DELi BAL. Duygu Nur BÖLÜKBAġI

Transkript

1 DELi BAL Duygu Nur BÖLÜKBAġI 2010

2 GĠRĠġ Balarısının, üretim için tüketmek zorunda olduğu herhangi bir kaynağa gereksinimi yoktur. Balarısının doğada ilk yaģam alanı olarak bilinen yaģlı ağaç gövdeleri ve kaya oyukları arasından çıkartılarak, fenni kovanlara alınması ve uygun yaģam koģullarının sağlanmaya çalıģılmasıyla bugünkü modern arıcılık benimsenerek yaygınlaģtırılmıģtır. Ġnsanoğlunun bütün bu çabaları, bal ve birbirinden kıymetli diğer arı ürünlerini elde etmek ve polinasyonu yaygınlaģtırmak amacıyla gerçekleģtirilmiģtir.

3 GĠRĠġ Arıcılık dünyada yapılan en eski tarım kollarından birisidir. Arıların yeryüzünde yaklaģık elli altı milyon yıldır bulunduğu ve arıcılık tarihinin, insanoğlunun mağara yaģamı sürdürdüğü on bin yıl öncesine kadar dayandığı bilinmektedir.

4 GĠRĠġ Arı ürünleri tarih boyunca insanlar tarafından doğallığından Ģüphe duyulmadan tüketilen, sağlık koruma amaçlı da kullanılan ürünler olmuģtur. Bal insanlar tarafından iģleme tabi tutulmadan tüketilen tek tatlandırıcı üründür.

5 Deli bal Mad honey yüksek oranda grayanotoksin içeren Sapindaceae familyası ve Ericaceae familyasının Rhododendron ponticum ve Rhododendron luteum türlerinin nektarının bal arıları tarafından toplanması, dehidre edilip, olgunlaģması sonucu oluģturulan doğal bir üründür. TANIMI Rhodendron ponticum

6 Grayanotoksinler, Karakaya, 1977 Ericaceae familyasının çeģitli türlerinden izole edilen asetilandromedol (andromedotoksin)'in bazı araģtırıcılar tarafından zehirli balda da saptanması Ericaceae familyası bitkileri ile zehirli bal arasındaki iliģkiyi ortaya koymuģtur. Ericaceae familyası bitkilerinin çeģitli türlerinden izole edilen diğer iki toksik bileģik andromedenol ve andromedoldür.

7 Asetilandromedol, andromedenol ve andromedol sırasıyla; Grayanotoksin I (G I), Grayanotoksin II (G II) ve Grayanotoksin III (G III) olarak da adlandırılmaktadır.

8 Deli bal zehirlenmeleri, grayanotoksinle kontamine olmuģ balın Rhododendron ponticum ve diğer türlerin özellikle Ericaceae ve Sapindaceae familyalarının nektarından üretilen balların yenmesi ile ortaya çıkmaktadır.

9 Bu familyalar Türkiye nin Karadeniz Bölgesi dağlarında, Japonya, Nepal, Brezilya ve Kuzey Amerika ve Avrupa da yetiģmektedir.

10 ÜLKEMĠZDE Karadeniz Bölgesinde üretilen ballar grayanotoksin içerebilmekte ve zehirlenmeye neden olmaktadırlar. Grayanotoksin zehirlenme vakalarına özellikle Doğu Karadeniz Bölge sinde rastlanılmaktadır. Doğu Karadeniz Bölgesinde zehirlenmeye neden olan bal deli bal olarak bilinmektedir. Yerel halk bu bal çeģidini diğer bal çeģitlerinden ayırabilmektedir. Bu bal boğazda keskin bir yanma hissine de neden olmaktadır ve bu nedenle acı bal olarak da bilinmektedir.

11 TARİHÇE Zehirli balın, halk arasındaki kullanımıyla ilgili ilk yazılı belge M.Ö. 401 yılında Yunanlı tarihçi ve general Xenephon tarafından yayınlanmıştır. Xenephon Anabasis adlı eserinde,türkiye nin Doğu Karadeniz Bölgesinde konakladıkları yerde, deli bal yiyen askerlerin zehirlendiğini rapor etmiş ancak tüm askerlerinin kurtulduğu bildirilmiģtir.

