Yenido anda Hemostatik Sorunlar

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Kanama ve Tromboza E ilim Sempozyum Dizisi No: 36 Kas m 2003; s Yenido anda Hemostatik Sorunlar Prof. Dr. nci Y ld z Damar n yaraland andan bafllayarak p ht n n olufltu u döneme kadar olan olaylar içeren sürece hemostaz denir. Damar duvar endotelinde bir hasar olufltu unda ayn anda 3 olay birden gerçekleflir: 1. Damarda vazokonstriksiyon, 2. Trombosit t kac oluflumu (primer hemostaz veya trombosit faz ) 3. Fibrin t kac oluflumu (sekonder hemostaz veya plazma faz ). Damar endoteli zedelendi inde subendoteliumdaki kollajen von Willebrand faktörünü uyar r ve trombositler yaralanm fl bölgeye yap fl r. Yap flan trombositler yeni trombositlerin buraya kümelenmesini sa layan ADP, serotonin, kalsiyum gibi maddeleri salg larlar. Trombosit t kac oluflur ve kanama genellikle 3-7 dakikada durur. Bu ilk t kac n sa lam bir fibrin t kac haline gelmesini sa layacak olan koagülasyon proteinleri de uyar l r ve ayn anda p ht laflman n plazma faz bafllar. P ht laflman n sekonder faz 1960 l y llarda Davie ve ark ile Mc Farlane taraf ndan bir p ht laflma kaskad fleklinde tan mlanm flt r. ntrensek ve ekstrensek iki koldan aktivasyona u rayan bu sistem ortak yolda birleflerek protrombinin trombine dönüflmesi ile fibrinojenden fibrini oluflturur. Fibrin monomerleri polimerize olarak fibrin a n meydana getirir. ntrensek yol, uzun aktivasyon yolu olup F XII, yüksek molekül a rl kl kininojen (HMWK) ve prekallikrein sisteminin aktivasyonu ve onlar n da s ras ile F XI, IX, VIII ve X u aktive etmesi ile ortak yola ulafl r. Ekstrensek yolda ise endotel hasar sonucu doku faktörü F VII yi aktive etti inde ortak yolda protrombinaz kompleksi aktive olur ntrensek yol aktive parsiyel tromboplastin zaman (APTT), ekstrensek yol protrombin zaman (PT) ile araflt r l r. 191

2 nci Y ld z Protrombin zaman n n normali saniyedir, fakat protrombin aktivitesi veya son zamanlarda özellikle INR (international normalized ratio) olarak da de erlendirilmektedir. Aktivite normalde %75'ten fazlad r ve INR aras ndad r. Aktive parsiyel tromboplastinin normali saniyedir, kontrol de erine göre yorumlanmal d r. Trombin zaman (TT) trombin eklenen plazmada fibrinin oluflumunu, ortak yolun son k sm n ölçer. Normali saniyedir. Osterud ve Rappaport, 1986 da F VII nin aktive olarak doku faktörü ile kompleks oluflturduktan sonra iyonize kalsiyum ve fosfolipid varl nda F IX u aktive etti ini gösterdiler. Fetüste ve yenido anda koagülasyon Fetus kendi p ht laflma faktörlerini yapar ve bunlar fetal-plasental bariyeri geçemez. Gebeli in haftalar nda birçok p ht laflma faktörü ölçülebilir düzeydedir ve giderek artar. Prematüre ve miad nda yenido anda normal p ht - laflma faktör düzeyleri Tablo 1 de verilmifltir. Faktörlerin büyük ço unlu u yenido anda eriflkin de erlerinin % 70 inden azd r. Ancak bunlardan Fibrinojen, F V, F VIII, vwf, ve F XIII eriflkin de erlerinin %70 inden fazlad r. Yenido anda damar geçirgenli i artm flt r, trombosit adezyonu artm fl, adrenalinle agregasyon azalm flt r. Buna karfl l k ristosetin agregasyonu artm flt r, sonuç olarak kanama zaman normal bulunur. Fakat kanama zaman yenido anda çok güvenilir bir test de ildir. P ht laflma nhibitörleri Normal hemostaz sa lamak için trombin oluflumunu düzenleyen bir tak m inhibitörler vard r. Bunlar antitrombin III, alfa-2 makroglobülin ve heparin kofaktör II dir. Dolayl