AKILCI. ANTİBİYOTİK KULLANIM PRENSİPLERİ ve ANTİBİYOTİKLER

Transkript

1 AKILCI ANTİBİYOTİK KULLANIM PRENSİPLERİ ve ANTİBİYOTİKLER Hazırlayan: Dr. Muammer MERTOĞLU Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanı Akhisar Devlet Hastanesi EKK Başkanı EKİM 2011

2 ÖNSÖZ Enfeksiyon Hastalıklarının tedavisinde sıkça kullanılan antibiyotikler ve kullanım prensipleri hakkında Akhisar Devlet Hastanesinde çalışan hekimlerin yararlanmaları amacıyla hazırlanan bu kitapçığın tüm hekim arkadaşlarıma faydalı olması dileklerim ile Dr. Muammer MERTOĞLU Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanı Akhisar Devlet Hastanesi Enfeksiyon Kontrol Komitesi Başkanı EKİM 2011

3 İÇİNDEKİLER SAYFA 1-Antimikrobiyal ilaçların kullanımında genel prensipler Antibakteriyel ilaçlar. 2 3-Penisillinler 7 4-Sefalosporinler 10 5-Diğer betalaktamlar 11 6-Makrolidler 14 7-Linkozamitler 16 8-Tetrasiklinler 17 9-Amfenikoller Aminoglikozitler Kinolonlar Glikopeptid antibiyotikler Ansamisinler Sulfonamitler Antianaerobik etkili antibakteriyeller... 29

4 ANTİMİKROBİYAL İLAÇLARIN KULLANIMINDA GENEL PRENSİPLER İnfeksiyon hastalıklarının spektrumu günümüzde çok genişlemiştir. İnfeksiyonların tedavisi iki temel üzerine oturur: 1.Özgül tedavi; etkene yöneliktir. 2.Destek tedavisi; semptomlara yöneliktir. Etkene yönelik özgül tedavi, antimikrobik ilaç uygulamasıdır. Antimikrobiklerin bilinçsiz kullanımı; bir takım ciddi yan etkilerin ortaya çıkmasına, bakteriler arasında direnç gelişmesine ve yüksek rakamlara ulaşan ekonomik yük gibi sakıncalara neden olmaktadır. Önce tablonun bir enfeksiyon olduğunu klinik veya laboratuar bulguları ile saptamak gerekir. Bundan sonra enfeksiyonun antimikrobiyal uygulamasını gerektirip gerektirmeyeceği kararlaştırılır. Örneğin çok yaygın olan viral solunum yolu enfeksiyonlarında ve diğer etkenli enfeksiyonların çok büyük bölümünde antimikrobiyal kullanılmaz. Bakteriyal kökenli her infeksiyonun tedavisinde de antimikrobikler kullanılmaz. Örneğin bakteriyel besin zehirlenmelerinin büyük bir bölümü sadece destek tedavisi ile kontrol altına alınır. A-Antimikrobik uygulamasını etkileyen hastaya ait faktörler: 1.Yaş: 0-2 yaş grubu ile 60 yaşın üstündekilerde ilaç farmakokinetiği oldukça farklıdır. Verilen ilacın emilimi, dağılımı, metabolizması ve atılımı değişkendir. Örneğin yeni doğanlarda ve bebeklerde mide ph sı erişkinlerden daha yüksektir ve mide asidinde inaktive olan ilaçlar bu yaşlarda ağızdan verildiklerinde kolayca absorbe olurlar. Peniciline G bebeklere ağızdan verildiğinde inaktive olmadan kolayca emilir. Yeni doğanlara verildiğinde kloranfenikol yeterince metabolize edilemediğinden plazmada çoğalır ve prognozu oldukça kötü olan gribebek sendromuna neden olur. Sülfamitler plazmada albümine bağlanarak billirubinin albümini bağlamasını engeller ve böylece kanda yüksek düzeylere çıkarak yeni doğanlarda bu durum kernikterus ile sonuçlanabilir. Bebeklere tetrasiklin de verilmez. Çünkü tetrasiklinler gelişmekte olan kemik ve diş dokusuna bağlanır ve dişlerde kalıcı lekeler oluşturur. Kalıcı dişlerin oluşumunu da etkileyebileceğinden 6-7 yaşına kadar çocuklara verilmemelidir. Kinolonlar kıkırdak gelişimini engelleyerek kemik gelişimini yavaşlatırlar ve ayrıca artropatiye de neden olabilmektedirler. Bu nedenle gelişmekte olan çocuklara verilmemesi önerilmektedir. Yeni doğanlarda ve bebeklerde böbrek fonksiyonları da erişkinlere göre yetersiz durumdadır. Yeni doğanlara betalaktamlar ve aminoglikozitler verileceği zaman doz ayarlaması iyi yapılmalıdır. İleri yaşlarda ilacın emilimi, dağılımı ve atılımı değişir. Yaşlılıkta tükrük, lizozin ve demir bağlayan proteinler azalır. Ağzın ph sı yükselir. Özafagusun peristaltizmi yavaşlar ve midede aklorhidri gelişir. Yaşlılarda kreatinin klerensi düşer. Atılımı böbrek yolu ile olan antimikrobiklerin özellikle terapötik indeksi küçük ve nefrotoksik potansiyeli fazla olanların uygulanmasında çok dikkatli olunmalıdır. Yaşlılarda betalaktamların SSS ne olumsuz etkileri, plazmada uzun süre yüksek düzeyde kalan aminoglikozitlerin kohlear ve vestibüler sisteme olumsuz etkileri olur.

