COUMADİN OVER DOZ. Doç.Dr.Türker YARDAN Dr.Çiğdem EKŞİ

Transkript

1 COUMADİN OVER DOZ Doç.Dr.Türker YARDAN Dr.Çiğdem EKŞİ

2 Hemostaz ve Pıhtılaşma Patolojik durumlarda damar içerisinde oluşan pıhtıya trombüs adı verilir. Damarda ki kan akımını yerel olarak Damarda ki kan akımını yerel olarak engelleyen, ya da yerinden ayrılıp daha ileride emboli yaparak kan akımını durduran bir trombüs oluşumuyla (tromboembolizm) ortaya çıkan hastalıklara da, trombotik bozukluklar adı verilir

3 Hemostaz ve Pıhtılaşma Kanın zedelenme durumunda pıhtılaşabilmesi ve daha sonrada pıhtının ortadan kaldırılarak tekrar kan akımının sürdürülmesi ve zedelenmiş dokunun tamiri sürecine hemostaz denir.

4 Hemostaz ve Pıhtılaşma Damar hasarını takiben; a- Şiddetli damar daralması, b- Trombosit tıkacı oluşması, c- Kanın pıhtılaşması, d-hasarlı bölgede fibröz dokunun gelişmesi ve yarayı onarması yoluyla hemostaz gerçekleşmektedir.

5 Hemostaz ve Pıhtılaşma Trombositler hasarlı damar yüzeyiyle temas ettiklerinde şişerek düzensiz bir biçim almaya başlarlar. Trombositlerden salgılanan adenozindifosfat (ADP) ve tromboksan A2 trombositleri aktive ederek trombosit tıkacı oluşmasını sağlar

6

7 Hemostaz ve Pıhtılaşma Kan damarındaki zedelenmeye yanıt olarak protrombin aktivatörü olarak adlandırılan kompleks oluşur. Bu aktivatör yardımı ile protrombinin trombine dönüşümü gerçekleşir. Protrombin karaciğer tarafından üretilmektedir.

8 Hemostaz ve Pıhtılaşma Karaciğerde protrombin sentezi için K vitaminine ihtiyaç vardır. Trombin, fibrinojeni fibrin iplikler haline dönüştürür. Fibrin ise içinde kan hücreleri, trombositler ve plazmanın bulunduğu bir ağda kanın pıhtılaşmasını sağlar.

9 Pıhtılaşma Pıhtılaşma protrombin aktivatörünün oluşumuyla başlar. Protrombin iki yolla oluşur: 1- Ekstrensek Yol (damar duvarı ya da çevre dokulardaki bir yaralanmayla aktive olur, 2- İntrensek Yol (kanın içinde başlar)

10 Ekstrensek yol üç aşamada gerçekleşir: 1- Bütünlüğü bozulan dokudan doku tromboblastini serbestleşir, 2- Doku tromboblastini kompleksi faktör VII ile birleşir, doku fosfolipidleri ve kalsiyumun da varlığında faktör X aktif hale gelir.

11 3- Aktif faktör X, serbest haldeki doku fosfolipidleri ve faktör V ile birlikte protrombin aktivatörü denilen kompleksi oluşturur ve bu aktivatör birkaç saniye içinde protrombini trombine dönüştürür.

12

13 Koagülasyon sistemine etkili ilaçlar Antitrombotik ilaçlar Pıhtı oluşumunu engelleyen ilaçlar Hemostatik ilaçlar Kanamayı durduran, pıhtı oluşmasını kolaylaştıran ilaçlar

14 ANTİTROMBOTİK İLAÇLAR Antitrombositer ilaçlar Antikoagülan ilaçlar Fibrinolitik (trombolitik) ilaçlar

15 ANTİTROMBOSİTİK İLAÇLAR Aspirin Tiklopidin ve Klopidogrel Trombosit glikoprotein IIb/IIIa reseptör antagonistleri Dipiridamol Diğerleri

16 ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR Antikoagülan mekanizmaların etkinliğini artırırlar Pıhtılaşma faktörlerinin etkinliğini veya sentezini bozarlar. Özellikle venöz trombusların oluşumunu engellerler Etki mekanizmalarına göre 2 gruba ayrılırlar 1- Heparin 2- Oral antikoagülanlar

17 Coumadin(varfarin sodyum) oral antikogülan; 1) Zaten var olan durumda trombozun ilerlemesini durdurmak(dvt de olduğu gibi) 2) Trombotik hastalığı olan hastalarda emboli riskini azaltmak(dvt ve sol ventriküler mural trombüs) 3) Durumları nedeniyle risk faktörleri olan hastalarda trombüs oluşumunu önlemek(uzamış immobilizasyon,prostetik kalp kapağı veya venöz hastalık)

18 FARMAKOLOJİ Bağırsaktan çabucak emilir. 90 dk da pik plazma konsantrasyonu,36-42 h yarı ömür. Albümine bağlanır,kc tarafından metabolize edilir ve idrar ile atılır. Standart dozları 2-3 gün 5-10 mg/gün

19 Varfarin ve dikumarol gibi kumarin antikoagülanlar etkilerini K vitaminin kofaktör fonksiyonlarını bozarak pıhtılaşma faktörlerinin çoğunun karaciğerde sentezini azaltırlar.