12 Bu olaydan 300 yıl sonra milattan önce 67 yılında, Roma lı general Pompey in askerleri grayanotoksinle kontamine olmuş balla kasten zehirlenmiştir ve 3 Romalı tabur (1440 asker) düģman birlikleri tarafından bu durumlarından yararlanılarak katledilmiģtir. TARİHÇE

13 TARĠHÇE 1896 da Kebler ABD deki zehirlenme olgularını yayınlamıģtır. Bu yayında, Princeton ve New Jersey de görülen sekiz adet zehirlenme olgusu tanımlanmıģtır. Barton, deli bal zehirlenmesinin etkilerini rapor eden ilk araģtırmacıdır. Barton, bulgularını ilk defa Amerikan Filozoflar Topluluğunda 1794 de sunmuģ, 1802 de de bir çalıģmasında bulgularını yayınlamıģtır. Colema 1853 deki çalıģmasında New Jersey den 14, Branchville den 23 hasta ile çalıģmıģtır. Ek olarak 1891 yılında Plugge, Ericaceae familyasından birçok bitki üzerinde çalıģmalar yapmıģ ve bunlardan andromedotoksini izole etmiģtir. Ġlerleyen yıllarda andromedotoksin ve grayanotoksin aynı anlamda kullanılmaktadır.

14 Familya: Ericaceae Ericaceae zehirli bal verdiği bilinen en önemli familyalarından biridir. Bu familya kuzey ve güney yarımkürenin ılıman bölgelerinde yayılmıģ yaklaģık 128 cins ile temsil edilir. Çalı ya da ağaç Ģeklinde, nadiren otsu halde bulunan bitkilerdir.

15 Rhodendron spp. Rhododendron caucasicum Ormangülü, fundagiller (Ericaceae) familyasından Rhododendron spp. cinsinin 800 kadar türünü içeren çiçekli bitkilerin ortak adıdır. Çok değiģik çiçek ve yaprak yapılarına sahip olan ormangülleri herdem yeģil olabildikleri gibi yaprak da dökebilirler.

16 Rhododendron spp. Yapraklar spiral konumlu, herdem yeģil veya yaprak döken bitkilerdir. Yapraklar bütün veya diģlidir. Korolla kampanulat ve bazen zigomorfiktir. Ovaryum 6-8 (5-9) locular, stigma kapitat Meyva septisidal kapsül, tohumlar kanatlıdır. Rhododendron austrinum korollası

17 Cins: Rhodendron spp. Rhodendron barbatum Rhododendron ismi Yunanca dan türemiģtir. Rhodos (gül), dendron (ağaç) anlamındadır. Myanmar, Assam, Nepal, Çin ve Tibeti kaplayan alanda 700 farklı türü bulunmaktadır. YaklaĢık 300 türü Yeni Gine de; çoğu Japonya da; diğerleri Çinhindi den Endonezya ya ve Filipinler e kadar yayılıģ gösterir. Küçük bir kısmı ise Avrupa ve Kuzey Amerika da bulunur.

18 YAYILIġI

19 Rhododendron spp. R. arboreum Rhododendron türlerinin habitatları, dağ ormanlarından, 4000 m yüksekliğindeki dağlık alanlara kadar geniģ bir yayılım göstermektedir. Türler genellikle düģük ya da orta boylu çalılardır. Yüksek bölgelerde yaģayan, ince gövdeleri ile sürünücü bodur bazı türleri bulunmaktadır. En kısa boylu tür cm dir. R. arboreum ise en uzun tür olup, boyunun 50 metreyi bile aģtığı tespit edilebilmiģtir.

20 Rhododendron spp. Ormangülleri nem oranı yüksek,organik madde bakımından zengin, derin ve iyi drenaja sahip olan asidik topraklarda iyi geliģim göstermektedir. Rhododendron spp.

21 TÜRKĠYE DEKĠ YAYILIġI Ormangülleri (Rhododendron) batıdan doğuya doğru artan bir yoğunlukla, Karadeniz sahilindeki ormanlarda ya da ormanlar arasındaki açıklıklarda yetiģmektedir. Halk dilinde Ağu veya Komar adıyla bilinen Ormangülü çok geniģ alana yayılmıģ bir bitki cinsidir.

22 TÜRKĠYE DEKĠ YAYILIġI Ormangüllerinin yatay yöndeki dağılıģ alanları dıģında, dikey yöndeki dağılıģ alanları da son derece geniģtir. Ormangülleri deniz seviyesine yakın alanlarda yayılıģ gösterebildikleri gibi, deniz seviyesinden 5000 metrelik yüksekliklere kadar eriģebilmektedir. Türkiye de Rhododendron türleri denizden 2500 (3100) m yükseklikte yetiģmektedir. Rhododendron ponticum

23 Rhododendron spp. Rhododendron smirnovii Rhododendron türleri dünya çapında bahçe bitkisi olarak kullanılmaktadır. BeĢ Rhododendron türü ve 12 takson doğal olarak Türkiye de özellikle Karadeniz Bölgesi nde yetiģmektedir. Bunlardan R. smirnovii endemiktir.

24 Rhododendron smirnovii (Pembe çiçekli ormangülü) Rize, Artvin

25 Rhododendron smirnovii (Pembe çiçekli ormangülü)

26 Rhododendron caucasicum (Kafkas ormangülü) Rize, Trabzon, Artvin

27 Rhododendron caucasicum (Kafkas ormangülü)

28 Rhododendron ungernii (Beyaz çiçekli ormangülü) Artvin

29 Rhododendron ungernii (Beyaz çiçekli ormangülü)

30 Türkiye deki Melez Rhododendron spp.

31 Toksik Rhodendron spp. Türkiye de sık görülen toksik Rhododendronlar; R. luteum ve R. ponticum dur. Mor çiçekli (Rhododendron ponticum) ve sarı çiçekli (Rhododendron luteum) Türkiye nin kuzeyinde tehlikeli odunsu otlar haline gelmiģtir. Rhododendron luteum Rhododendron ponticum

32 Toksik Rhododendron spp. Rhododendron ponticum Bu türler, siyah zehir ve sarı zehir olarak bilinmektedir. Kuzey Karadeniz sahil kıyısı boyunca uzanan dağlarda bulunan bu iki Rhododendron türünün çiçekleri grayanotoksin içerdikleri için, bu çiçeklerden üretilen ballar toksik etki taģıyabilmektedirler.

33 Rhododendron ponticum R. ponticum herdem yeģil, mor çiçekli Karadeniz Bölgesi nde invaziv olarak geliģen bitkilerdendir, yanı sıra pek çok Akdeniz ülkesinde ve Britanya adalarında orman yaģamını tehdit etmektedir. R. ponticum un toksin miktarı yüksektir. Fakat R. ponticum Kuzey Anadolu da romatizmal ya da diģ ağrısı, yaygın soğuk algınlığı ve ödem tedavisinde dahili ve harici analjezik olarak kullanılır.

34 Rhododendron ponticum Ormangüllerinden en yaygın olanı mor çiçekli ormangülü (R. ponticum) dur. Mor çiçekli ormangülü batıda Istanca dağlarının kuzey yamaçlarından, doğuda Hopa ya kadar oldukça geniģ bir yayılıģ sahasına sahiptir.

35 Rhododendron ponticum Baharda açan ve uzun süre bu çiçekli durumunu koruyan,iyi yetiģme ortamlarında 8-10 metreye kadar ulaģabilen bir çalı ya da küçük ağaç türü olarak tanım lanır cm uzunluğundaki yaprakları parlak yeģildir. Morumsu pembe çiçeklerin 5-20 tanesi bir aradadır. Doğal rezerv alanlarının asli türlerinin yaģam alanlarını kaybetmesi nedeniyle R. ponticum la mücadele edilmektedir.

36 Rhododendron luteum Halk arasında eğriçiçeği, çifin ya da sarı ağu gibi isimlerle de bilinen, bilinen R. luteum, Türkiye de yayılıģı bilinen diğer ormangülü türlerinden farklı olarak, kıģın yapraklarını döken bir çalı türüdür. YaklaĢık 4 metreye kadar boylanabilir ve sarı renkteki çiçeklerinin 5-15 tanesi sürgün ucunda bir arada bulunur.