5 İleri yaşlarda bazı ilaçların hepatotoksik etkileri artabilir. İzomiazid yaşlılarda daha sık hepatotoksisiteye neden olur. 2.Genetik ve metabolik bozukluklar: Bazı genetik bozukluklarda, bir kısım antimikrobiklerin metabolizmaları değişebilir ve ciddi yan etkilere neden olabilir. INH karaciğerde asetilasyona uğrayarak inaktive olur. Bu INH asetilasyonu genlerin kontrolünde olup tedavi yetersizliklerine neden olur. Glikoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliğinde; sülfamit ve nitrofuranların uygulanması ağır hemoliz krizlerine neden olur. Diyabetli hastalarda İM verilen ilaçların absopsiyonu yetersizdir. Diyabetiklerde görülen mikroanjiopatinin buna yol açtığı ileri sürülmektedir. Uzun etkili sülfamitler sülfanil ürea grubu antidiyabetiklerin etkisini arttırmaktadır. Sefalosporinler, kloranfenikol, İNH, nitrofuranlar, penicilin, streptomycin idrarda yalancı glikoz olumluluğu verebilirler Pernisiyöz anemi, folikasit yetmezliği ve demir eksikliği anemilerinin tedavisi sırasında aynı zamanda kloranfenikol de verilirse anemi tedavilerine yanıt çok az alır. Atopik alerjisi olanlarda antimikrobiklere karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları daha sık görülür. 3.Böbrek ve karaciğer bozuklukları: Alkolik sirozu olan hastalarda kloranfenikolün kemik iliğine olan süpresör etkisi artar. Yine böyle hastalarda atılımı safra ile olan antimikrobiklerin bu yolla atılımı çok azalır. Karaciğerin fonksiyon bozukluklarında betalaktam antibiyotiklerin uygulanması lökopeniye yol açabilir. Hem karaciğer hem de böbrek bozukluklarında tetrasiklinlerin verilmemesi gerekir. Yalnız doksisiklini böbrek bozukluklarında kullanabiliriz. 4.Gebelik: Gebelerde antimikrobik uygulaması özel dikkat gerektiren bir durumdur. Hepatotoksik potansiyeli olan antimikrobikler gebelerde toksik etki gösterebilirler. Tetrasiklinler bu konuda başı çekmektedirler. İNH, rifampisin, novobiyosin, eritromisin gebelerde sorun yaratabilir. Tetrasiklinler hem anne hem de fetus için zararlıdır ve gebelerde kullanılmamalıdır. Kloranfenikol anne adayı için bir sorun oluşturmaz ancak yeni doğanda gribebek semptomuna neden olur. Kinolonlar hayvanlarda kıkırdak gelişimini engellediğinden gebelerde verilmemesi uygun olur. İmidazoller gebelere verilmez. Genel olarak bakıldığında betalaktam antibiyotikler, makrolitler gebelerde güvenle kullanılabilir. Aminoglikozitlerde gebelerde kullanılmış anne ve fetus için önemli bir yan etkiye neden olmamışlardır. Vancomicin gerektiğinde gebeye verilebilir. B.Antimikrobik uygulamasını etkileyen mikroorganizmaya ait faktörler Etken mikroorganizmanın antimikrobiklere olan duyarlılığının bilinmesi çok önemlidir. Bu duyarlılığı saptamak için antibiyogram denen testler yapılır. Bunun için enfeksiyon hastalarında mümkün olduğunca etkeni saptamak için kültür yapılmalıdır. Ciddi bir stafilakoksik enfeksiyonda etkenin metisilline duyarlı veya dirençli olduğu düşünülerek tedavi şekillendirilir. A grubu betahemolitik streptokoklarda ise antibiograma gerek yoktur. İntaselüler bakterilerinin neden olduğu infeksiyonlarda hücre içine iyi penetre olan antimikrobikler seçilmeli ve tedavi uzun sürmelidir.

