Polyenler. Dr. M. Bülent Ertuğrul Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.D.

Transkript

1 Polyenler Dr. M. Bülent Ertuğrul Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.D.

2 Polyenler Polyen antifungaller yapısında makrolid halkası içerir Streptomyces türlerinin bir ürünüdür Amfoterisin B Nistatin Mepartricin Natamycin Topikal

3 Polyen antifungaller fungal hücre membranında bulunan sterollere (özellikle ergostrerol) bağlanır. İnsan hücrelerinde kolesterole düşük afinitesi var.

4 Amfoterisin B 1956 da Gold tarafından bulundu Suda erimez Yarılanma ömrü Doku ~15 gün, Plazma ~5 gün

5 Minimum Efektif Konsantrasyon Bowman JC et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(9):

6 Amfoterisin B En etkin ajan Candida, C.neoformans, Aspergillus, Zygomycetes Dimorfik patojenler Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis Paracoccidioides brasilensis Direnç Pseudallescheria boydii Fusarium spp Trichosporon spp Candida lusitaniae Candida guilliermondii Candida rugosa

7 Amfoterisin B Formülasyonları Amfoterisin B deoksikolat Amfoterisin B kolloidal dispersiyon Amfoterisin B lipid kompleks Lipozomal Amfoterisin B

8 Amfoterisin B Formulasyonlarının Özellikleri L.AmB D. AmB ABCD ABLC Doz (mg/kg) Doruk Kan Düzeyi (µg/ml) AUC (µg*h/ml) Dağılım Hacmi (L) Heinemann V.et al. Bone Marrow Transplantation 1994;14(supp 5):S8-S9 Sanders S.W. et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:

9

10 Amfoterisin B formülasyonlarının BOS ve beyin dokusu dağılımları 2,5 2 1,5 Non-İnfekte BOS İnfekte BOS Non-İnfekte beyin İnfekte beyin p=ns 1 0,5 p=ns p< 0.05 p=ns 0 camb ABCD ABLC L AmB Groll A. J Infect Dis 2000;182:274-82

11 Amfoterisin B deoksikolat (Geleneksel Amfoterisin B=>KAB) Hayatı tehdit eden fungal infeksiyonlar (Aspergilloz, blastomikoz, koksidiyodomikoz, kriptokokoz, histoplazmoz, porotrikoz, parakoksidiyodomikoz, sistemik kandidiyaz, zigomikoz) Febril nötropenide empirik tedavide Bazı protozoon infeksiyonlarında; Leishmania infeksiyonu, Naegleria fowleri ye bağlı primer amoebik meningoensefaliti Gubbins PO, et al. Infectious Disease Special Edition 2003;6:89-94

12 Lipid Formülasyonlu Amfoterisin B İndikasyonları 1. Amfoterisin B ye refrakter veya intolerans gelişen sistemik mikozlar ve özellikle birincil aspergillozu olanlar, 2. Başlangıç serum kreatinin değerinin > 2.0 mg/dl olması veya kreatinin klerensinin < 40 ml/dakika olması ve tedavi sırasında serum kreatininde artma (2.0 mg/dl ye kadar) veya kreatinin klerensinde azalma (< 40 ml/dakika), 3. Birlikte birden fazla nefrotoksik ajanın kullanılması, 4. Amfoterisin B total dozunun 500 mg a ulaşmasına karşın hastalığın ilerlemesi 5. Kullanım sırasında kontrol edilemeyen ve tolere edilemeyen ciddi reaksiyonlar olması (maksimum premedikesyona karşın kontrol edilemeyen ve ilacın verilmesini engelleyen infüzyonla ilişkili yan etkiler, maksimum elektrolit replasmanına karşın ağır hipokalemi ve/veya hipomagnezemi vb.)

13 Lipid Formülasyonlu Amfoterisin B AmBisome : lipozomal amfoterisin B Abelcet : amfoterisin B lipid kompleks Amphotec / Amphocil : amfoterisin B kolloidal dispersiyon Hiemenz JW, et al. Clin Infect Dis. 1996;22(suppl 2):S133-S144

14 Amfoterisin B kolloidal dispersiyon (ABCD) Amfoterisin B ile kolesteril sülfatın 1:1 oranında kompleksidir.

15

16 Amfoterisin B lipid kompleks (ABLC) Yapısı amfoterisin B ve iki fosfolipidin (dimiristoil fosfatidil kolin ve dimiristoil fosfatidil gliserol) 1:1 molar oranda bileşiminden oluşmaktadır. DMPC ve DMPG 7:3 molar oranında bulunur Yapısında kolesterol bulunmaması fosfolipazların olduğu ortamda amfoterisin B nin hızla serbestleşmesini sağlar Gubbins PO, et al. Infectious Disease Special Edition 2003;6:89-94

17 Amfoterisin B lipid kompleks (ABLC) Candida albicans ve albikans dışı kandida infeksiyonlarında yanıt hızı sırası ile %63 ve %62 Nötropenisi olan veya normal nötrofil düzeyine sahip olan ve antifungal tedavi sırasında nötropenik olan hastalarda yanıt hızı % 20 ye düşüyor Aspergillus spp. infeksiyonlarında yanıt %29 (SSS infeksiyonları) ile % 63 (kutanöz infeksiyonlar) arasında değişmektedir, akciğer infeksiyonlarında yanıt %47 Ito JI, CLEAR Database. Clin Infect Dis 2005;40(Suppl 6):S Chandrasekar PH, CLEAR Database. Clin Infect Dis 2005;40(Suppl 6):S

18 Amfoterisin B lipid kompleks (ABLC)

19

20

21 Lipozomal Amfoterisin B Uniform ve sferik yapıda nm çapında unilamellar veziküllerden oluşur. Febril nötropenide olası fungal infeksiyonun empirik tedavisinde, HIV-pozitif hastalarda kriptokok menenjiti, Konvansiyonel amfoterisin B ye refrakter olan Aspergillus spp, Candida spp., Cryptococcus spp. infeksiyonlarında, Konvansiyonel amfoterisin B nin kullanımına engel olan toksisite veya böbrek yetmezliği, Viseral Leishmania infeksiyonu. Gubbins PO, et al. Infectious Disease Special Edition 2003;6:89-94

22 Lipozomal Amfoterisin B Yaygın doku dağılımı V max Karaciğer, dalak ve kemik iliğinde yüksek doku konsantrasyonu KC Dalak Ki Böbrek Akc Böbrek ve akciğerde düşük konsantrasyon T (gün)

23

24 Amfoterisin B Formülasyonlarının İstenmeyen Etkileri I Konvansiyonel amfoterisin B Amfoterisin B kolloidal dispersiyon Amfoterisin B Lipid kompleks Lipozomal amfoterisin B A.infüzyonreaksiyonları (Ateş, titreme, baş ağrısı, bulantı, kusma, görme bozukluklar) Nefrotoksisite (BUN, serum kreatinin, kristalüri) Elektrolit boz. (Hipopotasemi,hipomagne zemi,hipokalsemi) Hematolojik boz. (Anemi, myelosupresyon,trombo sitopeni) KVS etkiler (konjestif kalp yetmezliği, hipertansiyon, dispne, takipne, periferik/pulmoner ödem, aritmi, takikardi) + ± + ± + + ± + nadir nadir + ± ± + - nadir

25 Amfoterisin B Formülasyonlarının İstenmeyen Etkileri II Konvansiyonel amfoterisin B Amfoterisin B kolloidal dispersiyon Amfoterisin B Lipid kompleks Lipozomal amfoterisin B GI etkiler (İştahsızlık, kilo kaybı, bulantı, kusma, karın ağrısı, ağrı-dispne, kanama, duodonal ülser, diyare, şişkinlik) Endokrin (Hormon düzeylerinde değişiklik, jinekomasti, kortizol sentezi inhibisyonu, adrenokortikal yetmezlik) Hepatik (Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, hepatik nekroz, hepatit, koletaz) SSS (Kırgınlık, konfüzyon, Epilepsi, sinirlilik hali, baş dönmesi, baş ağrısı, halüsinasyon) Dermatolojik hipersensitivite (Döküntü, kaşıntı, eosinofili, anaflaksi) Lokal reaksiyonlar (Eritem, injeksiyon bölgesinde ağrı ve inflamasyon) ± - + nadir - nadir nadir - ± nadir - - nadir - ± nadir - nadir nadir - ± nadir - nadir

26 İnfüzyona bağlı etkiler (1. gün) Lipid kompleks AmB, Lipozomal AmB. Hangisi? Lipozomal AmB 3mg/kg/gün (n=85) 5mg/kg/gün (n=81) Lip. Komp. AmB 5 mg/kg/gün (n=78) Döküntü 16 (18.8)* 19 (23.5)* 62 (79.5)* Ateş 20 (23.5)* 16 (19.8)* 45 (57.7)* Bulantı 9 (10.6) 7 (8.6) 9 (11.5) Kusma 5 (5.9) 5 (6.2) 11 (14.1) Diğer 16 (18.8) 21 (25.9) 32 (41) Toplam 44 (51.8)* 39 (48.1)* 69 (88.5)* WingardJR et al. Clin Infect Dis 2000;26;

27 Lipid kompleks AmB, Lipozomal AmB. Hangisi? İnfüzyona bağlı etkiler (2-5. gün) Lipozomal AmB 3mg/kg/gü n (n=81) 5mg/kg/g ün (n=74) Lip. Komp. AmB 5 mg/kg/gün (n=71) Döküntü 17(21)* 18(24.3)* 36(50.7)* Ateş 16(19.8)* 21(28.4) 32(45.1)* Bulantı 8(9.9) 11(14.9) 8(11.3) Kusma 5(6.2)) 6(8.1) 7(9.9) Diğer 21(25.9) 13(17.6) 21(29.6) Toplam 40(49.4) 33(44.6)* 47(66.2)* WingardJR et al. Clin Infect Dis 2000;26;

28 Lipid kompleks AmB, Lipozomal AmB. Hangisi? Nefrotoksisite (kreatinin değerinde artış) Lipozomal AmB 3mg/kg/gün 5mg/kg/gün (n=81) (n=74) Lip. Komp. AmB 5 mg/kg/gün (n=71) 1.5 x başlangıç değeri 2 x başlangıç değeri 3 x başlangıç değeri 25(29.4)* 21(25.9)* 49(62.8)* 12(14.1)* 12(14.8)* 33(42.3)* 5(5.9)* 5(6.2)* 21(26.9)* WingardJR et al. Clin Infect Dis 2000;26;

29 Lipid Komp AmB % Lipozomal AmB % p İnfüzyona bağlı yan etkiler Hafifi-orta * Ciddi Renal (kreatinin düzeyi artışı) Hafif (1.5-3 kat) Orta (3.1-6 kat) Hepatik (bilirubin düzeyi artışı) Hafif (1.5-3 kat) * Orta (>3 kat) Fleming RV et al. Leukemia and Lymphoma 2001;40:511-20

30

31

32

33 Lipozomal PEG Amfoterisin B Lipozomal amfoterisin B nin hidrofilik fosfolipid türevi olan polietilen glikol (PEG) 1900 Tek doz lipozomal PEG amfoterisin B ile 10 günlük amfoterisin B tedavisine benzer sonuç Van Etten EWM et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:540-5

34 Nistatin Süspansiyon, krem Candida spp. Oral kandidiyaz Kandida vajiniti Doz; unite, günde 1 veya 2 kez Lipozomal Nistatin Nistatinin 7:3 oranında fosfatidil kolin ve dimiristoyl fosfatidil gliserolden oluşan lipid vezikülünün içine yerleştirilmesiyle üretilmiştir. Doz; 4 mg/kg/gün İstenmeyen etkiler; Hipokalemi (%29), ateş (%23). Arıkan S, et al. Curr Opinion Invest Drugs 2001;2:488-95