yoldan inhibisyon sa layan maddeler ise doku faktörü yolu inhibitörü, trobomodülin, protein C, protein S ve fetal antikoagüland r. Antitrombin karaci erde ve endotelde sentez edilir, faktör Xa, IXa ve trombini inhibe eder, heparin etkisini art r r. Kal tsal eksikli i ciddi trombozlara yol açar. Heparin kofaktör II: Trombini inhibe eder. Eksikli i çok nadirdir. Alfa-2 makroglobülin: BOS, akci erler ve damard fl dokularda bulunan bir trombin inhibitörüdür. Yenido anlarda eriflkinden daha aktiftir. Kal tsal eksikli i bilinmemektedir. Doku faktörü yolu inhibitörü: Faktör Xa ile kompleks oluflturarak etki eder. Bilinen kal tsal eksikli i yoktur. Trombomodülin: Endotel yüzeyinde yer al r, trombin ile kompleks oluflturur. Bilinen kal tsal eksikli i yoktur. 192

3 Yenido anda Hemostatik Sorunlar Tablo 1. Sa l kl prematüre ve miad nda yenido anlarda hemostatik de erler Testler Normal/Çocuk Prematüre Prematüre Miad nda 28-32hafta hafta Yenido an PT (san) APTT (san) Fibrinojen mg/dl II % V % VII % VIII % VWF Ag % VWF % IX % X % XI % XII % XIII % PK % HMW-K % Plazminojen % α2ap % ATIII % Protein C % Protein S % TPA % PAI PK: prekallikrein, HMW-K: yüksek molekül a rl kl kininojen, AP: antiplazmin, TPA: doku plazminojen aktivatör Protein C: Karaci erde üretilen K vitaminine ba ml bir faktördür. Kal tsal eksikli i ciddi tromboz riski tafl r. Protein S: K vitaminine ba ml hepatosit, endotel hücresi, megakaryosit ve osteoblastlarda sentezlenen bir faktördür. Kal tsal eksikli i ciddi tromboz nedenidir. Yenido anda koagülasyon inhibitörleri de eriflkinden farkl d r. Antitrombin ve heparin kofaktör II, protein C ve S düzeyleri düflüktür. Bunlar ancak 6. ayda normalleflir, hatta protein C nin normalleflmesi erken çocukluk ça n bulur. Trombomodülin düzeyi ise eriflkinden yüksektir. Neonatal Fibrinoliz Do umda plazminojen azd r, 6. aya do ru eriflkin düzeylerine ulafl r, tpa ve PAI yenido anda eriflkinin bir misli yüksek iken 5. günde normalleflir. Alfa-2 Antiplazmin bafllang çta düflük iken 5. günde normalleflir. 193

4 nci Y ld z KL N K BULGULAR Yenido an bir bebekte kanama, göbekten s z nt tarz nda, saçl deri içine veya alt na kanama veya deri kanamalar fleklinde olur. Nadiren yenido anda intrakranial kanama da olur. A r kanama diyatezi gösteren yenido anlar mukoza kanamalar, mesaneden kanamalar ile gelir. Yenido anda hemartroz pek görülmez. Sa l kl bir yenido an trombopeni veya K vitamini eksikli i ile kanayabilir. Trombopeni veya trombopatisi olan hasta yenido anda petefli ve ekimozlar ve mukozal kanama progresiftir. D K de ise bir çok bölgeden diffüz kanama görülür. Hasta görünen bir yenido an kan yor ise öncelikle D K akla gelmelidir. F VIII eksikli i erkek yenido anlarda sünnet sonras bildirilmifltir. Din kitaplar nda bir çocuklar sünnet s ras nda ölen ailelere daha sonra do an erkek çocuklar n sünnet yapt rmamalar önerilmektedir. Yenido an döneminde hemofililerin ancak %10 u kanama belirtisi verir. F IX eksikli i yenido anda intrakranial kanama veya sünnet sonras kanama ile gelir. Yenido anda hemofili B nin hafif formlar na tan koymak güçtür, çünkü zaten F IX düzeyleri yenido anda düflüktür. F XIII eksikli i daha çok göbekten s z nt kanama yak nmas ile gelir, intrakranial kanama da s kt r. Von Willebrand hastal yenido an döneminde belirti verir çünkü normal yenido anda vwf ve HMWK artm fl bulunur. Afibrinojenemi, hipofibrinojenemi, disfibrinojenemi gösteren yenido