6 C. İnfeksiyonların tedavisini etkileyen antimikrobiğe ait faktörler İnfeksiyon hastalıklarının özgül tedavisinde seçilen ilacın veriliş yolu da neticeyi etkiler. Genelde gastrointestinal sistem enfeksiyonlarında oral verildiğinde etkili olan antibiyotikler seçilir. Örneğin tifo tedavisinde kloranfenikol, kinolon, ampisilin veya sulfametaksazoltrimetoprimin oral formları paranteral formlarına tercih edilmelidir. Bazı antimikrobikler sindirim kanalından absorbe olmaz, aminoglikolizler ve peptit antibiyotikler böyledir. Paranteral tedavi inravenöz veya intamüsküler olarak uygulanır. Bazı antimikrobikler sadece intravenöz uygulanır. Vancomisin psödomembranöz enterokolit tedavisinde, polienlerden nistatin sindirim kanalı kandidiazında ve bazı aminoglikozitler barsak dezenfeksiyonunda oral olarak kullanılabilirler. Aminoglikozitlerin günlük dozunu bir defada bolus şeklinde uygulamanın 8 saat ara ile 3 defada uygulamaktan daha etkili ve güvenli olduğu anlaşılmıştır. Aminoglikozitlerde bakterisidal etki doza bağlıdır. SSS enfeksiyonlarında BOS a geçişi az olan antibiyotikler verilmesi zorunlu olduğundan intratekal uygulanabilir. Antibiyotiklerin bakterilere etkileri 2 çeşittir. a-bakteriostatik b-bakterisit Antimikrobik ajanların etki mekanizmalarını 5 grupta toplayabiliriz: 1-Hücre zarı biyosentezini bozarak etkileme: Etkileme mekanizması bakterisit etkiyi yansıtır. Bu grupta penisilinler, sefalosporinler ve vankomisin gibi antibiyotikler bulunur. 2-Ribozomlarda protein sentezini inhibe ederek etkileme: Bu antibiyotikler kloramfenikol, tetrasiklinler, aminoglikozitler ve makrolitler olup bakteriostatik etkilidirler. 3-Bakterilerde hücre zarı permeabilitesini değiştirerek etki yapan antibiyotikler ; polimiksin B, kolitsin, nistatin, anfoterisin B olup bakterisit etkilidirler. 4-Bakterilerde nükleik asit sentezini veya metabolizmasını etkileyenler rifampisin, nalidiksik asit olup bakteriostatik etkilidir. 5-Bakterilerin çoğalmaları için gerekli metabolitlerin etkilerini engelleyen antimetabolitler; sulfanamitler ve trimetoprim olup bakteriostatik etkiye sahiptirler. Antibiyotik tedaviyi yeterli doz ve yeterli sürede kullanma prensibi radikal tedavi için esastır. Antibiyotiğin seçimi ve dozu kadar uygulama şeklinin de önemi vardır. Paranteral uygulama en güvencelisi olup çabuk etki ve yüksek kan konsantrasyonu sağlar. Antibiyotik seçiminde bakterisit etkililer aynı amaca yönelik bakteriostatik etkililere yeğ tutulmalıdır. Antibiyotiklerin BOS na geçme oranı menenj intihaplarında farklıdır. BOS a en iyi geçen antibiyotikler: penisilinler, sefalosporinler, kloranfenikol Rezistansın oluşumunu engellemek için tedavi kurallarına dikkat etmek gerekir. Ancak zorunlu hallerde ve belli enfeksiyonlarda kombine tedaviye gidilmelidir Günümüzde antimikrobik ilaçların kombine kullanımında önemli nedenlerden biri sinerjizim elde etmektir. İstenmeyen sonuçların ortaya çıkmasını engellemek için iki antibiyotik aynı sıvı içinde karıştırılıp verilmemelidir. Buna örnek penisilin + kloranfenikol, karbenisilin + gentamisin kombinasyonlarıdır. Kombinasyonda prensip olarak bakterisit bir ilaç aynı nitelikte diğer bir ilaçla beraber verilirse antagonizm meydana gelmez. Sistem ya etkiyi arttır veya aynı kalır. Kemoterapetik ve antibiyotikler çeşitli koşullarda profilakside kullanılabilir. Her üst solunum yolu enfeksiyonu bakteriyel etkenli değildir, büyük çoğunluk abakteriyel etkenlerle oluşur. Tedavi öncesi hemogram yapılması hekime yol gösterici olur.

7 ANTİBAKTERİYEL İLAÇLAR I- BETALAKTAM ANTİBİYOTİKLER A-Penisilinler 1.Amoksisilin 2.Amoksisilin klavulanat 3.Ampisilin 4.Ampisilin Sulbaktam 5.Azidosilin 6.Bakampisilin 7.Mezlosilin 8.Penisilin (prokain, benzatin, kristalize, pen V, fenoksimetil) 9.Piperasilin 10.Piperasilin- tazobaktam 11.Tikarsilin - klavulanat 12.Karbenisilin B-Sefalosporinler 1. kuşak sefalosporinler a-sefadroksil b-sefaleksin c-sefazolin d-sefadrin e-sefalotin 2.kuşak sefalosporinler a-sefaklor b-sefoksitin c-sefprozil d-sefuroksim(parenteral) e-sefuroksim Aksetil f-lorakarbef 3. kuşak sefalosporinler a-sefiksim b-sefodizim c-sefoperazon d-sefoperazon - Sulbaktam e-sefotaksim f-seftazidim g-seftizoksim h-seftriakson ı-sefditoren i-sefdinir j-sefpodoksim k-seftibuten

8 4. kuşak sefalosporinler a-sefepim C-Diğer Betalaktam antibiyotikler 1.Monobaktamlar: -Aztreonam 2.Karbapenemler a-imipenem b-meropenem c-ertapenem d-doripenem II. MAKROLİD VE LİNKOZAMİT GRUBU ANTİBİYOTİKLER A-Makrolidler 1.Azitromisin 2.Diritromisin 3-Eritromisin 4.Klaritromisin 5.Roksitromisin 6.Spiramisin 7.Treoleandomisin 8.Telitromisin B-.Linkozamitler 1.Linkomisin 2.Klindamisin C-Tetrasiklinler 1.Tetrasiklin 2.Doksisiklin 3.Oksitetrasiklin 4.Tigecycline III. AMFENİKOLLER a-kloramfenikol b-tiamfenikol IV. AMİNOGLİKOZİT ANTİBİYOTİKLER 1.Amikasin 2.Gentamisin 3.İsepamisin 4.Kanamisin 5.Neomisin 6.Netilmisin 7.Streptomisin 8.Tobramisin

