UYGUN HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE KAYNAĞI SEÇİMİNDE DİKKAT EDİLECEK HUSUSLAR

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2011: 1 1 Dr. Ahmet H. Elmaağaçlı Batı Almanya Kanser Merkezi, Kemik İliği Transplantasyonu Bölümü, Essen, Almanya Ahmet.Elmaagacli@uk-essen.de Anahtar Sözcükler Akraba dışı donör, HLA (insan lökosit antijeni), kök hücre kaynağı, transplant UYGUN HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE KAYNAĞI SEÇİMİNDE ÖZET Allojenik hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HSCT), bu alandaki ilerlemelere rağmen, halen yüksek oranda transplant ile ilişkili mortalite (TRM) ve morbiditeyle birlikte seyretmektedir. Hatasız bir human leukocyte antigen (HLA) testi ile verici ve alıcının doku guruplarinin tam eşleşmesi durumunda, transplant sonrası morbidite ve mortalitenin en önemli nedenlerinden biri olan graft versus host hastalığı riski en aza indirebilir. Verici seciminde HLA uygun kardeş (matched sibling donor - MSD) en çok tercih edilir. Alıcı ve verici arasındaki HLA-A, -B, -C, -DRB1 ve -DQB1 anijen ve alellerin eşleşmesi, bütün dünyada altın standart olarak kabul edilir ve bu durum tam ya da 10 alıcı /10 verici eşleşme (her antijenin anne ve babadan bir cift olarak geldigi dusunulurse, 2 x 5 = 10 antijen/allele eslesmesi) olarak tanımlanir. Akraba dışı verici (matched unrelated donor - URD) seçimiyle ilgili olarak, alıcı ve verici arasında yüksek çözünürlük tiplemesine göre tam HLA eşlemesi çok önemlidir. HLA-C ve HLA-DQB1 tiplemesinin yapılmadığı veya yapıldığı halde eşleme (match) tespit edilmediği durumlara ise 8/8 eşleşme olarak tanımlanmakta, bir URD seçimi için minimum eşleme kriteri olarak kabul edilmektedir. HLA-A, -B, -C veya -DRB1 de herhangi bir eksik eşleşme HSCT sonucunu olumsuz yönde etkiler. HLA-A, -B ve DR konumlarında alel ve antijen eksik eşleşmelerinin arasında hiçbir farklılık mevcut olmadığı görülürken, HLA-C konumunda alel değil, yalnızca antijen eksik eşleşmeleri daha kötü bir sağ 14

2 UYGUN HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE KAYNAĞI SEÇİMİNDE 15 kalım ile ilişkilendirilir. HLA uygun vericisi olmayan hastalar için son seçenek haplo özdeş HLA antijenlerinin en az yarısının eşleştiği donorlerden (kardeş, çocuk, anne veya baba) yapılan transplantasyondur. Bununla beraber, bu işlemin cok daha yüksek TRM riski olduğundan, yalnızca deneyimli merkezlerde gerçekleştirilmesi onerilir. Kök hücre kaynağı olarak periferik kan veya kemik iliği daha ziyade kullanılırken; dondurarak saklanmış kordon kanı kullanılarak yapılan transplantasyonlarının sayısı da sürekli olarak artmaktadır. Birkaç HLA uygun vericinin belirlenmesi durumunda, nihai verici seçimi için alıcı ve verici arasındaki cinsiyet uyumu, vericinin CMV durumu ve yaşına göre değerlendirilmelidir. Allojenik Kök Hücre Naklinde Doku Grubu Uyumluluğu Yaşamı tehdit eder nitelikte çeşitli hematolojik bozukluğa sahip hastalar için, allojenik hematopoetik kök hücre transplantasyonu genellikle tek iyileştirici tedavidir. Vericiden alınan hücreler ile konakçı doku arasında belirli derecede bir immün tolerans ortaya çıkması, başarılı transplantasyon için majör bir ön koşuldur. Verici ve alıcı arasındaki histokompatibilite antijeni (HLA) uyumsuzluklarının neden olduğu immün yanıtlar, allojenik HSCT için zorlu engeller