anlar bildirilmifltir. Umbilikustan ve kan alma yerlerinden s z nt tarz nda kanama, sünnet sonras kanama ve epidural kanama ile gelirler. Kanama ile getirilen her bebekte iyi bir anamnez ve aile öyküsü, annenin hastal ve kulland ilaçlara iliflkin öykü al nmal d r. yi bir fizik muayene yap lmal d r. Kal tsal ve edinsel trobomtik e ilim yenido an döneminde renal arter ve ven trombozlar, miyokard infarktüsü, aort trombozu, sajittal sinüs trombozlar, umbilikal ven trombozlar veya purpura bulgular ile kendini gösterir. Laboratuar tetkikleri Kanama ile gelen her bebekte öncelikle tam kan say m ndan sonra PT, APTT, trombin zaman, fibrinojen, trombosit say s ve kanama zaman araflt - r lmal d r. Trombopeniye normal büyüklükte trombositler efllik ediyor ise kemik ili inde yap m bozuklu u düflünülmelidir. Trombopeni büyük trombositler ile birlikte ise trombosit üretimi ve y k m artm flt r. Bu sonuçlar de erlendirildikten sonra spesifik faktör eksiklikleri araflt r l r. 194

5 Yenido anda Hemostatik Sorunlar Trombofili tetkikinde ise genetik tetkikler yan s ra sorumlu olabilecek faktörlerin aktivitesi ölçülür. Aile bireylerinin araflt r lmas da tan ya yard mc olur. Kal tsal Faktör Eksiklikleri F II, V, VII, XI, XII, PK, HMWK gibi faktörlerin do umsal eksiklikleri nadirdir, daha çok otozomal geçifllidir. Homozigot hastada anne ve baba genellikle akrabad r. F XII, PK ve HMWK eksikli i olan bebeklerde kanama pek görülmez. FVIII ve IX eksikli i ise X kromozomuna ba l geçifl gösterir ve ciddi kanama bulgular verir. TANI Kanama bozukluklar n n tan s iyi bir anamnez, aile hikayesi, iyi bir fizik muayene, kan say m ve p ht laflma tarama testlerini yap lmas ile konur. Ayr ca kanama aç s ndan iyi bir aile öyküsünün de al nmas gerekir. Yenido andaki faktörlerin normal de erleri iyi bilinmelidir. FV, VII ve XIII ün homozigot eksikliklerinde faktör düzeyleri s ras yla %1, %3 ve %1 dir. F VIII ve IX eksikli i %1 ise a r eksiklik %1-5 aras orta ve %5-50 aras hafif eksikliktir. F II %20, FX %10 ve F XI %15 in alt nda ise eksiklik var demektir. Bu de- erler yenido andaki normal de erler ile örtüflür. Bu nedenle YD döneminde tan zordur, ancak anne ve baban n incelenmesi ile tan ya gidilir. Hemofilide prenatal tan gebeli in haftalar nda korion villus biyopsisi veya 15. haftada amniosentez ile konabilir. DNA bozuklu u bilinmiyor ise 20. haftada fetustan kan al narak direkt olarak F VIII plazma aktivitesi ölçülebilir. Bu teknik hemofili B için uygun de ildir çünkü F IX düzeyleri fetüste fizyolojik olarak zaten düflüktür. Edinsel Kanama Bozukluklar K vitamini eksikli ine ba l kanama veya YD hemorajik hastal 100 y l önce Charles Townsend taraf ndan tan mlanm flt r. Yenido an hemorajik hastal, Henrik Dam in K vitaminini bulmas ve 1952 de K vitamininin baz faktörler için önemli bir kofaktör oldu unu göstermesi ile tedavi edilebilir hatta önlenebilir olmufltur. Anne karn nda K vitamini gradienti 20/1 ile 40/1 aras ndad r. Do umda K vitamini plazma konsantrasyonlar ölçülemeyecek kadar düflüktür, 4. gün eriflkin düzeyine ulafl r. Miad nda yenido anda Faktör II, VII, IX ve X un düzeyleri eriflkin düzeylerine göre düflüktür.yaflam n ilk günlerinde bu faktörlerin düzeyleri daha da 195