9 V. KİNOLON GRUBU ANTİBİYOTİKLER 1.Ofloksasin 2.Siprofloksasin 3.Enoksasin 4.Levofloksasin 5.Norfloksasin 6.Pefloksasin 7.Moksifloksasin 8.Lomefloksasin 9.Gatifloksasin 10.Gemifloksasin VI. ANTİSTAFİLOKOKAL ANTİBİYOTİKLER A-Antistafilokokal penisilinler 1.Fluklosasilin 2.Nafsilin B-Glikopeptit antibiyotikler 1.Vankomisin 2.Teikoplanın 3.Basitrasin 4.Polimiksin- B 5.Kolistin C-Diğer antistafilokokal antibiyotikler 1.Füsidik asit ve tuzları 2.Mupirosin 3.Linezolit 4.Daptomisin VII. ANSAMİSİNLER 1.Rifabutin 2. Rifamisin 3.Rifampisin VIII. SULFONAMİT ANTİBİYOTİKLER 1.Sulfisoksazole 2.Sulfadiazin 3.Sulfametoksipridazin 4.Sulfametaksazol 5.Trimetoprim sulfametaksazol IX. ANTİ ANAEROBİK ETKİLİ ANTİBİYOTİKLER 1.Metronidazol 2.Ornidazol 3.Seknidazol 4.Tinidazol

10 PENİSİLLİNLER Penisilinlerin keşfi 1929 yılında Sir Aleksander Fleming tarafından yapılmıştır. Klinik uygulamaya 1941 yılında girmiştir yılında ilk semisentetik penisilin olan fenoksimetil penisilin uygulamaya girmiştir. Penisilinler, sefalosporinler, monobaktamlar; betalaktam halkası içerdiklerinden betalaktamlar diye isimlendirilirler. Penisilinler duyarlı bakterilere hücre duvar sentezini bozarak bakterisidal etkilidirler. Penisilinlerin sınırlandırılması ve uygulama yolları : Penisilinler Uygulama yolu DOĞAL PENİSİLİNLER Penisilin G -Prokain penisilin G -Kristalize penisilin G -Benzatin penisilin G -Penisilin V( fenoksimetil penisilin) PENİSİLİNAZA DAYANIKLI PENİSİLİNLER Metisilin Nafsilin İzoksazolil penisilinler -Kloksasilin -Dikloksasilin -Flukloksasilin -Oksasilin İM İV İM İM-İV İM-İV -İM-İV AMİNOPENİSİLİNLER Ampisilin Amoksisilin Bakampisilin Siklasilin Episilin Hetasilin Pivampisilin -İM-İV -İM-İV ANTİPSODOMONAL PENİSİLİNLER Karbenisilin Tikarsilin Karindasilin İM-İV İM-İV

11 ÜREİDOPENİSİLİNLER (GENİŞ SPEKTURUMLU ANTİPSODOMONAL PENİSİLİNLER) Azdosilin İM-İV Mezlosilin İM-İV Piperasilin İM-İV AMİDİNOPENİSİLİNLER Amdinosilin Pivamdinosilin İM-İV BETALAKTAMAZ İNHİBİTÖRLÜ KOMBİNE PENİSİLİNLER Ampisilin + sulbaktam Amoksisilin + Klavulanat Tikarsilin + Klavulanat Piperasilin + Tazolaktan -İM-İV -İM-İV İV İV Stafilakoklar genellikle penisiline dirençlidirler. Hastane dışında enfeksiyon yapan S.Aureus suşları betalaktamaz salgılayarak penisiline direnç kazanmışlardır. Aynı şekilde KN stafilakoklarda penisilinlere dirençlidirler Penisilinler betalaktamaz salgılayan Bacteroides türleri dışındaki anaeroplara; örneğin gram pozitif anaeropkoklar, Fusobacterium, Antinomyces türlerine etkilidir. Penisilin G ye B.fragilis betalaktamaz salgıladığından dirençlidir. Penisilin G gram negatif basıllerin çoğuna etkisizdir. Menengokoklar penisiline duyarlı olmalarına karşın gonakoklar direnç kazanmaya başlamıştır. Penisilinlerin çoğunun gastrointestinal kanaldan emilimleri çok düşüktür. Penisilin G asite dayanıksızdır. Ampisilin absobsiyonu besinler ile azalırken, amoksisilin besinlerden etkilenmez. Penisilinlerin çoğunun serum yarı ömürleri kısa olduğu için çoğu kez 4-6 saate bir uygulanmaları gerekir. Kristalize penisilin G; İV verilişinden sonra dk içinde serum maksimum düzeyine ulaşır, onun için 4-6 saatte bir kullanılmalıdır. Prokain penisilin 12 saatte bir uygulanır. Benzatin penisilin (Depopenisilin, uzun etkili penisilin) daha uzun etkili olup vücuttan 4 hafta içinde atılır. Penisilinlerin çoğu metabolize olmadan büyük ölçüde böbreklerden tübüler salınım ile atılırlar. İdrardaki yoğunlukları çok yüksek, çoğu kez kan düzeyinin 100 mislinden fazladır. Böbrek fonksiyon bozukluğunda serum düzeyi çok artar. Penisilinlerin çoğundan farklı olarak nafsilin, oksasilin ve penisilin V yarı yarıya metabolize edilir ve safra ile itrah edilir. Ampisilin, amoksisilin ve üreidopenisilinler de safrada yüksek düzeylerde bulunurlar. Penisilinler; akciğer, karaciğer, böbrek, kas, kemik, plasenta gibi vücut dokularına iyi dağılırlar. İnflamasyon durumunda apse içine, orta kulağa, plevra, periton sinovial sıvılara, göz, beyin ve BOS na yeterli düzeyde geçebilirler. İnflamasyon yok ise penisilinlerin buraya geçişi çok azdır.

