Hipertansiyon ve Endotel Disfonksiyonu

Transkript

1 Hipertansiyon ve Endotel Disfonksiyonu 19. ULUSAL FARMAKOLOJİ KONGRESİ ; TRABZON Prof. Dr. Fehmi Mercanoğlu İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı Türkiye de Hipertansiyon Sıklığı >16/95 mm Hg < 14/9 mm Hg % /995 mm Hg %66.3 % milyon hasta TEKHARF Çalışması

2 Yaşa Göre Hipertansiyon Prevalansı NHANES I NHANES III % Yaş Grubu populasyonuı Yaş Grupları Hipertansiyon Gelişme Riski 5565 yaşı şındaki normotensif kişilerde ilerde 152 yıl y içinde inde hipertansiyon gelişme riski % 9 Kadın; yaş > 65 Erkek; yaş > 65 Hiperyansiyon riski (%) Takip (yıl) Takip (yıl) JAMA 287:1311; 22

3 Ülkemizde Hipertansiyon Tedavisi Erkekler Kadınlar 6% 6% 5% 8% 51% 18% 37% 69% Tedavisiz Kısmi Başarı Başarısız Tedavi Tam Başarı Tedavisiz Kısmi Başarı Başarısız Tedavi Tam Başarı Hipertansiyona Eşlik Eden Hastalıklar ve Özel Durumlar 7 6 (%) Obez NIDDM Hiperinsulinemi Yüksek CH Düşük HDL LVH Sigara Sedanter Hayat Collins R, et al.: Lancet 199; 335:827838

4 Hipertansiyona Eşlik E Eden Diğer Risk Faktörleri 8 74, % ,5 21,3 17,8 15,3 1 2,4 Obez NIDDM (+)GTT Yüksek TG Yüksek CH Tümü Hiçbiri Webber LS, et al: Prev Med 8:47418, 1979 Muhtelif Risk Faktörlerinin Kümülatif Etkisi 7 Wilson PWF: Am J Hypertens 7:7S, yıllık tahmini oran (%) Erkek Kadın 1 SBP Kolesterol HDLC Diabet Sigara EKG LVH

5 Normal Arter Duvarı Tunica adventitia Tunica media Tunica intima Endothelium Subendothelial connective tissue Internal elastic membrane Smooth muscle cell Elastic/collagen fibres External elastic membrane Weissberg PL. Eur Heart J Supplements 1999:1:T13 18 Sağlıklı bir arterden alınmış endotelyal ve müsküler tabaka

6 Endotele Bağımlı Relaksasyon Endotel var Endotel yok Furchgott et al. Nature 288:3736; 198 Lüscher et al. NEJM 319, 462, 1988 Endotel Kökenli Vazoaktif Maddeler Trombosit Trombosit AI All Thr TGF β 1 Ach 5HT ET1Ach ADP Thr Bk İnaktif Ürünler ACE AT 1 T M S 1 ET B M P T B 2 ACE bet1 ET1 ECE COX NOS LArg NO EDHF Endotel O 2 TXA 2 PGH 2 O 2 PGI 2 ET AT A 1 ET B TX TX NAD(P)H Ox Kontraksiyon camp cgmp Relaksasyon Vasküler Düz Kas

7 Vasküler Endotelyumun Fonksiyonları Koagülasyon ve trombozisin dengelenmesi Vasküler tonusun korunması Vasküler inflamatuar sürecin kontrolü Nitrik oksit Doku plazminojen aktivatörü Heparinler Trombomodülin Prostaglandinler PAI1 Doku faktörü Von Willibrand faktörü Nitrik oksit Prostaglandinler (PGI 2, TxA 2 ) EHPF Endotelin1 AnjiyotensinII Ctip Natriüretik peptit Monosit kemotaktik f (MCP1) Adezyon molekül ekspresyonu (VCAM1, ICAM1, selektinler) İnterlökin 1, 6 ve 18 Tümör nekroz faktörü Endotel ile doğru/dolaylı ilişkili faktörler Büyüme düzenleyicileri (PDGF, TGFβ, FGF) Damar tonus düzenleyicileri (NO, ET1, AII, PGI 2 ) Adhezyon molekülleri (Selektinler, ICAMI, VCAM) Sitokinler (IL 1,6,8, MCP1, GMCSF) Tromboz ve hemostaz düzenleyicileri (Fibronektin, tpa, heparan sülfat, PGI 2, vwf, TFPI, Trombomodülin)