6 nci Y ld z düfler, 3. gün en düflük de erlere ulafl r. Bu durum, do umda vücut K vitamini depolar n n düflük olmas na ba l d r. 25 mikrogram K vitamini bile faktör düzeylerinin düflmesini önlemeye yeterlidir. nek sütünde K vitamini düzeyi 6 mikrogram/dl anne sütünde ise 1.5 mikrogram/dl dir. Düflük K vitamini deposu ile do an bebekte ilk günlerde daha da düflmesi ile K vitamini eksikli ine ba l kanama ortaya ç kar. Prematüre bebeklerde K vitamini ve ba ml faktör düzeyleri miad nda yenido andan daha da düflüktür. Prematürelerde K vitaminine yan t da yavaflt r çünkü immatür karaci erin faktörleri sentez yetene i de azalm flt r. Yenido anda K vitamini eksikli ine ba l kanama erken, klasik ve geç tip olmak üzere 3 tipte görülür. Erken tip K vitamini eksikli ine ba l kanama belirtileri do umdan sonraki ilk 24 saat içinde ortaya ç kmaktad r. Bu tip kanamalar daha çok annenin ald ilaçlar n fetal dolafl ma geçerek K vitamini yap m n bozmas ile olur. Karbamazepin, fenitoin gibi antiepileptikler, barbitüratlar, sefalosporin grubu antibiotikler, rifampisin, izoniasid gibi antitüberkülö ilaçlar ve kumadin türü anti- K-vitamini etkili antikoagülanlar erken tip yenido an hemorajik hastal - na neden olur. Klasik tip K vitamini eksikli ine ba l kanama 2-7. günler aras nda, anne sütü ile beslenen ve yetersiz al m olan yenido anlarda ortaya ç kar. Anne sütü, normalde yeterince al nd nda klasik K vitamini eksikli ine ba l kanamay önleyecek oranda K vitamini içermektedir ancak haz r mamalarda çok daha yüksek oranda K vitamini eklenmifltir. Klasik tip K vitamini eksikli ine ba l kanama mide-barsak kanamas, göbekten kanama, intrakranial kanama, sünnet kanamas veya kan alma noktalar ndan kanama fleklinde gelir. Geç tip K vitamini eksikli ine ba l kanama 2 hafta ile 6 ay aras bebeklerde yetersiz K vitamini al m (anne sütü) veya yap m (hepatobiliyer hastal k) söz konusu oldu unda görülür. Geç formda intrakranial kanama riski % 50 den fazlad r ve yaz aylar nda daha s k gözlenir. K vitamini eksikli ine ba l kanamada tan, uzam fl PT ve APTT ile konur. K vitaminine ba ml p ht laflma faktörlerinin kan aktivite düzeyleri azalm fl bulunur. Ay r c tan da karaci er yetersizli i, izole faktör eksiklikleri ve tüketim koagülopatisi düflünülmelidir. K vitamini eksikli ine ba l kanamada trombosit say s, fibrinojen düzeyi ve di er p ht laflma faktörlerinin düzeyi normaldir. K vitamini düzeyleri laboratuarda ölçülebilir ama onun yerine K vitamini eksikli inde kanda artan PIVKA-II düzeylerinin ölçümü tan da daha çok kullan l r. PIVKA (Proteins induced in vitamin K absence: K vitamini yoklu unda ortaya ç kan proteinler) ölçümü rutin bir test de ildir araflt rmalarda kullan l r. 196

7 Yenido anda Hemostatik Sorunlar Tan da flüphe var ise tan ya flu yolla gidilebilir; 1 mg K vitamini yap lmas ile kanama duruyor ve PT APTT düzeliyor ise K vitamini eksikli i söz konusudur. TEDAV K vitamini eksikli i düflünülen durumlarda laboratuar testlerini sonuçlanmas n beklemeden yenido ana subkutan veya intravenöz K vitamini uygulamal d r. Kas içi uygulama hematom oluflumuna neden olabilir. ÖNLEM Profilaktik K vitamini verilmeyen bebeklerde protrombin zaman n n uzad, K vitamini verilmesi ile düzeldi i gösterilmifltir y l nda Amerikan Pediatri Akademisi her yenido ana 1 mg im K vitamini yap lmas n önerdi. Profilaksi dozu 0.5-1mg im veya 2-4 mg oraldir. Do umda tek doz K vit uygulamas geç tip K vitamini eksikli ine ba l kanamalar önlemede yetersiz olmaktad r. Oral uygulaman n uzun süreli olmas nedeniyle yeterli ve daha iyi koruyucu oldu u gösterilmifltir. Danimarka, Almanya, Japonya da oral K vitamini profilaksisi