12 Streptokok enfeksiyonlarının tedavisinde hala ilk seçilecek ilaç penisilinlerdir. Çoğu kez yüksek doz penisilin G pneumokok enfeksiyonlarında oldukça etkilidir. Streptokoklara bağlı endokardit tedavisinde ilk seçilecek antibiyotiktir. Romatizmal ateş profilaksisinde oldukça etkilidir. Penisilin G; aktinomikoz, şarbon, difteri, tetanoz,fare ısırığı hastalığı, erizipel, gazlı gangren, sifiliz ve periodental infeksiyonlarda önerilmektedir. Kristalize penisilin G erişkinde toplam olarak günde milyon ünite 4-6 eşit dozda uygulanır. Prokain penisilinin günlük erişkin dozu 12 saat ara ile ünite arasındadır. Benzatin penisilin G nin dozu ünite ile ünitedir. Ayda tek doz uygulanır. Gastrointestinal ve genitoüriner ameliyata alınacak endokardit riskli hastalarda ampisilin + aminoglikozit kombinasyonu kullanılır. Ampisilin günde 6 saat ara ile 4 kez uygulanırken, amoksisilin ampisilinin yarı dozunda 8 saat ara ile günde 3 kez, bakampisilin ise daha düşük dozda ve 12 saat ara ile günde 2 kez uygulanmaktadır. Ampisilinin günlük erişkin dozu 4-12 gram, amoksisilinin 1,5-4 gram, bakampisilinin gram arasındadır. Mezlosilin ve piperasilinin günlük erişkin dozu 6-12 gram 4 eşit parçaya bölünerek 6 saatte bir uygulanır. Penisilin tedavisi ile ilgili en sık görülen yan etkiler aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır. Penisilin tedavisi sırasında allerjik reaksiyon görülme olasılığı % 0,7-4 arasında iken, anafilaksi çıkma olasılığı yüz binde 4-15 arasındadır. Anafilaksiden ölüm ise anafilaksi gelişen hastaların % 10 unda görülür. İlaç ateşine en çok neden olan antibiyotik grubu sefalosporinler ile birlikte penisilinlerdir. Prokain penisilinin içeriğindeki prokain nedeniyle allerji yapma olasılığı daha fazladır. Yüksek doz penisilin preparattaki sodyum içeriği nedeni ile sıvı yüklenmesine yol açabilir ve hipokalemi görülebilir. Penisilinlerin her türevi ile C.difficile ye bağlı enterokolitte dahil gastrointestinal reaksiyonlar görülebilir. Diare yan etkisi en çok ampisilin ve betalaktam + betalaktamaz içeren preparatların kullanılması ile ortaya çıkar. Penisilinler aminoglikozitler ile invitro geçimsiz olduklarından aynı sıvı içinde karıştırılmamalıdırlar.

