar, yani ünite pandemi afl s üretmenin mümkün olaca anlafl lmaktad r (24). Bu durumda afl üretmeyen ülkelerin pandemi döneminde afl ithal etmelerini beklemek gerçekçi bir yaklafl m olmaz y - l nda H1N1 suflunun gündemde oldu u ve yeni bir pandemi tehlikesinden bahsedildi i günlerde, ABD de tüm afl üretim kapasitesinin devreye sokulmas durumunda bile, ülke gereksinimin ancak %60 n n karfl lanabilece i hesaplanm fl ve hükümet üretici firmalar n ülke d fl na afl satmalar n yasaklam flt r. Günümüzde de bir pandeminin gündeme gelmesi durumunda, afl üreten tüm ülkelerin benzer bir politikay uygulamalar ve üretim yapmayan ülkelerin hiçbir yoldan pandemi afl s na eriflmelerinin mümkün olmayaca - n söylemek abart say lmamal d r. Stratejik olanaks zl klar bir yana b rak rsak, gündemde olan H5N1 afl s n n, her biri 90 µl lik iki doz halinde, di er bir deyiflle yüksek dozda uygulanmas söz konusudur (25). Afl suflu 2004 y l nda Vietnaml bir hastadan izole edilen H5N1 sufludur ve genetik de iflime u rat larak laboratuvarda embriyonlu yumurtaya adapte edilmifltir. Ancak klasik grip afl s üretim koflullar nda haz rlanmakta olan bu afl n n büyük miktarlarda eldesi için, uygun ve güvenilir koflullar n sa lan p sa lanmad bat ülkelerinde halen tart flma konusudur (23,26). Pandemi çin Antiviraller Günümüzde gribe karfl dört antiviral (amantadin, rimantadin, zanamavir ve oseltamivir) tedavi, bunlar n üç tanesi ise (amantadin, rimantadin ve oseltamivir) profilaksi amac yla kullan lmaktad r. Özellikle nöraminidaz inhibitörlerinden olan oseltamivirin olas pandemilere karfl çeflitli bat ülkelerinde stokland ; özellikle güvenlik güçleri, sa l k personeli ve riskli gruplardan kifliler için bu antiviralden yararlan lmas öngörülmektedir. Üretici firman n 26 A ustos 2005 tarihi itibariyle DSÖ nün hizmetine 3 milyon tedavi dozu (30 milyon kapsül) kadar oseltamiviri ba fllad duyurulmufl ve ani bafllayacak bir atakta bu olanaktan yararlan lmas na imkan tan m flt r. Ancak olas bir pandemi söz konusu oldu unda antiviral stoklaman n ne kadar yeterli bir önlem oldu u tart flma konusudur. M2 inhibitörlerinden rimantadinin k s tl say - da ülkede üretimi gerçeklefltirilmektedir. Amantadin konusunda ise tedavi s ras nda oluflan direnç sorununun k s tlay c bir faktör oldu u bilinmektedir (27). Nöraminidaz inhibitörlerinden oseltamivir ile ilgili direnç sorununu konu alan bulgulara 2000 li y llardan sonra çeflitli dergilerde rastlanmakta ise de, bu durum M2 inhibitörlerine oranla çok daha ender görülmektedir ve yeni bir sufla karfl primer direnç sorunu uzak bir olas l kt r (28). Ancak bir pandemi söz konusu oldu unda bu tip antivirallere karfl, süratle yay - lan etkendeki direnç geliflimini flimdiden hesap- 182 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9: 4

7 nfluenza Pandemisi: Ne Kadar Yak n? Ne Yapmal y z? Badur S. lamak olas de ildir. Ayr ca, pandemi ata n n en az dört hafta sürece i varsay lsa bile, profilaksi amac yla sürekli kullan m söz konusu olaca ndan, elbette üretim olanaklar yetersiz kalacak; ülkeler, sa l k hizmetlerinin aksamamas ve güvenlik sorununun oluflmamas için, ellerindeki antiviralleri ancak belirli ve öncelikli toplum kesimlerine kullanmak zorunda kalacaklard r. Tüm olumsuzluklara ra men, afl n n yetmedi i durumlarda ve özellikle tedavi amac yla, nöraminidaz inhibitörlerinin önemini yads mamak gerekir. Olanaklar elverdi ince genifl çapta antiviral kullan m ; morbiditeyi, komplikasyonlar, hastanelere baflvurular ve hatta mortaliteyi azaltmas aç s ndan önemlidir. Bu arada çeflitli antivirallere ait k yaslamal çal flmalar gerçeklefltirmek, minimal efektif tedavi dozunu ve tedavi süresini tekrar gözden geçirmek, mono ve kombine tedavi olanaklar n karfl laflt rmak, riskli gruplarda ve gebelik gibi özel durumlarda tolerans çal flmalar n gerçeklefltirmek ve özellikle direnç sorununun daha iyi araflt r lmas n sa lamak uygun olacakt r (29,30). Sonuç olarak 2005 y l, büyük bir olas l kla H5N1 alt tipinden bir influenza A suflunun etken olaca yeni bir pandemi olas l n n gündeme geldi i y l olarak kay tlara geçecektir. Etkili bir afl n n teminindeki güçlükler, antivirallerin ise k s tl kullan m durumlar, pandemi haz rl k ve uygulama planlar n n önemini artt rmaktad r (31). Planlaman n amac, ülkenin influenza pandemisini tan mas n ve en az kay pla bafla ç kabilmesini sa lamakt r; planlama ile etken suflun yay lmas n k s tlamak, hastanelere baflvuru ve yatma say s n olabildi ince azaltmak, hizmetlerin süreklili ini sa lamak ve pandeminin ekonomik ve sosyal yükünü en aza indirmek hedeflenmelidir. Çok sektörlü bir yaklafl m gerektiren bu tip çal flmalarda, halk n do ru biçimde yönlendirilmesi ayr ca önem tafl r. Bu nedenle, çok