oluşturabilir (1). Dolayısıyla, uygun verici seçimi yalnızca HSCT için bir gereklilik olmayıp, aynı zamanda sonucu da temelde etkiler. Akut ve kronik graft-versus-host hastalığına (GVHH), konakçı HLA antijenlerine karşı vericiden alınan T hücreleri neden olurken; verici HLA antijenlerine karşı konakçı T-hücrelerinin cevabi neticesinde de, kok hücrelerin yani graftin reddedilme riskini ortaya çıkarır (1-2). Transplanta bağlı mortalite ve morbiditenin temel sebebi olarak GVHH yaygın şekilde kabul edilmektedir. Tam HLA tiplemesi sonucu verici ile alıcının tam eşleşmesi durumunda, bu tur tehlikeli immün yanıt oluşma riskleri minimuma indirebilir (1-3). Dolayısıyla, verici seçimi başarılı HSCT sonucuyla büyük ölçüde ilişkilidir. Kısa bir zaman önceye kadar, HLA uygun kardeş veya akraba dışı verici yokluğu nedeniyle birçok hasta için hayat kurtarıcı olan allojenik HSCT mumkun olmuyor idi. Bugünlerde uluslararası akraba dışı gönüllü kayıtlarında yer alan verici sayısı 5 milyon civarina kadar çıkmış olsa da, uygun verici bulmak halen zor ve zaman alıcıdır. İnsan histokompatibilitesinin karmaşıklığının yani sıra verici kayıtlarının geniş kapsamlı lojistik girişimlerini de gerektirmektedir. Ayrıca, uygun verici araştırması etnik azınlık özgeçmişine sahip hastalarda çok çeşitli HLA fenotipleri nedeniyle oldukça güçtür (3-4). Diğer etmenlerin yanında, kök hücrelerin kaynağı da transplant süreci üzerine etkili olabilir. Ana kök hücre kaynağı olarak periferik kök hücreler ve kemik iliği kullanılırken; dondurarak saklanmış kordon kanı transplantasyonlarının sayısı da sürekli olarak artmaktadır (5-6). HLA uygun verici nakilleri ile karşılaştırıldığında, tedavi ilişkili mortalite birkaç kat yüksek olsa da, son transplant seçeneği olarak haplo özdeş (haplo-identical) transplant bir araştırma çerçevesinde düşünülebilir (7). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

3 16 HematoLog 2011: 1 1 HLA Doku Antijen Tiplemesi HLA testlerine genellikle, düşük çözünürlüklü 2 haneli seroloji yöntemi kullanılarak, aile üyelerinin tiplenmesiyle başlanır. Bu, hastada ve potansiyel kardeş vericide mevcut olan paternal ve maternal haplotiplerin tayin edilmesine izin verir. HLA uygun kardeş verici (MSD) en uygun verici seçimi olarak kabul edilir (1-4). HLA uygun akraba dışı vericilerden (URD) yapılan nakillere kıyasla MSD den nakil yapılan hastalar için daha olumlu sonuçlar bildirilmiştir (8-9). Yalnızca, yüksek riskli akut miyeloid lösemide (AML), HLA uygun URD den yapılan nakiller ile HLA uygun MSD den yapılan nakillerde benzer sonuç elde edilmiştir. Bunun nedeni, URD grubunda hastalık nüks riskinin azalmasıdır (10-12). Verici seçimi için, klasik sınıf I HLA-A, -B, -C ve sınıf II HLA-DRB1 ve -DQB1 alellerin eşleşmesi, dünya çapında altın standart olup, 10/10 eşleşme olarak tanınmaktadır (2,3). Alıcı ile hematopoietik kök hücre vericisi arasında yüksek çözünürlük HLA-A, -B, -C, -DRB1 ve -DQB1 eşleşmesi, en iyi netice verirken; düşük çözünürlük HLA tipleme akraba dışı verici seçimi için yeterli bilgi sağlamamaktadır (3). HLA-DQB1 veya HLA-C tiplemesinin yapılmaması veya yapıldığı halde uyumlu bulunmaması durumunda nakil yine yapılabilir ve bu 8/8 eşleşme bir akraba dışı verici seçimi için minimum kriter olarak kabul edilir. (3,4,8). Çeşitli HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 uygun