DPP IV Enzim İnhibitörleri, İnkretin Salgılatıcılar ve Amilin Analogları

Transkript

1 DPP IV Enzim İnhibitörleri, İnkretin Salgılatıcılar ve Amilin Analogları

2 β Hücre Disfonksiyonu β hücresinin glukoza seçiciliğinin azalması

3 İNKRETİN? Glukoz ile uyarılan ve insülin salgılanmasını artıran bağırsak kaynaklı faktörler In. cret. in

4 Non-Diabetic Subjects Diabetes 58: , 2009

5 Non-Diabetic Subjects İntravenöz insulin çok yüksek düzeylere ulaşsa dahi karaciğer glukoz alımını fazlaca etkilemiyor Diabetes 58: , 2009

6 Glıkozun oral verilmesi karaciğer glukoz alımını 3-4 misli artırıyor Diabetes 58: , 2009

7 Barsak faktorü

8 İnkretinler Glukozun oral yolla alımından sonra β hücresinden insülin salgılanmasını artıran ve inkretinler adı verilen hormonlar vardır. Bunlardan GIP (Gastrik inhibitör polipeptid: glukoz dependent insulinotropik peptid) duodenumdan salınır GLP-1 (Glukagon like peptid-1) ise ileumdan salgılanır.

9 İnkretinler GLP-1: Glucagon-Like Peptide 1 H A E G T F T S D V S Y A E G T F I K W D N K K H N I T Q G G R GIP: Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (Gastric Inhibitory Polypeptide) K G S D Y S I Q K A V L L S Y L L W A M D K I W A N E G Q A A I F K E V F D H Q Q Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.

10 IR insülin, mu/l IR insülin, mu/l Tip 2 Diyabeti Olan ve Olmayan Kişilerde İnkretin Etkisi Kontrol grubu (n=8) Tip 2 Diyabetli Hastalar (n=14) İnkretin Etkisi Tip 2 diyabette inkretin etkisi azalmıştır nmol/l nmol/l Zaman, Dak. Zaman, Dak. Oral glukoz yükü İntravenöz (IV) glukoz infüzyonu IR=Immün Reaktif. Nauck M et al. Diabetologia..

11 Beta hücresi

12 GLP-1, Tip 2 Diyabetik Hastalarda Insülin ve Glukagon Salgılanmasını Glukoza Duyarlı Olarak Düzeltir. (n=10) Glukoz (mg/dl) C-peptid (nmol/l) Glukagon (pmol/l) 300 GLP-1 infüzyonu 3.0 GLP-1 infüzyonu 30 GLP-1 infüzyonu * * * * * * * * * * * * * * * * * * * zaman (dk) zaman (dk) zaman (dk) *P <.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36: GLP-1 Saline

13

14 GLP-1, In Vitro İnsan Adacık Hücre Morfolojisini Korur GLP-1 olmadan kültüre edilen pankreas adacıkları daha ilk günden organizasyonlarını kaybederler. Kontrol GLP-1 5. gün kontrol kültüründe adacıkların % 45 i 3 boyutlu yapılarını kaybetmişlerdir. 1.gün Ortamda GLP-1 bulunduğunda ise 5. gün adacıkların sadece % 15 i 3 boyutlu yapılarını kaybeder. (P < 0.01 vs kontrol) 3.gün Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144: gün

15 İnkretinlerin Tip Tip 2 DM de 2 DM de glisemik DPP4 inkretin inhibisyonunun kontroldeki etkisi azalmıştır yerisonuçları Normal fizyoloji Öğün DPP4 Enzimi β hücresinden İnsülin Sekresyonu Gİ İnkretinler Salgılanır: Aktif GLP-1 ve GIP GLP-1 ve GIP GLP-1 ve GIP T2DM de Aktif GLP-1 ve GIP azalır 1-2 dk içinde İnaktive Aktif GLP-1 edilirler ve GIP artar α hücresinden Glukagon Sekresyonu DPP4-inhibitörleri normal fizyolojiyi taklit ederek aktif GLP-1 ve GIP düzeylerini artırırlar ve bozulan glisemik dengeyi düzeltirler 3 Gİ: Gastrointestinal; GLP: glukagon benzeri peptid; GIP: gastrik inhibitör polipeptid. 1. Hummel M et al. US Endocrine Disease 2006; Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36(11-12): Ahren B. Curr Diab Rep (2011) 11:83 90

16 GLP-1 Agonistleri Exanetide Liraglutide Subkutan uygulama İnkretin temeline dayalı tedavi Aktif GLP-1 & GIP DPP-4 enzimi DPP-IV inhibitörleri Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Linagliptin Alogliptin Oral uygulama İnaktif GLP-1 İnaktif GIP

17 ADA basamak tedavi olarak eklenebilecek insülin dışı tüm antidiyabetikler ~% HbA1c düşüşü sağlar DPP-4 i: dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü; SU: sulfonilüre; TZD: tiazolidindion; SGLT : sodyum glukoz kotransporter 2; GLP-1: glukagon benzeri peptid 1; Gİ: gastrointestinal. Tablo referanstan uyarlanmıştır. 1. ADA Standards of medical care in diabetes.diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1 S112.

18 İnsülin Salgılanma Yanıtı Bozulmuş Tip Sağlıklı 2 DM Tip Tip glukoz kişilerde hastalarında 2 DM DM toleransı hastalarında glukoza bir varlığında SU nun karşı glukoza DPP4 glukoza insülin inh nin karşı salgılama karşı insülin yanıtı glukoza insülin yanıtı kapasitesi karşı yanıtı yüksek insülin ancak üzerindeki yanıtı duyarlılık üzerindeki etkisi düşüktür etkisi Azalmış glukoz duyarlılığı İlk Azalmış etki insülin salgılama kapasitesi Düşük glukoz konsantrasyonlarda dahi artmış insülin salgılama Artmış glukoz kapasitesi duyarlılığı Glukozdan bağımsız İnsülin salgılanmasıinsülin ED 50 ED 50 salgılama kapasitesi Hipoglisemi Riski Azalmış glukoz duyarlılığı Glukoza bağımlı İnsülin salgılanması Hipoglisemi riski yok İnsülin salgılama İnsülin Kapasitesi salgılama (Yüksek) kapasitesi ED 50 İnsülin salgılama kapasitesi (Düşük) Glukoz duyarlılığı Glukoz Konsantrasyonu (mg/dl) ED 50 =Maksimum sekresyon kapasitesinin %50 sine karşılık gelen doz. 1. Ireland JT, et al. Diabetes today: a handbook for the clinical team. Ed. HM + M Publishers. 1979, pp15-16; 2. Davidson MB. West J Med. 1985; 142:

19

20

21

22 DPP-4 inh Monoterapi Çalışması (24 Hafta) HbA 1c AKŞ 2-saatlik OGTT HbA1c deki değişiklik% c Ortalama Başlangıç: %8.0 p <0.001 a 0.8 b n=229 AKŞ deki değişiklik, mg/dl c Ortalama başlangıç: 170 mg/dl (9.4 mmol/l) p <0.001 a n= b 17 ( 0.9 mmo/l) 2saatlik OGTT de değişiklik, mg/dl c Ortalama Başlangıç: 257 mg/dl (14.3 mmol/l) p <0.001 a b ( 2.6 mmo/l) n=201 a Plasebo ile karşılaştırıldığında. b En küçük kare, daha önceki antihiperglisemik tedavilere ve başlangıç değerlerine göre düzenlenmiş anlamındadır. c Plasebodan fark. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29: den uyarlanmıştır.

23 Diabetes Care Dec;29(12):

24 Metformin ile AKŞ Kontrol Altında Olmayan Hastalarda DPP4 inh.tedavisi ile AKŞ Değişimi

25 Ortalama ± HbA 1c de ortalmama, SH, % Metformin ile Yeterli Glisemik Kontrol Sağlanamayan Hastalara DPP4 inh. Eklenmesi Çalışması (30 Hafta) ve 30. haftalarda Gruplar arası P< EKO=en küçük kareler ortalaması; SH=standard hata. a Sitagliptin=100 mg/gün; b Metformin 1500 mg/gün; c 18. haftada başlangıca göre değişikilik primer son noktaydı. Raz I et al. Curr Med Res Opin. 2008;24: c Hafta Sitagliptin a + metformin b (n=95) Plasebo + metformin b (n=92)

26 Başlangıca Göre HbA 1c deki Ortalama ± SH Değişimi, % 18. Haftada Başlangıç HbA 1c Değeri Daha Yüksek Hastalarda Daha Büyük HbA 1c Düşüşleri Gözlemlendi Başlangıç HbA 1c Altgrupları < %9 %9 %10 %10 Başlangıç ortalama, % n = Sitagliptin a + metformin b plasebo + metformin b

27 2 Saatlik TKŞ de Ortalama ± SH Değişimi, mmol/l Metformin e Günde 1 kez DPP4 inh. 100 mg Eklenmesi 18. Haftada 2 Saatlik TKŞ yi Düşürdü 2 saatlik TKŞ deki plasebo çıkarılmış EKO değerler = 3.0 mmol/l (P<0.001) 17.0 Sitagliptin a + metformin b (n=79) plasebo + metformin b (n=74) Başlangıç 18. Hafta Yemeğin Başlamasından Sonra Geçen Dakika

28 Aktif GLP-1 Konsantrasyonları, pm Sağlıklı Yetişkinlerde DPP4 inh. ve Metforminin Birlikte Kullanımı Aktif GLP-1 i her iki ajanın ayrı ayrı yükselttiğinden Daha Çok Yükseltmiştir. Sitagliptin 100 mg Metformin 1000 mg Plasebo Sitagliptin 100 mg ın metformin 1000 mg ile birlikte alınması Ortalama EAA oranı Sita + Met: 4.12 Ortalama EAA oranı Sita: 1.95 Met: Sabah Dozu 2. Gün Yemek Zaman (yemek öncesi / sonrası saatler)

29 DPP-4 inh. ve Metformin Tip 2 Diyabetteki Metabolik Bozuklukları Hedefler Beta-Hücre Disfonksiyonu İnsülin Direnci DPP-4 inh beta hücre fonksiyonunu iyileştirir, insülin sentezini ve salgısını artırır. 1 Metformin in insülin duyarlaştırıcı etkileri vardır. (karaciğer>kas/yağ). 3,4 DPP-4 inh glukagonu azaltır. 2 Hepatik Glukoz Aşırı Üretimi (HGAÜ) Metformin HGA yı karaciğerin glukojenez ve glukojenolizini azaltarak düşürür. 3

30 DPP4-i + metformin kombinasyonu ile kardiyovasküler olay riski gelişme riski SU + met kombinasyonuna göre daha düşüktür 1 Gerçek yaşam çalışması, Met + SU başlanan hasta Met + DPP4-i başlanan hasta medyan takip 2.1 yıl %35 daha düşük risk %43 daha düşük risk %30 daha düşük risk Çalışmada kullanılan SU lar: Gliklazid, glipizid, tolbutamid, glimepirid. Çalışmada kullanılan DPP4-İ leri: Vildagliptin, sitagliptin, saksagliptin. 1. Mogensen UM et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16:

31

32 Sitagliptin as Add-on Therapy to Insulin vs Insulin Dose-increase Therapy in Uncontrolled Korean T2DM: Study Design 1 32 Tip 2 diabet hastaları Yaş Kullanılan insulin ( glargine, glargine + rapid-acting insulin, ve NPH insulin and regular insulin kombinasyonu) en az 3 ay ve en az 10 U/gün, AKŞ < 15 mmol/l (270 mg/dl) BMI kg/m 2 HbA 1c 7.5% and 11% R 24-hafta Insulin ± Sitagliptin Doz periyodu Sitagliptin 100 mg ilave (n=70) Insulin doz artırımı a (n=70) Tarama visit -4 hafta Randomization 12 hafta 24 hafta a Subjects were guided to increase their daily insulin dose by 10% at random and then by a further 10% at 12 weeks if their HbA 1c 7%. In addition to this 20% increase, subjects were allowed to adjust their insulin dose by 2 U every week, based on the self-monitoring of their blood glucose. BMI=body-mass index; FPG=fasting plasma glucose; T2DM=type 2 diabetes mellitus; qd=once daily. 1. Hong ES et al. Diabetes Obes Metab. Accepted Article doi: /j x.