8 Endotel ve Ateroskleroz Vazodilatasyon Büyüme inhibisyonu Antitrombotik etki Antiinflamatuvar etki Antioksidan etki Vazokonstriksiyon Hipertrofi Protrombotik etki Proinflamatuvar etki Prooksidan etki Endotel Fonksiyonlarının Ölçülmesi Koroner anjiyografide ACh infüzyonuna cevap Venöz oklüzyon pletismografi Arteryel sertliğin ölçümü (pulsew hız ve arteryel elastisite) Vasküler ultrasound Flow mediated dilatasyon (EDD) Endotelden bağımsız D (EİD) Endotelde üretilen/üretimi indüklenen moleküllerin kan seviyeleri Ludmer et al, New Eng J Med. 1986; 315:14651 Creager, et al. J Clin Invest 199; 86:22834 Oliver et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23; 23:55466 Celermajer, et al. Lancet 1992; 24:11115

9 Endotel Fonksiyonunun Ölçülmesi Koroner ve Periferik Endotel Fonksiyonlarının İlişkisi Brakyal "flowmediated dilation" (%) ,7 p<.2 4,5 Brakyal "flowmediated dilation" (%) ,8 p<.1 4,8 Normal KKH Koroner anjiyografi Normal Bozulmuş(VK) Koroner Asetil Kolin cevabı Gerhard et al. J Am Coll Cardiol 1995; 26:

10 Aterosklerozun Klinik Tabloları Serebral İskemik inme Geçici iskemik atak Kardiyak Miyokard infarktüsü Angina pektoris (kararlı, kararsız) Periferik arter hastalığı Ekstremite iskemisi Claudicatio intermittens CAPRIE Aronow & Ahn Serebral Hastalık Koroner Hastalık Serebral Hastalık Koroner Hastalık 25% 7% 3% 15% 13% 33% 3% 4% 12% 8% 5% 14% 19% 12% Periferik Arter Hastalığı Periferik Arter Hastalığı TransAtlantic InterSociety Consensus Group. J Vasc Surg. 2;31:S16.

11 Endotel Fonksiyonunu Bozan Etkenler Erkek cinsiyet KKH aile öyküsü Sigara içimi Kolesterol yüksekliği HDL kolesterol düşüklüğü Hipertansiyon Diabetes mellitus Postprandiyal hiperglisemi Şişmanlık Fiziksel inaktivite Yağ tüketimi fazlalığı Homosistein yüksekliği Menapoz Yaşlanma enos da mutasyonlar Ateroskleroza yatkınlık yaratan diğer durumlar? Esansiyel Hipertansiyonda Nitrik Oksid Kreatinin milimolü başına düşen 15 N nitrat pikomolü Kontrol Hipertansif hastalar 12 saat 24 saat 36 saat Larginin sonrası zaman Benjamin et al. Lancet 1995

12 İnsanda Esansiyel Hipertansiyonda Endotele Bağımlı Vazodilatasyon Önkol Vasküler Rezistansı (%) Normotansf Hipertansif Circulation 81, , 199 Hipertansiyon ve Endotel Disfonksiyonu SHEAR STRESS Hypertension. 25;46:

13 Hipertansiyon ve Endotel Disfonksiyonu KOAGÜLASYON VE TROMBOZA EĞİLİM FXII ARTIŞI PROTROMBOTİK DURUM Hypertension. 25;46: HİPERTANSİYON MEKANİK ETKİLER RAS AKTİVASYONU YAPISAL YENİDEN ŞEKİLLENME SİKLİK STRAIN SHEAR STRESS AKUT : NO; PGI2 artışı KRONİK: enos artışı, süperoksit anyon artışı, doku faktörü ET artışı, kininkallikrein Sistemi; tpa antijeni... Vazokonstriksiyon Tromboz eğilimi Büyüme faktörleri Migrasyon faktörleri Endotel yassılaşması Düz kas hipertrofisi Lümen/duvar oranı.. VASKÜLER REMODELİNG

14 Yaşlılarda Nitrik Oksid Düzeyleri 2 nm 7 YAŞLA ARTAN HİPERTANSİYON SIKLIĞI 6 GENÇLİK 5 ORTA YAŞ YAŞLILIK % Yaş Grubu populasyonuı nm 2 nm Genç (n=8) Orta yaşlı (n=7) Yaş Grupları Yaşlı (n=8) Van der Loo et al. J. Exp. Med. 2 Endotel Fonksiyonunu Bozan Etkenler Yaş Erkek cinsiyet KKH aile öyküsü Sigara içimi Kolesterol yüksekliği HDL kolesterol düşüklüğü Hipertansiyon Diabetes mellitus Postprandiyal hiperglisemi Şişmanlık Fiziksel inaktivite Yağ tüketimi fazlalığı Homosistein yüksekliği Menapoz Yaşlanma enos da mutasyonlar Ateroskleroza yatkınlık yaratan diğer durumlar?