vericiler mevcut olduğunda (12/12 eşleşme olarak bilinen), ilave HLA-DPB1 gen tiplemesi göz önüne alınabilir ancak bariz bir önemi yoktur. Yalnızca HLA-A, -B, -DRB1 eşleşmesi olarak bilinen 6/6 eşleşme, genellikle 6/10 eşleşmeye karşılık geldiğinden genelde kabul edilmez. (2, 3, 8). HLA-A, -B, -C ve -DRB1 de herhangi bir eksik eşleşme HSCT neticesini olumsuz yönde etkiler. Verici ve alıcı arasında tespit edilen tek bir eksik eşleşme, tam eşleşen vericilerden nakil yapılan hastalar karşısında, genel sağ kalım oranını %10 a kadar azaltır (3). Bununla birlikte, HLA-DQ veya HLA-DP alellerinde eksik eşleşme, daha kısa sağ kalım ile ilişkilendirilmemektedir. HLA-A, -B ve DR konumlarında alel ve antijen eksik eşleşmelerinin arasında hiçbir farklılık mevcut olmadığı görülürken, HLA-C konumunda alel değil, yalnızca antijen eksik eşlemeleri daha kötü bir sağ kalım ile ilişkilendirilir (3). HLA-C de alel düzeyindeki eksik eşleşme sonucunda, doğal oldurucu (natural killer) hücrelere bağlı güçlü antilösemik etki ortaya çıkar ve buna bağlı olarak da AML de lösemi nüks oranı azalır. Natural killer hücreleri immünoglobulin benzeri reseptorleri (killer inhibitory receptors KIR) ekprese eder. Bu KIR reseptorleri HLA class I doku gurubu allelerini (KIR-ligands) tanırlar. Dolayısı ile alıcı ile verici arasında eşleşme olduğu durumda bu KIR-ligandlar KIR aktivasyonuna ve losemik hücrelerin NK hücreleri tarafından ortadan kaldırılma sürecini önlenmiş olur. Buna karşı eşleşme olmadığı durumda (örneğin HLA C allel uyumsuzluğu) bu KIR aktive edilemez ve natural killer hücreler lösemik hücreleri oldurur (13-14). Buna doğal oldurucu hücreler ile ilişkili alloreaktif graft-versus-lösemi etkisi denir.

4 UYGUN HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE KAYNAĞI SEÇİMİNDE 17 Gen çifti tam olarak eşleşen vericinin mevcut olmaması halinde, HLA-B veya HLA-C de tek eksik eşleşmelerin, tek HLA-A veya DRB1 eksik eşleşmesinden genelde daha iyi tolere edilebildiği bildirilmiştir. HLA-DQB1 konumlarındaki eksik eşleşmeler de dâhil olmak üzere her bir ilave eksik eşleşme, sağ kalım oranında azalma ile ilişkilendirilir (3). Haplo özdeş transplantasyon yalnızca karmaşık ve zor olmakla kalmayıp, transplanta bağlı mortaliteyi en aza indirmek için yoğun bir tedavi sonrası takip gerektirir (13, 14). Dolayısıyla bu tür nakiller yalnızca büyük ve deneyimli transplant merkezlerinde bir araştırma protokolu altında gerçekleştirilmelidir. Kök Hücre Kaynağı Günümüzde, HSCT için üç farklı kök hücre kaynağı tipi bulunmaktadır. Kemik iliğinin (bone marrow - BM) yanında, granülosit koloni uyarıcı faktör ile mobilize edilmiş periferik kan kök hücreleri (peripheral blood stem cell - PBSC) ve dondurularak saklanan göbek kordon kanı (umbilical cord blood - UCB) yaygın biçimde kullanılmaktadır. Su an itibari ile kemik iliğinin (%23) ve PBSC ler allojenik HSCT (%71) için temel kök hücre kaynağı iken, AML de UCB transplantlarının (%6) sayısı 2007 de yapılan bir EBMT anketine göre git gide artmaktadır (5). Şimdiye kadar dünya çapında HSCT için en yaygın endikasyonu AML oluşturmaktadır (5). Vericilere yönelik uzun süreli izlem süreçlerinde, şu ana kadar G-CSF ile mobilize edilmiş PBSC toplanmasında ciddi komplikasyonlar gözlenmemiştir (15-17). PBSC ve BM arasındaki temel farklılıklar; toplanma biçimi, kök hücre ve T hücrelerinin