37 Rhododendron luteum Dikey yöndeki yayılıģ alanı metreler arasında değiģen R. luteum, ağaç sınırına yakın alanlara nadiren eriģen bir ormangülüdür

38 Rhododendron luteum Karadeniz bölgesindeki yayılıģ alanı oldukça geniģ olan sarı çiçekli ormangülü, batıya doğru Balıkesir ve Çanakkale çevresine kadar sokulur.

39 Diğer Toksik Ericaceae ler Kalmia latifolia Rhododendronun diğer türleri ve Rhododendronun dahil olduğu Ericaceae familyasının diğer üyeleri toksin üretebilir fakat çoğunlukla hastalık oluģturmazlar. Amerika nın batısındaki toksik rhododendronlar batı açelyası (R. occidentale), Kaliforniya gülü (R. macrophyllum) ve R. albiflorum dur. Kuzey Amerika nın doğusunda dağ defnesi (Kalmia latifolia) ve koyun defnesi (Kalmia angustifolia) de grayanotoksin icerirler.

40 KARADENĠZ BÖLGESĠNDE Arıcılık, ülkemiz Doğu Karadeniz Bölgesi nde yöre halkı arasında yaygın olarak yapılan bir iģtir. Geleneksel üretim yönteminde kullanılan Kafkas arıları sadece 5 km 2 lik bir alanda uçabilirler. Bu nedenle, burada üretilen her bal sadece vadi florasına ait bitki kaynaklıdır. Rhododendronlar uzun yaģayan bitkiler olduğundan, arıcılar hangi balın toksik madde içerdiğini bilmektedir. ARICILIK

41 BALIN ÖZELLĠĞĠ Zehirli bal kahverengi renkte ve geç kristallenme özelliğine sahiptir. Kaynatılırsa ve uzun süre bekletilirse toksisitesi kaybolur. Bu nedenle zehirlenmeler taze balla ortaya çıkmaktadır. Rhododendron balı Karadeniz Bölge sinde tüketiciler tarafından medikal amaçlar için kullanıldığından dolayı, yüksek fiyatlarda pazarlanmaktadır.

42 BALIN ÖZELLĠĞĠ Silici ve arkadaģları 12 Rhododendron balını analiz etmiģler ve Rhododendron ballarının çiçek balından daha fazla oranda Cu, Co, Cr, Ni, Se, Zn, Ca, ve Mg içerdiğini tespit etmiģlerdir. Bu kompozisyonun Rhododendron balını karakterize edebileceğini bildirmiģlerdir.

43 BALIN ÖZELLĠĞĠ Halk arasında bu tür balların sütle kaynatılıp köpüğü alınmak suretiyle zehirsiz hale geleceği yaygın bir inanıģtır. Bu bal ülkemizde, halk arasında deli bal, tutar bal veya acı bal olarak bilinir.

44 ALTERNATĠF TIPTA KULLANIMI Deli bal mide ağrıları, bağırsak bozuklukları ve hipertansiyon tedavisinde alternatif tıpta Karadeniz Bölgesinde kullanılmaktadır. Aynı zamanda cinsel uyarıcı olduğu da bilinmektedir. Deli bal Doğu Anadolu da diabet mellitus un geleneksel tedavisinde kullanılmaktadır. Diyabetik insanların kan Ģekerleri düģtüğünde bu balı kullanması tavsiye edilmektedir.

45 Ġnsanlara zararlı bal kaynakları (Adler, 2000)

46 Agauria spp.

47 Andromeda spp. Adromeda polifolia

48 Rhododendron flavum

49 Paullinia australis

50 Azalea pontica

51 Kalmia latifolia

52 GRAYANOTOKSĠN NEDĠR? Kan et al., 1994

53 GRAYANOTOKSĠN NEDĠR? Grayanotoksin bir diterpen olup, azotsuz polihidroksil siklik hidrokarbonlardan oluģur. Grayanatoksinin 18 formu bulunmaktadır. Grayanotoksin I-IV gibi grayanotoksinler azot içermeyen siklik hidrokarbonların polihidroksillenmiģ toksik diterpenlerin tek sınıfıdır.

54 GRAYANOTOKSĠN NEDĠR? Balda bulunan grayanotoksinler Rhododendronların nektarından üretilmektedir. Grayanotoksinler bitki türlerine bağlı olarak değiģmektedirler.

55 GRAYANOTOKSĠN Grayanotoksinler, Ericaceae familyası üyelerinden Rhododendron genusuna ait bazı bitkilerin yapraklarında, çiçeklerinde, nektar ve poleninde görülebilir. Rhododendron ponticum

56 GRAYANOTOKSĠN Rhododendronda ana toksik izomer grayanotoksin III olmasına rağmen, grayanotoksin I ve grayanotoksin II az miktarlarda bulunmaktadır. GI toksik olmasına karģın ve GII daha az toksiktir. Rhododendronların diğer varyeteleri, Azaleas ve Ericaceae nin üyeleri aynı zamanda bu toksinleri içermektedir (örneğin Kalmia spp.).

57 GRAYANOTOKSĠN Grayanotoksinler genellikle metanol veya kloroform ile izole edilirler fakat bu çözücülerin bir kısmı da çözülür. Bu nedenle kristalleģtirilmeden ya da detaylı analiz edilmeden önce saflaģtırılma iģlemi gerekmektedir. Grayanotoksinin kristal iğneleri C de erimektedir.

58 GRAYANOTOKSĠN ĠZOLE YÖNTEMLERĠ Grayanotoksinler, doğal olarak bulunan terpenleri ayırma yöntemleri ile izole edilebilirler. Toksinler kağıt elektroforezi ya da ince tabaka kromatografisi ile ayrıģtırılmıģtır. Grayanotoksinler Rhododendron örneklerinde gaz kromatografi (GC) kullanılarak tespit edilmiģtir. Grayanotoksinler, sıcaklığa ve düģük buhar basıcına duyarlıdırlar, bu nedenle GC analizinden önce türevlendirmek gerekmektedir. Aynı zamanda, biyolojik örneklerdeki toksinler liquidchromatography mass spectrometry/mass spectrometry (LC MS/MS) ile tayin edilebilmektedir.

59 GRAYANOTOKSĠN Grayanotoksinler, hücre zarlarında sodyum kanallarını bloke ederek aksiyon potansiyelinin iletimine zarar veren nörotoksinlerdir. Grayanotoksinler sodyumun geçirgenliğini artırır ve kalsiyumun hücre içine giriģini kolaylaģtırır. Uyarılabilir hücreler (sinir ve kas) depolarize durumda kalırlar.

60 GRAYANOTOKSĠN

61 ZEHĠRLENME BELĠRTĠLERĠ Ġskelet, kalp kası sinirler ve merkezi sinir sisteminin tüm tepkileri membran etkileri ile ilgilidir. Bal zehirlenmesinin toksik etkileri nadiren ölümcüldür ve genellikle 24 saatten fazla sürmez.

62 ZEHĠRLENME BELĠRTĠLERĠ Yılmaz ve ark. 5 ve 30 gr arası balın zehirlenmeye neden olduğunu bildirmiģtir. Genellikle, zehirlenme Ģiddeti tüketilen bal miktarına bağlıdır. Tüketilen grayanotoksin miktarı olaydan olaya önemli farklılıklar göstermektedir. Grayanotoksin hızla metabolize olduğundan ve vücuttan atıldığından, hastalar genellikle 2-9 saat içerisinde kendilerine gelirler ve iyi hissederler, kalp hızları ve kan basınçları normale döner.

63 ZEHĠRLENME BELĠRTĠLERĠ Deli bal zehirlenme semptomları dozla alakalıdır. Hafif formda, baģ dönmesi, halsizlik aģırı terleme, kusma gözlenir ve yakın takip yeterlidir. Ancak çeģitli zehirlenmelerde, intravenöz olarak tedavi edilebilen tam kalp bloğu gibi hayatı tehdit edici zehirlenmeler de bulunmaktadır. Zehirlenme semptomları, doza bağımlı latent periyodu birkaç dakikadan, iki ya da daha fazla saatte görülür.