rutine girmifltir, özellikle anne sütü ile beslenen bebeklerde bu profilaksinin 3 aya mutlaka uzat lmas önerilmektedir. Hollanda da tüm yenido anlara do um sonras oral, riskli bebeklere im 1 mg K vitamini verilmektedir. Anne sütü ile beslenenler 1. haftadan 3. ay n sonuna kadar günlük 25 mikrogram oral K vitamini profilaksisi almaktad r. Fransa da formüla ile beslenen bebeklere do umda ve taburcu olurken 2 mg oral K vitamini verilmektedir. Anne sütü ile beslenen bebeklere ise do umda 2 mg oral sonra da haftada bir 2 mg oral ya da her gün 25 mikrogram K vitamini anne sütü kullan m sonuna kadar verilmektedir. Genel olarak ortak kabul gören nokta do umda oral 2 mg K vitamini verildikten sonra haftada bir kez oral 1 mg K vitamininin 3. ay sonuna kadar verilmesidir. Kolestazl bebeklerde ve iyi beslenemeyen regürjitasyonlu bebeklerde im K vitamini uygulamas tercih edilmelidir. Karaci er Yetersizli i K vitamini varl nda bile karaci erin p ht laflma faktörlerini sentezleyemeyifli yenido an n hemorajik hastal na neden olur. Karaci er yetersizli i prematürelik ve karaci erin immatüritesi, enfeksiyon veya hipoksi ve perfüzyon yetersizli ine ba l olabilir. Bu tür bozukluk pramatürelerde daha s k gözlenir. Bu vakalarda kanama daha çok akci erlere veya beyin içine olup mortalite yüksektir. Karaci er hastal nda K vitaminine ba ml faktörler, faktör V, 197

8 nci Y ld z F VIII ve fibrinojen düflüktür. K vitamini tedavisine yan t al nmaz. Taze donmufl plazma ve kriyopresipitat tedavisine yan t verir. Dissemine ntravasküler Koagülopati (D K) D K te hem trombositler hem de p ht laflma faktörleri tüketilmifl ve plazma düzeyleri azalm flt r. Damar içinde olan yayg n p ht laflma sonucu fibrin trombüsleri oluflur. Bu trombüsler dolafl mdaki eritrositlere mekanik hasar verir ve eritrositler parçalan r, mikroanjiopatik anemi ortaya ç kar. Laboratuar testlerinde PT ve APTT uzar, fibrinojen azal r, trombosit say s düfler, periferik yaymada fragmante eritrositler görülür, fibrin y k m ürünleri artar. FV, FVIII, FXIII düzeyleri azal r. Plazminojen TPA taraf ndan plazmine dönüfltürülerek p ht y eritmesi sa lan r. Plazmin fibrinojeni ve fibrini sindirir ve fibrin y k m ürünleri ortaya ç kar. Fibrinojen düzeyi azal rken FDP ve D-dimer artar. Kasabach-Merritt sendromunda, arteriovenöz fistüllerde de yenido anda lokalize D K tablosu ortaya ç kabilir. Ancak lokalize bir D K tablosu bazen fülminan bir D K tablosuna da dönüflebilir. K vitamini eksikli i ile karaci er hastal ve D K ay r c tan s Tablo 2 de verilmifltir. Tablo 2. Çeflitli patolojilerde kanama ay r c tan s Kc hastal, KVEK, D K de koagülasyon bozukluklar Hastal k Faktör V Faktör VII Faktör VIII KC hastal Düflük Düflük Normal/artm fl KVE Normal Düflük Normal D K Düflük Düflük Düflük KAYNAKLAR 1. Lanzkowsky Ph. Manual of Pediatric Hematology and Oncology, 3rd edition Academic Press, San Diego, Edstrom CS, Christensen RD, Andrew M. Developmental aspects of blood hemostasis and disorders of coagulation and fibrinolysis in the neonatal period. In Blood Diseases of the Newborn. Ed by RD Christensen Chapter 12, 2000 Philadelphia, p Golding J, Greenwood R, Birmingham K, Mott M. Childhood cancer, intramuscular vitamin K and pethidine given during labor. BMJ 1992; 305, Kinney M, Jusczak E, Findlay E, Smith K. Case - control study of childhood leukemia and cancer in Scotland findings for neonatal intramuscular vitamin K. BMJ 1998; 17:7126: