İmmünosüpresif Ajanların Bağışıklık Sistemi Üzerindeki Etkileri. Dr. Resul Karakuş Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İmmünoloji AD

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "İmmünosüpresif Ajanların Bağışıklık Sistemi Üzerindeki Etkileri. Dr. Resul Karakuş Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İmmünoloji AD"

Ayşe Karagöz
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 İmmünosüpresif Ajanların Bağışıklık Sistemi Üzerindeki Etkileri Dr. Resul Karakuş Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İmmünoloji AD

2 Giriş 1 Bağışıklık Sistemi anlaşıldıkça: - otoimmün hastalıklardaki "öze tolerans" kaybı, - transplantasyonda (Tx) rejeksiyon mekanizmaları, - aşırı inflamasyonla giden hastalık tabloları daha kapsamlı anlaşılır hale geldi

3 Giriş 2 "İmmünosüpresif Ajanların Bağışıklık Sistemi Üzerindeki Etkileri" - Bağışıklık sisteminin temel ögeleri - Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar - Sitokin (SK) ile etkileşenler - T-lenfosit aktivasyonu ( + KoStimulasyon) ile etkileşenler - B-lenfositlerle etkileşenler

4 Bağışıklık Sisteminin Temel Ögeleri 1 bariyerler, antimikrobiyal molekülller hücreler Doğal İmmünite Edinsel İmmünite Lenfositler B-lenfositler T-lenfositler çözünür faktörler tanıma : PRR (PAMP, DAMP) öz vs yabancı - nml vs tehlike naive, efektör, bellek, kısa / uzun ömürlü plazma hücreleri Antikorlar Hümoral Hücresel naive, efektör, bellek, Th Th1, Th2, Th17, Tf CTL Treg

5 Bağışıklık Sisteminin Temel Ögeleri 2 Etkileşim : H:H teması (ligand - reseptör), & çözünür faktörlerle (SK, KK, GF'ler) sağlanır İmmünSupresyon : hem doğal hem edinsel immünite etkilenir - doğrudan : ilgili hücrelerin aktivasyon, farklılaşma, sağkalımına etki - dolaylı: H:H temasını engelleyerek / çöz. faktörleri nötralize ederek

6 Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar 1 Methotrexate (MTX) Azathioprine (AZA) Mycophenolic acid (MPA) mycophenolate mofetil mycophenolate sodium Anti-CD25 antikorlar (basiliximab, daclizumab) mtor kinaz inhibitörleri

7 Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar 2 MTX - folat analogu - dihidrofolat redüktaz inh'u de novo pürin & primidin sentez inh'u lenfositler üzerine anti-proliferatif etki - anti-inflamatuar etkileri de + - çeşitli malignansilerde ve örn. RA ted'de düşük dozda >20 yıldır kullanılıyor - RA, juvenil dermatomyozit, psöriazis, lupus sarkoidoz, Crohn

8 Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar 3 MTX - özellikle aktive T-lenfositlerde, Fas (CD95) duyarlılığını artırarak apoptoza eğilim - ROS üretimini artırarak "ROS-induced" apoptoz (hem monosit hem lenfositlerde) - endojen adenozin salınımını artırır (adenozin reseptörleri yaygın xpr'dir özellikle A2aR üzerinden anti-inflam etki ) - adenozin etkisi üzerinden, inflame alanda: lökosit sayısı, TNFα miktarı

9 Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar 4 MTX - IL-4, IL-6, IL-13, TNFα ve IFNγ, GM-CSF sentezi - FcγR (FcγRI & FcγRIIA) xpr'u monosit-makrofaj aktivasyonu - NFκB'nin aktive olmasını engeller - immün aktivasyon ögelerinin xpr'unu engeller (IL-8, CD69, CD25, IL-17) - CLA, E-Sel, ICAM-1, ICAM-3, PECAM-1, VCAM-1 xpr'nu azaltır

10 Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar 5 AZA - 6-merkaptopürin analogu majör metaboliti 6-thioGuanin pürin metab.nı inh. olur proliferasyon engellenir - Tx'da, RA'de (FDA) lisanslı; Crohn'da + - kanser gelişme riski + - özellikle prolifere olan hücrelere etki eder (T & B)

11 Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar 6 AZA - T-lenf.lerde: CD28 sinyal etkisi bloke olur * T-lenfosit aktivasyon eşiği yükselir * T-lenfositlerde anerji indüklenir - NFkB'ye negatif etki Bcl-xL bloke edilir aktive lenfositler apoptoza duyarlı hale gelir

12 Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar 7 Mikofenolik asit - pürin sentezinde görevli, tip-2-inozin monofostat dehidrogenazı inh eder Guanozin sentezi durur - Tx sonrası, GVHD; SLE, pemfigus, Behçet - Lenfositlere güçlü sitostatik etkili ("S" fazında durur) - zamana-bağımlı biçimde SK sentezini inh'u (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IFNγ, TNFα) - T-lenfositlerde apoptoza eğilimi artırır

13 Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar 8 MPA - Hücreden GTP deplesyonuna neden olur glikoproteinlere mannoz, fukoz transferi inh edilir adezyon molekül sentez ve xpr'u bozulur hücrelerin ekstravazasyonu bozulur APC:T-lenfosit etkileşimi bozulur - inos üzerinden NO sentezini azaltır doku hasarı azalır

14 Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar 9 Anti-CD25 Antikorlar - CD25=IL-2Rα zinciri eski adı: T-cell-GF-R IL-2'in rolü - majör otokrin büyüme faktörü proliferasyon = klonal ekspansiyon etkisi oluşturur - sağkalım sinyallerinde artış - SK sentezinde artış - farklılaşmayı destekler (efektör & bellek) - apoptozu destekler (kontraksiyon fazı)

15 Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar 10 Anti-CD25 antikorlar - Tx indüksiyon tedavilerinde kullanımı + - T & B-lenfosit proliferasyonları inhibe edilir * BasilixiMab (kimerik mab); DaclizuMab (humanized mab) CD25'i satüre ederek IL-2'nin etkisini önler "resting" lenfositler etkilenmez MS'de Faz III aşaması (Daclizumab)

16 Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar 11 mtor kinaz inhibitörleri - mtor: hücre metabolizması, gelişim, proliferasyonu, sağkalımında önemli : master regulator (protein translasyonunda regulatuar; hücre siklusu kontrolünde vazgeçilmez önemdedir)

17 Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar ;122:3589.

18 Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar 13 mtor kinaz inhibitörleri - hücreyi G1 fazında durdururlar - T & B-lenfositler SK & GF lerin etkisine duyarsızlaşır - mitokondrial membran potansiyelini, O 2 tüketimini ve hücresel ATP düzeylerini azaltır - hücrede otofajiyi destekler - Sirolimus (rapamisin) ve Everolimus (sirolimus türevi)

19 anti-sitokin etkili ajanlar 1 hematopoez, immün yanıt & inflamasyonun düzenleyici molekülleri

21 anti-sitokin etkili ajanlar 3 SK ler : - pleiotropism : birden fazla hedefe etkili redundancy : birinin yerine başkasının kısmen de olsa fx'u - NKA: inflamasyon kontrollü olarak ortadan kaldırılır - Ag ve kaynağı ortadan kaldırıldığında, bazal duruma döner - tetikleyen Ag öz / değişmiş öz ise SKlerin başat rol aldığı bir kronik inflamasyon tetiklenir - anti-sk terapiler genelde bu tür kronik inflamasyonla giden hastalıklarda kullanılmaktadır - anti-tnfα, anti-il-1β, anti-il-6, anti-il-12, anti-il-17 mevcut

22 anti-sitokin etkili ajanlar 4 TNFα yı hedef alan ajanlar : - inflamasyon için master regulator - RA, AS, psöriatik artrit, psöriazis, Crohn, UC de kullanılmakta - formları: InflixiMab (Remicade) anti-tnfα Ab (kimerik) Etanercept (Enbrel) füzyon protein (TNFR2+Fc) AdalimuMab (Humira) anti-tnfα Ab (human) CertolizuMab pegol (Cimzia) Fab frag. anti-tnfα (humanized) GolimuMab (Simponi) anti-tnfα Ab (human)

23 anti-sitokin etkili ajanlar 5

24 anti-sitokin etkili ajanlar 6 TNFα : - majör sekr: aktive mononükleer fagositlerden (+ Ag ile uyarılmış T-lenf. ler, NK, Mast hücreleri de sekrete eder) - temel fx u: infx ve inflame dokulara monosit, PNL lerin çekilmesi * vask.endoteli adezyon molekül xpr u için uyarır * vask. endotel ve makrofajları Kemokin sekr u için uyarır PNL ve makrofajların anti-mikrobiyal özell.ni uyarır inflamatuar mediatör, sağkalım protein sentezini uyarır (NF-κB) birçok hücrede apoptozu indükleyebilir (Caspase-8 üzerinden) Sistemik etki +

25 anti-sitokin etkili ajanlar 7 TNFα : -

27 anti-sitokin etkili ajanlar 9 anti-tnfα terapilerinin etkileri: - temel biyolojik etkileri suprese olur - Th1 e katkı ortadan kalkar Th2 ye yönlenme sorumlu tutulan anti-fosfolipid otoab larının ortaya çıkışı? - neoplastik hastalıklarda artış? - infeksiyonlar - aşılara karşı protektif Ab yanıtlarını etkilemediği düşünülüyor?

28 anti-sitokin etkili ajanlar 10 anti-tnfα terapilerinin etkileri: - granülom yapısının bozulması

29 anti-sitokin etkili ajanlar 11 anti-sk etkili ajanlar : - anti-il-1β (canakinumab) - IL-1R antagonisti (anakinra) - IL1R + Fc füzyon protein (rilonacept) - anti-il-6r (tocilizumab) - anti-il12p40 (ustekinumab) - anti-il-17 (secukinumab)

30 T-lenf.aktivasyonu / KoStim. ile etkileşim 1 klasik ajanlar : - Kalsinörin inhibitörleri Cyclosporin A (cyclophilin üz.den) & Tacrolimus (FK-BP) Ca ++ u bağlarlar sitozolik NFAT aktive olamaz IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IFNγ, TNFα txkripsiyonu önlenir

31 T-lenf.aktivasyonu / KoStim. ile etkileşim 2 yeni ajanlar : - Abatacept & Belatacept (afinitesi geliştirilmiş form) füzyon protein ürünleri CTLA4 + Fc IgG1 APC lere bağlanır CD28 etkileşimi önlenir

32 B-lenfositler ile etkileşim 1 RituxiMab : - B-lenfositlerdeki CD20 lere karşı Ab (kimerik) - NHL, KLL de de Wegener ve mikroskopik polianjitis için lisans + - RA ve MS de de etkili - gelişmekte olan ve matür B leri deplete eder (plazma hücreleri CD20 - tir) - etkisi ADCC ve kompleman sitotoksisitesi ile olur + BCR xpr unu azaltır apoptoza eğilim artar

33 B-lenfositler ile etkileşim 2 BelimuMab : - anti-baff Ab (B-cell Activating Factor of the TNF family = BLyS, B-lymphoStimulator) - BAFF: B lerin sağkalımı, proliferasyonu, farklılaşması için gereklidir anti-apoptotik etkilidir - çeşitli otoimmün hastalıklarda BAFF düzeyi yüksektir (SLE, RA) - SLE için (FDA) lisanslı - BAFF ortamdan uzaklaştırıldıkça, sağkalım faktörü Bcl-2 azalır apoptoza eğilim artar

34 Otoimmünite / Tx'da : immün yanıtlarla selektif interferans + & infx ajanlara karşı : intakt çok şey mi istiyoruz?

Benzer belgeler

Biyolojik Ajanlar Dünden Bugüne: Türkiye Verileri. Prof. Dr. Mahmut İlker Yılmaz GATA Nefroloji Bilim Dalı

Biyolojik Ajanlar Dünden Bugüne: Türkiye Verileri Prof. Dr. Mahmut İlker Yılmaz GATA Nefroloji Bilim Dalı SİTOKİNLER Sitokinler, hücreler arası iletişimi sağlayan ve hemen hemen tüm biyolojik proseslerde