64 HAYVANLARDA RHODODENDRON ZEHĠRLENMELERĠ Toksik maddeyi taģıyan Rhododendron ailesi üyelerinde bitkinin tüm parçaları toksiktir. Rhododendron nektarı, çiçekler ve yapraklarda insan için toksik olmakla beraber, zehirlenme çoğunlukla grayanotoksin ile kontamine balın yenmesiyle ortaya çıkar. Bitkinin yapraklarını yiyen geviģ getiren çiftlik hayvanlarında ve kuģlarda da toksik etkiler gözlenmiģtir. Bu nedenle bu bitkinin kuzu katili, dana katili gibi yerel isimleri de mevcuttur. Rhododendron zehirlenmesinin hayvanlarda klinik bulgusu, gastrointestinal sistem irritasyonu, kardiyak aritmiler ve nörolojik belirtilerdir.

65 HAYVANLARDA RHODODENDRON ZEHĠRLENMELERĠ Hayvancılıkta, özellikle bu türlerin genç yapraklarıyla beslenen keçi ve koyunlarda ciddi Rhododendron zehirlenmeleri yaygındır. Puschner, 2001 yılında Güney Karolina zoolojik parkında üç keçide R. idica yenmesine bağlı intoksikasyon bildirmiģtir. Hayvanların idrar ve feçeslerinde spektrofotometri yöntemiyle grayanotoksin varlığını saptamıģ ve semptomatik tedaviyle keçilerin iyileģtiğini bildirilmiģtir.

66 Hastalığın TeĢhisi Balda çiçek poleni aranması bir metoddur. SulandırılmıĢ 10 g bal tüpe konarak santrifüj edilir. Üstte kalan ballı kısım dökülür, çöküntüden lama yayma yapılarak mikroskopta Rhododendron polenleri aranır. Rhododendron spp. poleni

67 Hastalığın TeĢhisi Kimyasal muayenede ise bal önce kloroform ile ekstre edilir, kloroform ekstratının uçurulmasından sonra sarı-pembe renkli bir artık kalır. Bir miktar asit eklenerek ısıtılır. Eğer bal zehirli ise koyu renk oluģur ve otuz dakika içinde koyu kahverengine dönüģür. Analiz yapılan bal nontoksik ise oluģan renk, sarı-kahverengidir.

68 OLGULAR Günümüzde bal zehirlenmesine ait dokümante edilmiģ olgu sayısı sınırlıdır yılında Onat ve arkadaģları,iki olgu; 1992 yılında Geraulanos ve arkadaģları, sekiz olgu; 1993 yılında Sütlüpınar ve arkadaģları, onbir olgu; 1996 yılında von Malottki ve arkadaģları, bir olgu bildirmiģlerdir Ancak ülkemizde, bal zehirlenmesi nedeniyle baģvuruların yayınlanandan çok daha fazla olduğu düģünülmektedir.

69 Zehirli bala bağlı aritmi bildirilen 12 çalıģmadaki olguların özeti

70 Deli bal zehirlenmesi vakası tedavi edilmezse, ölüme neden olabilmektedir, ancak 1983 de deli bal zehirlenmesinin tıbbi tanımı yapıldığından beri, ölümcül bir vaka yayınlanmamıģtır. Buna rağmen ciddi kardiovasküler ve respiratuar etkilerinden dolayı grayanotoksin zehirlenmesi önem arz etmektedir. Son zamanlarda, vakaların büyük çoğunluğu Türkiye den bildirilmiģtir.