15 Biyokimyasal Göstergelere Göre Kardiyovasküler Olayların Relatif Riski KV Olayların Relatif Riski Lipoprotein(a) Homocysteine T. Kolesterol LDLK Apolipoprotein B TK:HDLK hscrp hscrp + TK:HDLK Rifai N, et al. Clin Chem. 21;47:283. Koroner Kalp Hastalığında Vasküler İnflamatuar Göstergeler ve Kardiyovasküler Ölüm N= 1246 KKH Takip: 2.7 yıl svcam1 sicam1 seselectin HsCRP Fibrinogen P < "Hazard Risk" Oranı (HRR) p=.1 2,1 p=.4 3,1 P=.3 3, HR HsCRP > %75.per + + svcam1 > %75.per + + Blankenberg, et al. Circulation 21; 14:

16 Ateroskleroz: İnflamatuar Hastalık VSMC migrasyonu Foamcell oluşumu Tcell aktivasyonu Lökositlerin adezyonu Ve hücre içine girişi Trombositlerin adezyon ve agregasyonu VSMC, vascular smooth muscle cell migration. Endothelial dysfunction in Patients with Chronic Periodontitis and Its Recovery After Therapy Mercanoglu F, Oflaz H, Oz O, et. al. Journal of Periodontitis, Changes in baseline values (%) ,4 p<.1 8,4 2,2 NS 17,7 Control Periodontitis %EDDia (%) %EDDia (%) Basal Posttreatment

17 Impaired EndotheliumDependent FlowMediated Dilation in Behçet s Disease: More Prominent Endothelial Dysfunction in Patients with Vascular Involvement Oflaz H, Mercanoglu F. Karaman O. et. al. Int J Clin Practice. 24 Behcet s Disease (all) Healthy controls p Brachial artery Baseline diameter (mm) 3.74 ± ±.51 NS FMD (%)* 1.41 ± ± 3.39 <.1 NTGinduced dilation (%)* 18.8 ± ± 5.27 NS Carotid artery IMT (mm).69 ± ±.14 =.1 FMD: flowmediated dilation; NTG : nitroglycerin; IMT: intimamediathickness ; NS: not significant) *Data are given as a percentage of change in baseline values Impaired Brachial Endothelial Function in Patients with Primary Antiphospholipid Syndrome Mercanoglu F, Erdogan D, Oflaz H. et. al. Int J Clin Practice. 24. Flowmediated dilation (% change) 18, 16, 14, 12, 1, 8, 6, 4, 2,, 14,8 7,4 4,6 Controls PAPSvenous PAPSarterial

18 Does the Endothelial Function Change in Renal Transplant Patients with Longer Duration of Exposure and with Higher Cumulative Doses of Cyclosporine? Mercanoglu F, Oflaz H, Turkmen A, et al. Transplantation Proceedings. 24; 36: ,6 p<.5 3 Brakyal FMD cevabı (%) ,4 Endothelium dependent vasodilatation 2 1 r: Kontrol Renal Tx (CsA) Cumulative doses of CsA (mg) Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis Celermajer, et al. Lancet 1992; 24:11115 yaş aralığı p (yıl) (kontrol e göre) Kontrol (n:5) 857 Sigara içimi (n:2) 1762 <,1 Koroner kalp hastası (n:2) 4272 <,1 F. hiperkolesterolemi (n:1) 816 <,1

19 RİSK FAKTÖRLERİ (Hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diyabet, sigara vs) ENDOTEL DİSFONKSİYONU ASEMPTOMATİK Ateroskleroz risk faktörleri Yeni/bilinmeyen riskler Genetik/çevre faktörleri Sağlıklı Endotel

20

21 Endotel Disfonksiyonunun Prognostik Önemi Çalışma Tür Takip Populasyon Metod Al Suwaidi Retrospektif 2,3 yıl 157 hafif KKH Koroner (ACh) Schachinger Retrospektif 7.7 yıl 147 KKH (%57) Koroner (ACh, coldpr, FMD, NTG) Neunteufl Retrospektif 5 yıl 73 KKH Brakyal (FMD) Heitzer Prospektif 4.5 yıl 281 KKH Brakyal (ACh) Perticone Prospektif 2.6 yıl 255 HT Brakyal (ACh) Gökçe Prospektif 3 gün 187 vask cerrahi Brakyal (FMD) Gökçe Prospektif 1.2 yıl 199 vask cerrahi Brakyal (FMD) Modena Prospektif 5.5 yıl 4 HT Brakyal (FMD) Halcox Retrospektif 3.8 yıl 38 KKH (%57) Koroner (ACh) Schindler Prospektif 3.7 yıl 13 N koroner Koroner (coldpr)