13 SEFALOSRİNLER Antimikrobiyal aktivitelerine göre 1., 2., 3., 4 cü kuşak sefalosporinler olarak sınırlandırılırlar. Bakterisidal etkilidirler. Etkilerini bakteri hücre duvar sentezini bozarak gösterirler. 1. kuşak sefalasporinler gram pozitif koklara en etkili gruptur. Gram pozitif koklardan enterokoklara etkisiz olan sefalosporinler streptekok ve MSSA lara etkilidirler. 1. kuşak sefalosporinlerin esas olarak etkili olduğu bakteriler; MSSA, pneumokoklar gibi gram pozitif koklardır. 2. Kuşak sefalosporinlerin gram pozitif koklara etkinliği 1. kuşağa göre daha az gram negatiflere etkinlikleri ise daha fazladır. Özellikle sefuroksimin H.influenzae, M. Catarrhalis ve gonokoklara etkinlikleri iyi decededir. Sefoksitin anaerop etkinliği fazla olan 2. kuşak sefalosporindir. 3. kuşak sefalosporinlerin gram negatif aerop basillere etkinliği 1. ve 2. kuşağa göre daha iyidir. Enterik gram negatif basillere etkilidirler. Bu kuşak içinde pseudomonaslara etkili olanlar; sefoperazon ve seftazidimdir. Seftazidim pseudomonaslara en etkili 3. kuşak sefalosporindir. Duyarlı bakterilerin betalaktamaz enzimi salgılamaları ile bu bakterilerde sefoperazona karşı direnç gelişimi oluşmuştur. Bu nedenle sefoperazon bir betalaktamaz inhibitörü olan sulbaktam ile konbine edilmiştir. Seftriakson, gonokoklara en etkili 3. kuşak sefolosporindir. 3. kuşak sefolosporinler gram negatif tüm bakterilere 2. kuşaktan daha etkilidir. 4. kuşak sefolosporinlerden sefepim gram negatif bakterilere en etkili olanlarındandır. Sefalosporinlerin çoğu aside dayanıksız olmaları ve gastrointestinal kanaldan emilimlerinin iyi olamaması nedeniyle oral kullanılamazlar. Oral kullanılabilen sefalosporinler: - 1. ci kuşaktan sefaleksin, sefadroksil, sefradin - 2. ci kuşaktan sefuroksim aksetil ve sefaklor - 3. cü kuşaktan sefiksim ve cefdinir Bunlar dışındaki tüm sefalosporinler paranteral kullanılırlar. Vücuttaki eliminasyon yarı ömürleri 1-2 saattir. Seftriaksonun yarı ömrü oldukça uzun 5-10 saattir, dolayısı ile 24 saatte bir uygulanabilmektedir. Sefalosporinler plazma proteinlerine değişik oranda (%75-96) bağlanırlar. Proteine en fazla bağlananlar; sefazolin, sefoksitin, sefoperazon ve ceftriaksondur. Sefalosporinler dokuların çoğuna penisilinlerden daha iyi ulaşırlar. Ancak göz ve prostata girişleri yeterli düzeylerde olmaz. Kemik dokusuna iyi geçerler. 1. ve 2. kuşak sefalosporinlerin ( sefuroksim hariç) BOS na geçişleri tedavi edici düzeylerde değildir. 3. kuşak sefalosporinlerden sefotaksim, seftriakson, seftazidim, seftizoksim menenjit durumunda BOS na yeterli düzeylerde ulaşır. Sefalosporinlerin çoğu vücuttan metabolize edilmeden, böbreklerden glomerüler fitrasyon ile atılır. Sefalosporinlerin çoğu safra ile düşük oranda ancak tedavi edici düzeylerde atılırlar. Yalnız sefoperazon safraya %70 oranında atılır, ve safrada yüksek düzeylere ulaşır. Sefalosporinler plasentadan fötal dolaşıma ve anne sütüne geçerler. 1. kuşak sefalosporinler hasta dışında gelişen stafilakok ve streptekok enfeksiyonlarında penisilinlerin kullanılamadığı durumlarda etkin seçeneklerdir. Ancak penisiline allerji durumunda %3-7 oranında sefalosporinlerede allerji söz konusudur. 1. kuşak sefalasporinler cerrahi profilakside tercih edilen antibiyotiklerdir. Kardiak, torasik, ortopedik, vasküler, biliyer, intraabdominal ameliyatlarda profilaktik kullanılırlar. Bu amaçla yarılanma ömrü daha uzun olduğu için genellikle sefazolin tercih edilmektedir.

14 2. kuşak sefalosporinlerden sefuroksim ve sefaklor en çok hastane dışında gelişen pnomöni, epiglotit, otit, sinüzit, üriner enfeksiyonlar ve yumuşak doku enfeksiyonlarında kullanılırlar. Sefoksitin, antianaerop etkinliği de olduğundan aerop ve anaerop karma enfeksiyonlarda genellikle bir aminoglikozit ile kombine edilerek kullanılır. 3. kuşak sefalosporinler; menenjit hariç hastane dışında gelişen enfeksiyonlarda kullanılmamalıdır. Hastanede gelişen, tedavisi güç olan gram negatif basil infeksiyonlarına saklanmalıdır. Seftazidim; antipseudomonal özelliği nedeniyle menenjitler de dahil pseudomonaslara bağlı enfeksiyonlarda genellikle bir aminoglikozit ile kombine edilerek kullanılır. Aynı özelliğinden dolayı nötropeni + ateş durumunda tercih edilir. Seftriakson bir çok merkezde gonokok enfeksiyonlarının tedavisinde ilk seçenektir. Bakteriler tarafından salgılanan betalaktamazlara direnç geliştiğinden bugün için sulbaktam ile güçlendirilmiş sefaperazon ile kombine preperatları mevcuttur. Sefalosporin tedavisi sırasında görülen komplikasyonlardan birisi filebittir.iv infizyonun yavaş yapılması ile görülme sıklığı azaltılabilir. Sefalosporinler K vitamini metabolizmasını bozarlar, ayrıca barsak florasını bozarak K vitamini sentesizini inhibe ederler. Bu nedenle özellikle genel durumu bozuk hastalarda bu ilaçlar kullanılacağı zaman K vitamini de verilmelidir. Bazı sefalosporinlerin doz ve uygulama yolları Jenerik ismi Erişkin dozu Uygulama yolu 1. kuşak -Sefazolin 3x1 gr Paranteral -Sefadroksil 2x0,5 gr -Sefaleksin 4x0,5-1 gr -Sefradin 4x0,5 gr 2. kuşak -Sefoksitin 4x2 gr Paranteral -Sefuroksim 3x1,5 gr Paranteral -Sefuroksim aksetil 2x0,5 gr -Sefaklor 2x0,5 gr 3. kuşak -Sefoperazon 3x2 2x2 gr Paranteral -Sefotaksim 4x2-3x2 gr Paranteral -Seftriakson 2x1-2 gr Paranteral -Seftazidim 3x2gr Paranteral -Seftizoksim 2x2 gr- 3x2 gr Paranteral -Sefoperazon + sulbaktam 3x2 gr-2x2 gr Paranteral -Sefiksim 1x0,4 gr 4. kuşak -Sefepim 3x2gr-2x2 gr Paranteral