71 KAYNAKÇA Adler, L.S., The ecological significance of toxic nectar. Oikos 91, Çağlı E.K., Tüfekçioğlu O., ġen N., Aras D., Topaloğlu, S., BaĢar N., Pehlivan S., Atrioventricular Block Induced by Mad-Honey Intoxication, Tex Heart Inst J 2009;36(4): Çalangu S. Acil Dahiliye. Ġstanbul: Güzel Sanatlar Matbaası, 1995:613. Demircan A.,KeleĢ A., Bildik F., Aygencel G., Doğan Ö.N., Gomez F.H., Mad Honey Sex: Therapeutic Misadventures From an Ancient Biological Weapon, Toxicology, Brief Research Report, Vol 54, No:6, 2009 Ergun, K., Tufekcioglu, O., Aras, D., Korkmaz, S., Pehlivan, S., A rare cause of atrioventricular block: mad honey intoxication. Int. J. Cardiol. 99, Gündüz A., Tatlı Ö., Türedi S., Mad honey poisoning from the past to the present, Türkiye Acil Tıp Dergisi, 8-1, 46-49, Gunduz A, Bostan H, Turedi S, et.al. Wild flowers and mad honey.wilderness Environ Med 2007;18:69-71 Holstege, D.M., Puschner, B., Le, T., Determination of grayanotoxins in biological samples by LC MS/MS. J. Agr. Food Chem. 49, Jordan, J., Research highlights from the literature. Clin. Auton. Res. 16, Kan, T., Hosokawa, S., Nara, S., Oikawa, M., Ito, S., Matsuda, F., Shirahama, H., Total synthesis of ()- Grayanotoxin III. J. Org. Chem. 59, Karakaya A.E., Grayanotoxin Content of the Toxic Honey and Research on its Relation with the Rhodendron,J. Fac. Pharm., Ankara, 7. Koca I, Koca AF. Poisoning by mad honey: a brief review.food Chem Toxicol 2007;45(8): Kurtoğlu S. Zehirlenmeler, TeĢhis ve Tedavi. Kayseri: Erciyes Ünv. Yayınları, No: 30, 1992: Küçük, M., Kolaylı, S., Karaog lu, S., Ulusoy, E., Baltacı, C., Candan, F., Biological activities and chemical composition of three honeys of different types from Anatolia. Food Chem. 100, Leach DG. Ancient curse of the rhododendron. Am Horticulturist 1972;51:20-29

72 KAYNAKÇA Dilber, E., Kalyoncu, M., Yarıs, N., O kten, A., A Case of mad honey poisoning presenting with convulsion: intoxication instead of alternative therapy. Turk. J. Med. Sci. 32, Lampe KF. Rhododendrons, mountain laurel, and mad honey. JAMA 1988;259:2009. Viccellio P. Systemic poisonous plant intoxication. Handbook of Medical Toxicology. Washington: Library of Congress Cataloging, 1993:718. White, J.W., Riethof, M.L., The composition of honey. III. Detection of acetylandromedol in toxic honeys. Arch. Biochem Biophys. 79, Maejima H, Kinoshita E, Seyama I, Yamaoka K. Distinct sites regulatinggrayanotoxin binding and unbinding to D4S6 of Na(v)1.4 sodium channel asrevealed by improved estimation of toxin sensitivity. J Biol Chem 2003;278: Matschullat, G., Rhododendron poisoning in sheep. Prakt. Tierarzt 55, Onat FY, Yegen BC, Lawrence R, Oktay A, Oktay S. Mad honey poisoning in man and rat. Rev Environ Health 1991; 9(1):3-9 Puschner B, Holstege DM, Lamberski N. Grayanotoksin poisoning in three goats. J Am Vet Med Assoc 2001;218: Scott, P.M., Coldwell, B.B., Wiberg, G.S., Grayanotoxins. Occurrence and analysis in honey and a comparison of toxicities in mice. Food Cosmet. Toxicol. 9, Sibel Silici, Ozgur Dogan Uluozlu, Mustafa Tuzen, M. Soylak, Assessment of trace element levels in Rhododendron honeys of Black Sea Region, Turkey, Science Direct, Stevens PF. Rhododendron L. In: Davis PF, editor. Flora of Turkey and theeast Aegean Islands. Edinburgh: Edinburgh University Press; p Tasdemir, D., Dönmez, A.A., C, Alis, I., Rüedi, P., Evaluation of biological activity of Turkish plants. Rapid screening for the antimicrobial,antioxidant, and acetylcholinesterase inhibitory potential by TLC bioautographic methods. Pharm. Biol. 42, Terzioğlu S, Merev N, Ans,in R. A study on Turkish Rhododendron L. (Ericaceae). Turk J Agric For. 2001;25: Wong, J., Youde, E., Dickinson, B., Hale, M., Report of the Rhododendron feasibility study. School of Agricultural and Forest Sciences University of Wales, Bangor Bangor Gwynedd LL57 2UW UK, pp. 73.

73 TEġEKKÜR EDERĠM