yönlü haz rl k sürecinin ak lc biçimde yürütülmesi; pandemi s ras nda karar verici otoritenin kim olaca n n, gerekti inde uygulanmas gereken: karantina zorlamalar, flahsi binalar n sa l k kurumuna dönüfltürülmesi, lisanss z ilaç kullan m, zorunlu afl lama ve baz sektörlerde hizmetlerin aksamamas için ekstra çal flma saatlerinin belirlenmesi gibi kararlar n nas l ve kim taraf ndan al naca n n, yasal ve etik kurallara uyulma ilkelerinin, haz rl k döneminde belirlenerek stratejilerin uygun biçimde planlanmas gereklidir. KAYNAKLAR 1. Ruigrok RWH. Structure of influenza A, B and C viruses. In: Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ (eds). Textbook of Influenza. Oxford: Blackwell Science, 1998: Horimoto T, Kawaoka Y. Influenza: Lessons from past pandemics, warnings from current incidents. Nature Rev Microbiol 2005;3: Kobasa D, Takada A, Shinya K, et al. Enhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus. Nature 2004; 431: Kawaoka Y, Krauss S, Webster RG. Avian-to-human transmission of the PB1 gene of influenza A virus. J Virol 1989;63: Nakajima K, Desselberger U, Palese P. Recent human influenza A (H1N1) viruses are closely related genetically to strains isolated in Nature 1978;274: Mo IP, Brugh M, Fletcher OJ, Rowland GN, Swayne DE. Comparative pathology of chickens experimentally inoculated with avian influenza viruses of low and high pathogenicity. Avian Dis 1997;41: Yuen KY, Chan PKS, Peiris M, et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. Lancet 1998;351: Peiris JSM, Yu WC, Leung CW, et al. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease. Lancet 2004;363: WHO. Avian influenza A (H5N1). Weekly Epidemiol Rec 2004;79: Peiris M, Yuen KY, Leung CW, et al. Human infection with influenza H9N2. Lancet 1999;354: Koopmans M, Wilbrink B, Conyn M, et al. Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands. Lancet 2004;363: Tweed SA, Skowronski DM, David ST, et al. Human illness from avian influenza H7N3, British Columbia. Emerg Infect Dis 2004;10: CDC. Avian influenza infection in humans. Report of May 24, 2005 ( 14. Wright PF, Webster RG. Orthomyxoviruses. In: Knipe DM, Howley PE (eds). Fields Virology. Vol 1. 4 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001: Scholtissek C, Hinshaw VS, Olsen CW. Influenza in pigs and their role as the intermediate host. In: Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ (eds). Textbook of Influenza. Oxford: Blackwell Science, 1998: Lamb RA, Krug RM. Orthomyxoviridae: The viruses and their replication. In: Knipe DM, Howley PE (eds). Fields Virology. Vol 1. 4 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001: Liu J, Xiao H, Lei F, et al. Highly pathogenic H5N1 Influenza virus infection in migratory birds. Science 2005;309:1206 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9: 4 183

8 Badur S. nfluenza Pandemisi: Ne Kadar Yak n? Ne Yapmal y z? 18. Snacken R. Pandemic planning. Vaccine 2002;20: WHO. Global influenza preparedness plan-the role of WHO and recommendations for national measures before and during pandemics. WHO/CDS/CSR/GIP/2005.5, The Norwegian National Influenza Pandemic Preparedness Plan. Ministery of Health, The National Plan for Pandemic of Influenza in The Slovak Republic-Adopted by the Government of The Slovak Republic, WHO. Checklist for influenza pandemic preparedness planning. WHO/CDS/CSR/GIP/2005.4, Holmes EC, Taubenberger JK, Grenfell BT. Heading off an influenza pandemic. Science 2005; 309: Fedson DS. Pandemic influenza and the global vaccine supply. Clin Infec Dis 2003;36: Enserink M. Pandemic vaccine appears to protect only at high doses. Science 2005;309: WHO. H5N1 avian influenza: First steps towards development of a human vaccine. Weekly Epidemiol Rec 2005;80: WHO. Guidelines on the use of vaccines and antivirals during influenza pandemics. WHO/CDS/ CSR/RMD/2004.8, Tisdale M. Monitoring of viral susceptibility: New challenges with the development of influenza NA inhibitors. Rev Med Virol 2000;10: Stilianakis NI, Perelson AS, Hayden FG. Emergence of drug resistance during an influenza epidemic: Insights from a mathematical model. J Infect Dis 1998;177: WHO. NISN statement on antiviral resistance in Influenza viruses. Weekly Epidemiol Rec 2004; 79: Medema JK, Zoeller YF, Ryan J, Palache AM. Modeling pandemic preparedness scenarios: health economic implications of enhanced pandemic vaccine supply. Virus Res 2004;103:9-15. YAZIfiMA ADRES Prof. Dr. Selim BADUR stanbul Üniversitesi stanbul T p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal Viroloji ve Temel mmünoloji Bilim Dal Çapa- STANBUL Makalenin Gelifl Tarihi: Kabul Tarihi: Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9: 4