20 Varfarin K vitaminin aktivasyonunu engeller FII,VII,IX ve X un hepatik karboksilasyonuna engel olur Ekstrinsik koagülasyon yolağı bloke olur

21 Varfarin antitrombotik proteinler olan C ve S sentezini bloke eder. Aktive protein C koagülasyon kaskadının Aktive protein C koagülasyon kaskadının faktörleri Va ve VIIIa proteolizisini yapar.

22 Böylece varfarin hem antitrombotik etkiye(fii,vii,ix ve X inhibisyonu) ve trombotik etkiye(pr C ve S inhibisyonu) sahiptir. Ancak idame tedavi sırasında baskın etki antikoagülasyondur.

23

24 Protein C kısa yarı ömre sahip(8h) ve plazma seviyesi varfarin başlandıktan sonra hızla düşer. Vitamin K bağımlı faktörlerin y.ö leri FVII için yaklaşık 7 saat ile FII(protrombin) için ise yaklaşık 70 saat arasında değişir.

25 PLASMA HALF-LIVES OF VITAMIN K-DEPENDENT PROTEINS Factor II Factor VII Factor IX Factor X 72h 6h 24h 36h Peak anticoagulant effect may be delayed by 72 to 96 hours

26 Varfarin tedavisi başlangıcında,prc(antitrombotik pr) seviyelerinin düşmesi ve etkilenen dört koagülasyon faktörü(protrombotik pr) seviyelerinin düşmesi arasındaki gecikme evresi,24-36 h süren geçici artmış trombogenez durumu ile sonuçlanır.

27 Varfarin tedavisi başlangıcındaki bu hiperkoagüle evre beraberinde sağlanan yeterli parenteral antikoagülan ile hafifletilir. FII ve X nispeten uzun yarı ömürlü olduğu için 2 gün boyunca arzu edilen INR değeri elde edilinceye kadar heparin kesilmemelidir.

28 Bu nedenle,ani damar içi pıhtılaşmaya bağlı komplikasyon riski olan tedaviye uyumsuz hastalar(örn;oral antikoagülanı bırakan mekanik protez kalp kapağı olan bir hasta)sadece varfarin tekrar başlama talimatları ile taburcu edilmemelidir.

29 Metabolizma Varfarin büyük oranda karaciğerde metabolize olur. Primer olarak S-izomeri sitokrom P450 (CYP) 2C9, R-izomeri ise CYP 1A2 tarafından metabolize edilir.

30 Metabolizma Son bulgular CYP2C9 ve vitamin K epoksit redüktaz kompleks subünit 1 (VKORC1) gen polimorfizmlerinin varfarinin farmakokinetik ve farmakodinamiğinde önemli etkisi olduğunu göstermiştir. CYP2C9 ve VKORC1 belirgin genetik polimorfizm gösterir Kişiler arasında tedavi dozuna ait duyarlılık farkı varfarini inaktive eden karaciğerdeki sitokrom P-450 enzimindeki polimorfizme bağlıdır

31

32 Varfarin dozu,protrombin zamanının(pt) standartize edilmiş ölçümü olan uluslararası normalleştirilmiş oran(inr) ölçümleri kılavuzluğunda ayarlanır.

33 INTERNATIONAL NORMALISED RATIO (INR) INR = [PT pt ] ISI [PT Ref ] PT pt prothrombin time of patient pt PT Ref prothrombin time of normal pooled sample ISI International Sensitivity Index

34

35 Endikasyonları: a) AF hastalarda tekrarlayan embolizmi önlemede b) Serebrovasküler hastalıkların (SVH) [inme, geçici iskemik atak(gia)] tedavisinde ve önlenmesinde c) Myokart infarktüslü (MI) yüksek riskli hastalarda d) Venöz tromboembolinin [pulmoner emboli (PE), derin ven trombozu (DVT)] tedavisinde ve önlenmesinde e) Kalp kapak hastalığı olanlarda embolizmi önlemede kullanılanılır

36 Endikasyon INR Venöz tromboembolizmin profilaksisi Venöz tromboembolizmin tedavisi Atrial fibrillation Mitral kapak stenozu Kalp kapağı replasmanı Mekanik kapak Miyokard infarktüsü (high risk patients)

37 Varfarinin Kontrendikasyonları Kanama eğilimleri ve diskrazileri, Santral sinir sistemi, göz ve büyük ya da açık doku alanlarına yol açan travma cerrahisi, Serebrovasküler kanamalar, anevrizmalar, GI (gastrointestinal) ülserleri, Şiddetli hepatik ya da renal hastalıklar,

38 Varfarinin Kontrendikasyonları Kontrol altına alınamayan hipertansiyon, Abortus imminens, pre-eklampsi ve eklampsi, Diğer (kanamanın kontrol edilemediği lomber ponksiyon, geniş bölgesel lomber blok anestezisi vb.).

39 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Varfarin emilimi ile etkileşen ilaçlar ve yiyecekler,albümine bağlanma veya hepatik metabolizma varfarin aktivitesinde derin etkilere neden olabilir. NSAİ ilaçlar Sülfa içeren(sülfametaksazol) Makrolidler(azitromisin hariç) Florokinolonlar

40 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Barbituratlar Antikonvülsanlar(fenitoin,karbamazepin) Antibiyotikler(dikloksasilin,nafsilin,rifampin) Antipsikotikler veya sedatifler Hepatik sitokrom P-450 aktivitesini indükleyen ilaçlar varfarin metabolizmasını artırabilir ve etkisini azaltabilirler.

41 ÖNEM VARFARİN ETKİLEŞİMLERİ PROTROMBİN ZAMANI YADA INR ÜZERİNDEKİ ETKİ MAJOR Vitamin K malabsorbsiyonu veya diyetteki eksiklik Vitamin K fazlalığı Barsak hareketlerinde azalma(antibiyotikler) Varfarin emiliminde azalma Varfarin metabolizmasında değişiklik(sitokrom P-450) İlaç etkileşimleri veya veya DİĞER Azalmış pıhtılaşma faktörü üretimi(kc hast) Pıhtılaşma faktörlerinin metabolizmasında artış(ateş) Teknik ve lab.faktörleri veya

42

43

44 Uzun süreli oral antikoagülan tedavi alan hastalarda, varfarinin metabolizması ve etki mekanizması nedeniyle diyetle alınan K vitamini önemlidir. Alınan gıda içeriğindeki vitamin K oranına Alınan gıda içeriğindeki vitamin K oranına bağlı olarak INR seviyelerinde dalgalanmalar ortaya çıkabilmektedir. Daha da önemlisi, bu hastalarda hayatı tehdit edici kanama veya trombozlar görülebilmektedir

45

46 KOMPLİKASYONLAR Varfarin tedavisinin iki major komplikasyonu kanama ve cilt nekrozudur. Kanama riskini etkileyen en önemli faktör antikoagülan tedavinin yoğunluğudur. INR 3,0-4,5 olduğunda klinik olarak anlamlı kanama riski artar ve eğer INR>5,0 ise kanama olaylarında katsal bir artış olur.

47 Varfarin Tedavisinin Diğer Yanetkileri

48 CİLT NEKROZU Cilt nekrozu öncelikle prc eksikliği olan hastalarda meydana gelir. Bu komplikasyon genellikle tedavi başlangıcından 3-8 gün sonra gelişir ve yüzeyel küçük damarların trombozu nedeni ile olur. Tedavi varfarinin kesilmesi,antikoagülasyon için parenteral antikoagülan uygulanması,vitamin K uygulanması ve prc,s eksikliğinin araştırılması

49 KANAMA Gastrointestinal sistem, yumuşak doku ve üriner sistem bu tür kanamaların en sık görüldüğü yerlerdir.

50 Varfarine bağlı kanamaların şiddetine göre sınıflandırılması

51 Kanama İçin Risk Faktörleri Hipertansiyon Anemi Serebrovasküler hastalık Gastrointestinal lezyonlar Böbrek hastalığı

52 Yaşlı bireylerde antikoagülan tedavi için başka aday yoksa tek başına yaş,varfarin kısıtlamasını gerektirmez. Ancak yaşlı hastalar daha sık ve dikkatli takip Ancak yaşlı hastalar daha sık ve dikkatli takip gerektirir.

53 Hastalar INR yüksekliği ile birlikte kanadığında 2 prensip önemlidir; 1)kanama sebebini tanımlamaya ve hafifletmeye çalışmak 2)antikoagülan etkinin şiddetini azaltmak

54 Klinik belirgin bir kanama olmadan INR de ılımlı yükselme olan bir hastada,varfarinin kesilmesi,dikkatli izlem ve periyodik ölçüm en güvenli yolu oluşturmaktadır.

55 INR belirgin şekilde yükseldiğinde veya klinik olarak anlamlı kanama olduğunda tersine çevirme önemlidir. Tersine çevirmenin hızı ve derecesi terapötik antikoagülasyon gerektiren hastalarda tekrarlayan tromboemboli riski açısından dengelenmelidir.

56 Varfarine bağlı koagülopatinin tersine çevrilmesinde üç yaklaşım kullanılır: 1)varfarin tedavisinin kesilmesi 2)vitamin K verilmesi(p.o,sc veya IV) 3)taze donmuş plazma(tdp),protrombin kompleks konsantresi veya rekombinant faktör VIIa verilmesi.

57 Vitamin K Uygulanması Asemptomatik olup INR seviyesi varfarine bağlı 5-9 olan hastalarda K vitamini oral verildiğinde INR yi subkütan uygulamadan daha hızlı düşürür. Bu hastalarda oral mg K vitamini 16 saat içinde INR de ölçülebilir düşüş elde etmeyi,ikinci günde terapötik seviyeyi sağlar. INR>10 olan asemptomatik hastada oral 2mg K vitamini etkilidir,fakat INR de düşüş daha uzun sürer.

58 Vitamin K Uygulanması IV vitamin K uygulamasının nadir ancak ciddi,doz bağımlı olmayan anaflaksi riski vardır ve rutinde kullanılmamalıdır. IV K vitamini hayatı tehdit eden kanama veya INR>20,varfarinin intihar amaçlı aşırı dozda alımı ile zehirlenmiş semptomatik hastalar ile sınırlandırılmalıdır. Bu hastalar genellikle uzun dönem terapötik antikoagülasyon gerektirmez ve tersine çevirme tekrarlayan tromboz riski taşımaz.

59 Taze Donmuş Plazma(TDP) Terapötik aşırı antikoagülasyonu ters çevirmenin enhızlı yolu,tdp,konsantre protrombin kompleksi,veya FVIIa kullanarak yapılan koagülasyon faktör infüzyonudur ml/kg TDP TDP ile antikoagülasyonun tersine çevirilmesi çoğunlukla kanamayı kontrol eder ve kısa süreler için güvenlidir.

60 Protrombin Kompleks Konsantresi Protrombin kompleks konsantresi faktör 2,9,10 ve az miktarda faktör 7 içerir. Protrombin kompleks konsantreleri dissemine intravasküler koagülasyon ve tromboz varlığında kontrendikedir IU/kg

61 Protrombin Kompleks Konsantresi Varfarin tedavisi alan kanamalı veya invaziv girişim uygulanacak hastalarda kullanılması endike olduğu gibi, 1) Çok sayıda koagülasyon faktör eksikliği bulunan hastalarda kanama, operasyon öncesi veya masif transfüzyon durumunda. 2) Trombotik trombositopenik purpuralı hastalarda. 3) Konjenital veya edinsel koagülasyon faktör eksikliklerinde faktör konsantrelerine ulaşılamadığı durumlarda da kullanılır

62

63

64

65 Ocak Aralık 2010 tarihleri arasında kanama şikayeti ile başvuran, INR değeri 6 veya üzeri, warfarin kullanım öyküsü olan hastalar retrospektif olarak değerlendirilmiş

66 Toplam 36 hasta. Yaş ortalaması 67,5 yıl. Ortalama ilaç kullanım süresi 37.2 ± 49.7 ay Hematüri ve hematemez / melena en sık görülen başvuru şekli imiş. 11 hastaya (%30) eritrosit ve taze donmuş plazma transfüzyonu, 19 hastaya (%53) sadece taze donmuş plazma olmak üzere toplam 30 hastaya (%83) taze donmuş plazma transfüzyonu yapılmış. Kanamaya bağlı mortalite oranı ise % 5,5. Ortalama yatış süresi 3,3 gün

67 Warfarin kullanan hastalarda INR monitorizasyon dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Hastalara potansiyel komplikasyonlar ve INR takibinin önemi açısından yeterli bilgiler verilmelidir.

68

69 Bu makalede mitral kapak replasmanı uygulanmış olan hastada sık gelişen warfarin toksisitesinin sebebinin genetik mutasyonlara bağlı olabileceği sunmaya çalışılmış.

70 45 y bayan Burun kanaması 1 yıl önce MVR,varfarin(5mg/gün) Hasta sık sık gelişen varfarin toksisitesi ile başvuruyor. Sık-sık warfarin toksisitesi gelişen hastada warfarin doz ayarlanması icin warfarin gen polimorfizmi çalıştırılmış.

71 Yapılan molekuler genetik analiz sonucunda CYP2C9*2 C430T bölgesinde heterozigot formda ve VKORC1 C1173T ve G1639A bölgesinde homozigot formda mutasyonlar tespit edilmiş. Warfarin direnci ve sensitivite artışı tespit Warfarin direnci ve sensitivite artışı tespit edilen hastaya haftada 2 gün çeyrek dozda warfarin onerilerek 1 hafta sonra INR kontrolune gelmesi onerisi ile taburcu edilmiş.

72

73 TEŞEKKÜRLER