hematopoietik hücre yerleşimi ve hücresel immün düzelmeye kadar farklı süreçlere sahip olmaları ve kronik GVHH insidansindaki farklılıklardır (5, 15-19). Zenginleştirilmiş CD34+ kök hücre toplanması veya T hücresi azaltma gibi graft manipülasyonu için, PBSC kullanımının BM ye kıyasla daha yararlı olduğu görülmektedir (19). BM ve PBSC ye kıyasla UCB çok daha az sayıda mononükleer hücre içermekte olduğundan, bu graft kaynağı vücut ağırlığı dusuk olan hastalar veya çocuklar icin daha uygundur. Düşük hücre dozu, çift UCB transplantı adı verilen iki ayrı UCB ünitesi kullanarak kısmen kompanse edilebilir. Fakat hem GVHD insidansi yükselir hem de maliyeti oldukça yüksek bir işlemdir. UCB transplantları için kullanılan çekirdekli hücrelerin sayısı 2,5 x 10 7 /kg den fazla ve CD34+ hücrelerinin de 1,7 x 10 5 /kg den fazla olması şartı aranır (en fazla 2 HLA-eksik eşleşmesi ile). UCB transplantlarının majör avantajı, hızlı yararlanabilirlik ve kısmi HLA eksik eşleşmelerinin kabul edilmesidir (5, 6, 20). PBSC, BM ve UCB nin temel yararları ve kısıtlamaları Tablo 1 de gösterilmektedir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Transplant Neticesini Etkileyen, HLA Dışındaki Diğer Etkenler Transplant neticesi üzerinde en büyük etkiye sahip olan temel etken, şüphesiz transplant zamanında hastalığın evresidir. Transplant sırasında progresif

5 18 HematoLog 2011: 1 1 hastalık durumunda nakil yapılan AML li hastaların, standart AML riski altında bulunan hastalara kıyasla genel sağ kalım oranı belirgin şekilde daha düşüktür. Ayrıca, hastalığın tipi de, örneğin AML li hastalara kıyasla sonucun daha başarısız olduğu bilinen MDS li hastalarda olduğu gibi, sonucu etkilemektedir (2, 3). Birden fazla HLA uygun vericinin olmasi durumunda, uygun verici seçilirken alıcı ve verici arasındaki cinsiyet uyumu, vericinin CMV durumu ve yaşı göz önünde bulundurulmalıdır (3). Mümkün ise, genç ve erkek bir verici seçilmelidir. Bu durum, hastalar için en iyi netice ile sonuçlanabilir. Kadın vericilerden nakilleri yapılan erkek alıcılar, akut ve kronik GVHH için yüksek risk altında bulunur ve dolayısıyla, bu verici/alıcı eşleşmesi, cinsiyet uyumlu bir transplanta kıyasla daha olumsuz sonuçlar doğurabilir. Ayrıca, vericinin CMV serolojik durumu da dikkat edilmelidir. Transplantasyondan sonra, CMV reaktivasyon riskini minimuma indirmek için, CMV seronegatif olan hastalara, mümkünse CMV seronegatif olan bir vericiden nakil yapılır. Pozitif CMV statüsüne sahip hastalara CMV seropozitif bir vericiden nakil yapıldığında, CMV reaktivasyon riski nispeten azalır (3). Buna karşın, preemptive antiviral tedavi ile, HSCT den sonra ortaya çıkan erken sitomegalovirüs reaktivasyonunun, anlamlı derecede daha düşük olduğu gösterilmiştir. AML hastalarında, verici seçiminde in-vitro verilerle desteklenmiş varsayımsal bir virüs-versus-lösemi etkisi öne sürülmüştür. Bununla beraber, bu konu halen tartışmalıdır (21). Yakın zamanlarda, farklı gen tiplerinin transplant neticesi üzerinde etkili olabileceğine dair çeşitli raporlar bildirilmiştir. Bu yayınlanan çalışmaların birçoğunda, çalışma tasarımında yetersizlik vardır. Çalışma hastası sayısındaki düşüklük, verici tipleri ve/veya hazırlama rejimlerindeki farklılıklar, GVHH profilaksi rejimlerindeki farklılıklar ve ayrıca T hücre deplesyonu yapılan ve yapılmayan graft tipleri