15 DİĞER BETALAKTAMLAR A. MONOBAKTAMLAR -Aztreonam : Gurubun tek üyesidir. Aztreonam monosiklik bir betalaktam antibiyotiktir. Antipseudomonal etkilidir. Bakteri hücre duvar sentezini bozarak bakterisit etki eder. Gram negatif bakterilere etkilidir. Gram pozitif bakteriler ve aneoroplar aztrenoma dirençlidirler. Etki spektrumu aminoglikozitlere benzer, aminoglikozitlerle kombine edildiğinde genellikle sinerjik etkilidir. Aztreonam oral yoldan absorbe olmadığı için parenteral kullanılır. İM enjeksiyondan sonra hızlı ve tam absorbe olur. 1 saat içinde serum tepe düzeyine ulaşır. IV uygulamada ise serum tepe düzeyine 30 dk da ulaşır. Aztreonam vücut doku ve sıvılarına oldukça iyi dağılır. Aztreonamın vücuttan eliminasyonu böbrekler aracılığı ile glomerüler filtrasyon, tübüler sekrasyon ile olur. Aztreonam klinikte erişkin hastada 8-12 saatte bir 1-2 gr dozunda İM ve İV kullanılır. Gram negatif aerop bakterilere bağlı bakteriyemilerin tedavisinde oldukça etkilidir. Nosokomial pnömonilerin tedavisinde aminoglokozitlere alternatiftir. Özellikle yaşlılarda aminoglikozit toksisitesinden korkulduğunda, piyelonefrit ve ürnier sepsiste aztreonam iyi bir seçenektir. Abdominal enfeksiyonlarda, postpartum endometritte klindamisin ve metronidazol ile birlikte aminoglikozitler yerine kullanılabilecek bir antibiyotiktir. Yan etkileri ;diğer betalaktam anitibiyotikler gibidir. B.KARBAPENEMLER 1-İmipenem 2.Meropenem 3.Ertapenem 4.Doripenem Karbapenemlerin ilk klinik uygulamaya giren üyesi imipenemdir. İmipenem betalaktam antibiyotikler içinde en geniş etki spektrumuna sahip, etkinliği fazla olan bir antibiyotiktir. İmipenem insan renal tübüllerinde bulunan dehidropeptidaz -1 enzimi tarafından parçalanarak inaktive olmaktadır. Bu nedenle bu enzimi inhibe eden silastatin ile birlikte eşit miktarda kombine edilmiş preperatlar halinde (Tienam) klinik kullanıma sunulmuştur. Meropenem ise dehidropeptidaz -1 enziminin etkisine dirençli bir türevdir. P.aeruginosaya daha etkilidir ve konvulsiyon yan etkisi imipenemden daha azdır. Karbapenemler diğer betalaktamlar gibi bakteri hücre duvar sentezini bozarak bakteri ölümüne (baktersit etki ) neden olurlar. Karbapenemler şu ana kadar mevcut olan tüm betalaklam antibiyotikler içinde en geniş etki spektrumuna sahiptirler. Gram pozitif ve gram negatif aeorop ve anaeroplara etkilidir. Penisilinler ve sefalosporinler ile bu grup arasında çapraz direnç yoktur. İnsan hücresi içine penetrasyonları iyi olmadığı için intrasellüler patojenlere bağlı infeksiyonların tedavisinde uygun ilaçlar değildirler. Gram pozitif etkinlik açısında imipenem meropeneme göre daha üstündür. Pseudomonaslara etkinlik açısından meropenem biraz daha üstündür.

16 Karbapenemlerin oral absorbsiyonları yoktur. Serum tepe düzeyine İV infizyonu takiben 30 dk içinde ulaşırlar. Serum yarılanma ömürleri yaklaşık 1 saattir. Büyük ölçüde böbreklerden glomerüler filtrasyon ile itrah edilirler. Safra ile atılımları çok azdır.renal yetmezlikte doz ayarlamak gerekir. Vücut sıvılarına oldukça iyi dağılırlar. Enfeksiyonların çoğunda imipenemi 6 saat ara ile 500 mg olarak uygulamak yeterlidir. Günlük doz 4 grama kadar çıkabilir. Ancak ağır enfeksiyonlar da 3 gramı aşan dozlarda kullanıldığında konvüzyon yan etkisinin daha sık görüldüğü saptanmıştır. İmipenem bakteriyemilerin başlangıç ampirik tedavisinde oldukça etkili bulunmuştur. İmipenem nosokomiyal pnömonilerin tedavisinde de başarı ile kullanılmaktadır. Etken pseudomonas ise tek başına imipenem kullanılmamalıdır. Ancak etken olan pseudomonas imipeneme duyarlı ise kullanılabilir. Osteomyelit ve özellikle diabetik hastaların yumuşak doku enfeksiyonlarında imipenem tedavisi ile başarılı sonuçlar alınmıştır. Nötropeni + ateş durumunda tek başına imipenem kullanılabilir. Hücre içi penetrasyonu iyi olmadığından pelvik inflamatuar hastalıkta tercih edilmemelidir. Karbepenemlerin en sık yan etkileri bulantı, diare, kusma, pseudomembranöz enterokolit gibi gastrointestinal yan etkileridir. Önceden geçirilmiş kafa travması, konvulsiyon öyküsü, kronik alkolizim ve serebrovasküler olay geçirmiş kişilerde imipeneme bağlı konvülsiyon gelişme riski daha fazladır.