22 Endotel Disfonksiyonu ve Prognoz TAKİP (AY) RİSK ARTIŞI (OR) Lerman et. al. Circulation; 111:3638; 25 Endotel disfonksiyonunun derecesi ile kardiyovasküler risk ilişkisi Retrospektif çalışma Kardiyovasküler olay insidansı (%) Kardiyovasküler olaylar ve akıma bağlı dilatasyon 25 Hasta Takip KV olay 147 (KKH) 7.7 yıl KV ölüm, MI, KKY CABG opr, PCI ?%19 %1.3%19?%1.3 Akıma bağlı dilatasyon (%) Endotel disfonksiyonundaki artış Schächinger et al. Circulation. 2;11:

23 Hipertansif Hastalarda Endotel Disfonksiyonunun Tedavi Etkinliğini Belirlemesi 4 Hipertansif PostMenapozal Kadın Bazal FMD Antihipertansif tedavi 6. Ayda FMD % 62.5 FMD de düzelme > % 1 FMD de düzelme < % 1 % 37.5 Total takip: 67 ay 15 KV Olay P<.1 32 KV Olay Modena et al. J Am Coll Cardiol 22; 4:5551 Kalp yetersizliği ve endotel disfonksiyonu KKY Kontrol p (n:3) (n:2) BNP (pmol/l) <.1 FMD (%) <.1 vwf (IU/dl) CEC (cells/ml) <.1 Çok değişkenli analizde KKY yi öngördüren iki parametre : FMD (endotel disfonksiyonu) (p<.1) BNP (p<.1) Circulation. 24;11:

24 1. FMD iyi; 4 ölüm.75 FMD kötü; 13 ölüm.5 n:149 p= Takip (gün) Circulation. 25;111:31314 Ramiprilin endotel fonksiyonuna etkisi Ramipril ve endotele bağlı relaksasyon Maksimal relaksasyon % p< Kontrol (n=9) Ramipril 1 Ramipril 1 mg/kg/gün mg/kg/gün (n=8) (n=12) Berkenboom G. Hypertension. 1997;3:371376

25 Statinlerin Etki Mekanizmaları Trombosit fonksiyonu Koagülasyon (PAI1) Viskozite Endotel fonksiyonu Kollagen İnflamasyon (hscrp) Makrofajlar MMP Düz kas hücreleri LDLK HDLK TG Rosenson et al. JAMA 1998;279: Nebivololün hipertansif hastalardaki endotel fonksiyonlarına etkisi FMD de Değişim (%) * Nevibolol Atenolol Plasebo * * * * * p<,5 * Acetylcholine (nmol/min) 4,2 12,6 37, Sodium nitropruside (nmol/min) LNMMA (μmol/min) Tzemos et al., Circulation 21

26 Endotel ve Kardiyovasküler Risk Klasik Risk Faktörleri Diyabetes mellitus Dislipidemi Sigara Hipertansiyon Yaşlanma? Yeni Risk Faktörleri İnfeksiyon/inflamasyon Fiziksel inaktivite Postprandiyal durum Homosistein Obesite Genetik ve çevre faktörleri Endotel Disfonksiyonu Vazomotor tonusun bozulması Protrombotik durum Proinflamatuar durum Arter duvarında proliferasyon Aterosklerotik lezyon oluşumu ve progresyonu Plak aktivasyonu ve rüptürü Tromboz ve ve vazospazm sebebiyle iskemi Endotel Fonksiyonlarının Klinik Kullanımı Halen devam eden uygulamalar Yeni kardiyovasküler risk faktörlerinin tanımlanması Ateroskleroz mekanizmalarının araştırılması Kardiyovasküler risk azaltıcı girişimlerin etkisinin ölçülmesi Gelecekteki potansiyel uygulamalar Gelecekteki kardiyovasküler riski belirlemek için tarama testi Kardiyovasküler hastaların farmakolojik ve nonfarmakolojik tedavi girişimlerinin değerlendirilmesi Operasyon öncesi değerlendirme Primer ve sekonder önleme çalışmalarının monitörizasyonu Widlansky et al. J Am Coll Cardiol 23; 42:11496

27