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42 Diabetes 61: , 2012

43

44 Inkretin temelli tedavi alanlarda pankreas ve meduller tiroid kanseri vakaları daha fazla görülmüş. Ancak bunlar tedavinin birinci yılındaki vakalar, dolayısı ile tümör patogenezi düşünüldüğünde tümör gelişimi için kısa bir süre olarak düşünülmekte. Uzun dönem verileri elde olana kadar bireysel veya aile hikayesi olarak meduller tiroid Ca ve MEN 2 vakalarında kullanılmamalı

45

46 Linagliptin, büyük oranda safra ve bağırsaklar yoluyla atılan ilk DPP-4 inhibitörüdür Renal Atılım Oranı Linagliptin 1 5 % EK İZLEM GEREKMEZ Sitagliptin 2 87 Vildagliptin 3 85% % Atılımı renal yolla gerçekleşen glukoz düşürücü ilaçlar, renal yetmezliği olan hastalarda hipoglisemi riskini arttırmaktadır. Saxagliptin 4 Alogliptin 5 75% 60-71% EK İZLEM GEREKİR Kaynak: Linagliptin KUB Vincent SH, ve ark. Drug Metab Dispos. 2007;35: ; He H, ve ark. Drug Metab Dispos. 2009;37: Saksagliptin KUB; Christopher R, ve ark. Clin Ther. 2008;30:

47 Linagliptin doz ayarlaması gerektirmez Renal yetmezliğin derecesi* DPP-4 inhibitorleri Normal Fonksiyon (CrCl 90 ml/dk) Hafif (CrCl 50 to <80 ml/dk) Orta (CrCl 30 to <50 ml/dk) Şiddetli /SDBH (CrCl <30 ml/dk) Linagliptin 5 mg OD 5 mg OD 5 mg OD 5 mg OD Sitagliptin 100 mg OD 100 mg OD Vildagliptin 50 mg BD (50 mg OD, SU ile birlikte) 50 mg BD (50 mg OD, SU ile birlikte Saxagliptin 5 mg OD 5 mg OD Alogliptin 25 mg OD 25 mg OD 50 mg OD 50 mg OD 2.5 mg OD 12.5 mg OD 25 mg OD SDBH, diyaliz yoksa 50 mg OD Dikkatle kullanın 2.5 mg OD SDBH: tavsiye edilmez 6.25 mg OD SDBH: dikkatle kullanın

48 DM tedavisinde Amilin analogları

49 AMİLİN ANALOGLARI Amilin 37 amino asitli beta hücrelerinden sentezlenen bir polipeptiddir. İnsülinle birlikte açığa çıkar. İnsanlarda suda erimeyen amiloid fibrillerine polimerize olur. İntravenöz veya subkutan kullanılımdan sonra postprandial glukoz düzeylerini düşürebilir.

50 Amilin, GLP-1'in aksine, insülin salgılama etkisine sahip değildir, fakat her ikisi de uygunsuz glukagon salınımını baskılamak ve mide boşalmasının yavaşlaması yoluyla hiperglisemiyi azaltırlar. GLP-1 ve amilin, beyindeki postrema bölgesindeki farklı reseptörlere etki ederek doygunluk hissini sağlıyor gibi görünmektedir.

51

52

53 Sağlıklı insanlarda 24 saat amilin ve insülin salınım profili

54 Pramlintide (Symlin ) Etki mekanizması Doz Kontraendikasyon Yan etkiler Monitorizasyon Etkileşim Klinik deneyim Amilinin sentetik versiyonu ; pankreas alfa hücrelerden glukagon sekresyonu, Gastrik boşalma hızı Type 1 DM: - Başlangıç: 15 mcg SC öğün öncesi -İdame: 15 mcg artışlarla titrasyon Tolere ettiği 60 mcg doza sürece çıkılabilir -Type 2 DM: - Başlangıç: 60 mcg SC öğün öncesi - İdame: Tolerasyona göre 120 mcg doza çıkılabilir Gastroparezi, hipoglisemiyi fark edemeyecek hastalar Ciddi hipoglisemi,karın ağrısı, baş ağrısı, sersemlik Açlık plazma glukozu, A1C Gastrik boşalma zamanını uzatır oral verilen ilaçların emilim hızını uzatır - İnsülin dozunu birlikte kullanımda %50 azaltırlar - SC kalem olarak bulunmaktadır (açıldıktan sonra kullanım süresi 30 gün ) % A1C