17 MAKROLİDLER Bu grup antibiyotikler makrosiklik bir lakton halkası içerdiklerinden bu ismi almışlardır. Makrolid antibiyotiklerin ilk üyesi spiramisindir. Bunu takiben josamisin, myokamisin, rokitamisin, eritromisin, klaritromisin, oleandeomisin, roksitromisin, diritromisin, fluritromisin, telitromisin elde edilmiştir. Makrolid antibiyotikler bakteri hücresinde protein sentezini engeller. Makrolidler mikroorganizmanın türüne, üreme dönemine ve yoğunluğuna bağlı olarak bakteriostatik veya bakterisit etkili olabilirler. Makrolidler bakteri ribozomlarının 50 S alt birimine bağlanarak bakteri hücresinde protein sentezini engeller. Eritromisin ve diğer makrolidlerin bağlandığı yere, kloranfenikol ve linkozamitlerde bağlanır. Bu üç antibiyotik türü birbirlerinin bakteri ribozomundaki hedef noktalara bağlanmasını önlerler; birbirlerinin antibakteriyel etkinliğini antagonize ettiklerinden birlikte kullanılmamalıdır. Eritomisinin etkili olduğu mikroorganizmalar arasında; gram pozitif koklar (stafilokok, pnömokok, A grubu betahemolitik streptekok), N. Menengititis, N. Gonorrheae, B. Pertusis, L. Pneumophila, Micoplasma pneumoniae, bazı riketsiya türleri, klamidyalar ve C.diffteria sayılabilir. MSSA suşları hemen daima eritromisine dirençlidir. Gram pozitif koklara klaritromisinin etkinliği eritromisinden 2-4 kat daha fazla, azitromisinin aynı bakterilere etkinliği eritromisinden 2-4 kat daha azdır. Eritromisine dirençli olan streptekok ve stafilakoklar klaritromisin ve azitromisine de dirençlidir. Klaritromisinin vücutta meydana gelen bir metaboliti olan 14-hidroksiklaritromisinin H.influenzaeya etkinliği ana madde olan klaritromisinden daha fazladır. H. influenzae ve M. Catarrhalise azitromisinin etkinliği eritromisin ve klaritromisinden fazladır. Makrolid antibiyotiklerin barsak bakterilerine etkinliği yetersizdir. Azitromisin, klaritromisin ve eritromisinin her üçü de M. Pneumiae ve Clamidyalara iyi etkinlik gösterir; bu iki yeni makrolidin C.trachomatis ve Ureaplasma urealyticuma etkisi eritromisinden daha iyidir. Gerek azitromisin gerekse klaritromisinin doku kültürlerinde toksoplazma gondiiye etkili oldukları gösterilmiştir. Makrolid antibiyotikler oral yoldan uygulandıktan sonra değişen miktarlarda absorbe olup portal ven yolu ile karaciğere ulaşır. Az bir kısmı karaciğerde inaktive olan makrolidler esas olarak safraya geçerler ve barsaktan reabsorbe edildikten sonra enterohepatik sirkülasyona ulaşırlar. Makrolidler periferik kanda ölçülebilir düzeye ulaşmadan önce safra yolu ile ekskresyon başlar. Baz eritromisin asitte dayanıksızdır. Oral alındığında mide asittidesi ile önemli ölçüde inaktive edilir. Eritromisinin asitte dayanıklılığını arttırmak ve biyoyararlanımını yükseltmek için aside dayanıklı filmle kaplanmış tabletler veya barsak kaplamalı kapsüller içinde oral yoldan tuz veya ester şeklinde preperatları hazırlanmıştır. Eritromisin etilsüksinat ve eritromisin estolat midenin asit ortamına çok daha dayanıklıdır ve barsaktan daha fazla absorbe edilir. Eritromisin hücre içersine kolay girer ve intasellüler bazı bakterilere (klamidya ve riketsiyalar) etkilidir. SSS ve BOS na infeksiyon varlığında bile geçişi yeterli değildir. Eritromisin karaciğerde önemli ölçüde konsantre olur, büyük bir kısmı safra yolu itrah edilir. Eliminasyon yarı ömrü 1-3 saattir. Roksitromisinin oral yoldan alınan 300 mg lık bir tableti makrolidler içersinde en yüksek serum konsantrasyonunu sağlar. Karaciğer de metabolize edilir. Yarı ömrü 11 saattir. Spiramisinin oral yoldan alınan 500 mg lık tableti 2 saat sonra en yüksek serum seviyesine ulaşır. En fazla biliyer sistem ile atılır.