35 Canuto MM. Lancet Inf Dis 2002;2:550-63

36 Antifungal Direnç Candida spp. Yatkınlaştırıcı Faktörler C. albicans Nötropeni, mukozal hasar, vasküler kateter girişi C. glabrata Solid tümör, karın cerrahisi, öncesinde azol kullanımı C. parapsilosis Vasküler kateter girişi, hiperalimentasyon, prostatik kalp kapağı Antifungallerin Duyarlılığı Flukonazol Itrakonazol Vorikonazol Flusitozin Amfoterisin B Kaspofungin S S S S, R* S S S-DD, R S-DD, R S / I S S, I S S S S S S S (I?) C. tropicalis Nötropeni, mukozal hasar S S S S S S C. krusei Nötropeni, flukonazol profilaksisi C. lusitaniae Nötropeni, hematolojik malgnensi R S-DD,R S / I I, R S, I S S S S S S, R S C. guilliermondii Nötropeni S S - - S, R - C. dubliniensis Nötropeni, mukozal hasar, HIV infeksiyonu S S - S S - I, Orta duyarlı; R, Dirençli, S, Duyarlı, S-DD, Doza bağımlı duyarlı * Serotype B. Perea S. Clin Infect Dis 2002;35: Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2004;38:161-89

37 Antifungal Direnç Mikroorganizma Flukonazol Itrakonazol Amfoterisin B Flusitozin C.albicans C.glabrata C.dubliniensis Hedef enzim olan Lanosterol 14α-demetilaz enziminin aşırı ekspresyonu/mutasyonu, Efluks pompalarının aşırı ekspresyonu (CDR ve MDR genleri) Hedef enzim olan Lanosterol 14α-demetilaz enziminin aşırı ekspresyonu/mutasyonu, Efluks pompalarının aşırı ekspresyonu (CgCDR genleri) Hedef enzim olan Lanosterol 14α-demetilaz enziminin aşırı ekspresyonu/mutasyonu, Efluks pompalarının aşırı ekspresyonu (CdCDR ve CdMDR genleri) - Hücre membranındaki ergosterol miktarında azalma veya değişim - Hücre membranındaki ergosterol miktarında azalma veya değişim Azalmış urasil fosforibozil transferaz aktivitesi C.krusei İntrensek direnç - Hücre membranındaki ergosterol miktarında azalma veya değişim - - Perea S et al. Clin Infect Dis 2002:35;

38 Kandidemili Hastanın Tedavisi Azol profilaksisi alıyor mu? Flukonazol e dirençli veya daha az duyarlı Candida spp. (C.krusei, C.glabrata) ile kolonizasyon var mı? Klinik tablosu ne kadar ağır?

39 İnvazif Kandidiyaz ile İlgili Randomize Birinci Basamak Tedavi Çalışmalarının Özeti Antifungal ajan Toplam hasta Başarı (Başarı tanımları farklıdır) Referanslar Flukonazol 103 %70 Rex JH, NEJM 1994 Amfoterisin B deoksikolat Flukonazol %79 %68 Anaissie EJ, Clin Infect Dis 1996 Amfoterisin B deoksikolat Flukonazol %66 %50 Phillips P, Eur Clin Micro Inf Dis 1997 Amfoterisin B deoksikolat 42 %58 Mora-Duarte J, NEJM 2002 Kaspofungin 109 %73 Amfoterisin B deoksikolat Vorikonazol Amfoterisin B ardından flukonazol Anidulafungin %62 %41 %41 %75.6 %60.2 Kullberg BJ, Lancet

40

41

42

43

44

45

46

47 Özet Etkinlik Lipid formülasyonlar > Konvansiyonel AmB Nefrotoksisite L-AmB < ABLC < ABCD << Konvansiyonel AmB İnfüzyon bağımlı yan etki L-AmB < ABLC < ABCD < Konvansiyonel AmB Maliyet L-AmB > ABLC > ABCD > Konvansiyonel AmB

48 Teşekkür ederim