verilebilir. En kapsamlı biçimde incelenen gen tipleri NOD2, IL23R ve IL-10 dur (22-28). HLA uyumlu kardeşlerden yapılan nakillerde AML hastalığında LCT gen tipindeki farklılıkların sonuca etkili olmadığı da yakin zamanda rapor edilmiştir (29). HSCT İçin Uygun Verici Seçimi Özeti Transplant önceliği belirlenir. Haplo tiplerin belirlenmesi için hasta, kardeşler ve ebeveynlerin HLA-A,-B- DR tiplemesine (düşük çözünürlük DNA tipleme) başlanır. Aileden, HLA-A, -B, -DR de yalnızca tek bir HLA uyumsuzluğu olan bir verici bulunması halinde, transplant yüksek bir GVHH riski göz önüne alınarak gerçekleştirilebilir. Tam uygunluk derecesinin tanımlanması için yüksek çözünürlük sınıf I ve II tipleme (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) tavsiye edilir. Kardeş vericinin bulunmaması durumunda, yüksek çözünürlüklü HLA-A, -B, -C, DRB1, -DQB1 tiplemeye dayanarak akraba dışı verici araştırması başlatılmalıdır. En az eksik eşleşmeye sahip olan bir verici araştırılır.

6 UYGUN HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE KAYNAĞI SEÇİMİNDE 19 Tablo 1 PBSC, BM ve UCB nin Temel Yararları ve Kısıtlamaları PBSC BM UCB Yararlar Kan kaybı olmadan veya verici için genel anesteziye gerek duyulmayan kolay toplama. Fazla sayıda CD34+ hücreler ve T hücrelerinin toplanabilmesi Hızlı yerleşim (engraftment) ve hücresel immün düzelme. Graft manipülasyonu için yeterli hücre. DLI (verici lenfosit infuzyonu) imkanı Verici için G-CSF yan etkileri yoktur. Olasılıkla daha az kronik GVHH Yeterli sayıda CD34+ hücrelerin verimi DLI imkanı Kolay toplama Hızlı yararlanım HLA eşleşmesi kriterlerinin daha esnek olması Daha hafif GVHD (tek ünite UCB) Kısıtlamalar Verici için G-CSF yan etkileri (kas kemik ağrısı, enjeksiyon) Daha yüksek kronik GVHH insidansı Donör için genel anestezi ve hastaneye yatırılma gerekliliği Verici için genel anestezi ve hastaneye yatırılma gerekliliği Sınırlı sayıda CD34+ hücreler DLI mevcut değildir. Daha yavaş engrafman ve daha uzun hastanede yatış süresi TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Birden çok HLA özdeş veya uyumlu verici bulunması halinde; erkek, ABO özdeş ve CMV serostatüsü eşleşen verici seçilir. Uyumlu (10/10 veya 9/10) bir akraba dışı verici bulunamaz ise, çekirdekli hücre sayısı >2,5 x10 7 /kg olduğu ve en fazla 2 HLA uyumsuzluğu olan kordon kanı seçeneği tercih edilebilir ya da haplo özdeş transplant göz önünde bulundurulur. Kaynaklar 1. Petersdorf EW, Hansen JA, Martin PJ, Woolfrey A, Malkki M, Gooley T, et al. Majorhistocompatibility class I alleles and antigens in hematopoietic cell-transplantation. New Engl J Med 2001; 345: Ottinger HD, Ferencik S, Beelen DW, Lindemann M, Peceny R, Elmaagacli AH, et al. Hematopoietic stem cell transplantation: Contrasting the outcome of transplantations from HLA-identical sblings, partially HLA-mismatched related donors, and HLA-matched unrelated donors. Blood 2003; 102: Lee SJ, Klein J, Haagenson M, Baxter-Lowe LA, Confer DL, Eapen M, et al. Highresolution donor-recipient HLA matching contributed to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 2007; 110: Petersdorf EW, Anasetti C, Martin PJ, Gooley T, Radich J, Malkki M, et al. Limits of HLA mismatching in unrelated hematopoietic cell transplantation. Blood 2004; 104: Gratwohl A, Baldomero H, Schwendener A, Rocha V, Apperley J, Frauendorfer K, et al. The EBMT activity survey 2007 with focus on allogeneic GSCT for AML and novel cellular therapies. Bone Marrow Transplant 2009; 43: Gluckmann E, Rocha V, Donor selection for unrelated cord blood transplants. Curr Op Immunol 2006; 18:

7 20 HematoLog 2011: A Ciceri F, Labopin M, Aversa F, Rowe JM, Bunjes D, Lewalle P, et al. A survey of fully haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in adults with highrisk acute leukemia: a risk factor analysis of outcomes for patients in remission at transplantation. Acute Leukemia Working Party (ALWP) of European Blood and Marrow Transplant (EBMT) Group. Blood 2008; 112: Weisdorf AM, Spellmann SR, Haagenson MD, Klein JP, Hurley CK, Selby GB, et al. HLA-identical sibling compared with 8/8 matched and mismatched unrelated donor bone marrow transplant for chronic phase chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 2009; 27: Shaw PJ, Kan F, Woo Ahn K, Spellmann SR, Aljurf M,e t al. Outcomes of pediatric bone marrow transplantation for leukemia and myelodysplasia using matched sibling, mismatched related or matched unrelated donors. Blood 2010; 116: Gupta V, Tallman MS, He W, Logan BR, Copelan E, Gale RP, et al. Comparable survival after HLA-well-matched unrelated or matched sibling door transplantation for acute myeloid leukemia in first remission with unfavorable cytogenetics at diagnosis. Blood 2010; 116: Smith AR, Baker KS, Defor TE, Verneris MR, Wagner JE, Macmillan ML. Hematopoietic cell transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second complete remission: similar outcomes of unrelated marrow and umbilical cord blood versus marrow from HLA matched sibling donors. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15(9): Moore J, Nivison-Smith I, Goh K, Ma D, Bradstock K, Szer J, et al. Equivalent survival for sibling and unrelated donor allogeneic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13(5): Ruggeri L, Mancusi A, Burchielli E, Capanni M, Carotti A, Aloisi T, Aversa F, Martelli MF, Velardi A. NK cell alloreactivity and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood Cells Mol Dis Jan-Feb;40(1): NK- Nguyen S, Dhedin N, Vernant JP, Kuentz M, Al Jijakli A, Rouas-Freiss N, et al. Cell reconstitution after haploidentical hematopoietic stem-cell transplantations: immaturity of NK cells and inhibitory effect of NKG2A override GvL effect. Blood. 2005; 105: Beelen DW, Ottinger HD, Elmaagacli AH, Scheulen B, Basu O, Kremens B, et al. Transplantation of filgrastim-mobilized peripheral blood stem cells from HLA-identical sibling or alternative family donors in patients with hematological malignancies: A prospective comparison on clinical outcome, immune reconstitution, and hematopoietic chimerism. Blood 1997, 90: Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, Clift R, Forman SJ, Negrin R, et al. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral blood from HLA identical relatives in patients with haematological cancers. N Engl J Med 2001; 344: Blaise D,Kuentz M, Fortanier C, Bourhis JH, Milpied N, Sutton L, et al. Randomized trial of bone marrow versus lenogastrim-primed blood cell allogeneic transplantation in patients with early stage leukemia: A report from the Société Francaise de Greffe de Moelle. J Clin Oncol 2000 ; 18 : Elmaagacli AH, Basoglu S, Peceny R, Trenschel R, Ottinger H, Lollert A, Runde V, Grosse-Wilde H, Beelen DW, Schaefer UW. Improved disease-free-survival after transplantation of peripheral blood stem cells as compared to bone marrow from HLAidentical unrelated donors in patients with first chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood 2002, 99:

8 UYGUN HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE KAYNAĞI SEÇİMİNDE Elmaagacli AH, Peceny R, Steckel N, Trenschel R, Grosse-Wilde H, Schaefer UW, et al. Outcome of transplantation of highly purified peripheral blood CD34+ cells with T cell add-back compared to unmanipulated bone marrow or peripheral blood stem cells from HLA-identical sibling donors in patients with first chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood 2003, 101: Brunstein CG, Gutman JA, Weisdorf DJ, Woolfrey AE, Defor TE, Gooley TA, Verneris MR, Appelbaum FR, Wagner JE, Delaney C. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for hematologic malignancy: relative risks and benefits of double umbilical cord blood. Blood. 2010; 116: Elmaagacli AH, Koldehoff M, Gromke T, Ross RS, Trenschel R, Bauer S, et al. Cytomegalovirus drives acute myeloid leukemia cells in apoptosis and reduces threby markedly the risk for relapse after transplant. Blood 2008; 112: (Suppl.) 22. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Hindahl H, Steckel NK, Trenschel R, Peceny R, Ottinger H, Rath PM, Ross RS, Roggendorf M, Grosse-Wilde H, Beelen DW. Mutations in innate immune system NOD2/CARD 15 and TLR-4 (Thr399Ile) genes influence the risk for severe acute GVHD in patients who underwent an allogeneic transplantation. Transplantation. 2006; 81: Holler E, Rogler G, Herfarth H, Brenmoehl J, Wild PJ, Hahn J, et al. Both donor and patient NOD2/CARD15 mutations associate with transplant-related mortality and GvHD following allogeneic stem cell transplantation. Blood : Lin M-T, Storer B, Martin PJ, Tseng LH, Gooley T, Chen PJ, et al. Relation of an interleukin-10 promotor polymorphism to graft-versus-host disease and survival after hematopoietic cell transplantation. N Engl J Med 2003; Gruhn B, Intek J, Pfaffendorf N, Zell R, Corbacioglu S, Zintl F, et al. Polymorphism of interleukin-23 receptor gene but not of NOD2/CARD15 is associated with graftversus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation in children. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: Mayor NP, Shaw BE, Hughes DA, Maldonado-Torres H, Madrigal JA, Keshav S, et al. Single nucleotide polymorphisms in the NOD2/CARD15 gene are associated with an increased risk of relapse and death for patients with acute leukemia after hematopoietic stem-cell transplantation with unrelated donors. J Clin Oncol 2007; 25: Elmaagacli AH, Koldehoff M. Landt O, Beelen DW. Relation of an Interleukin-23 Receptor gene polymorphism to Graft-versus-Host Disease after Hematopoietic-Cell Transplantation. Bone Marrow Transplant 2008; 41: Elmaagacli AH, Steckel N, Ditschkowski M, Hegerfeldt Y, Ottinger H, Trenschel R, Koldehoff M, Beelen DW. Toll-like Receptor 9, NOD2 and IL23R gene polymorphisms influenced outcome in AML-patients transplanted from HLA-identical sibling donors. Bone Marrow Transplant 2010; Jul 12. [Epub ahead of print]. 29. Elmaagacli AH, Steckel N, Ditschkowski M, Hegerfeldt Y, Ottinger H, Trenschel R, Beelen DW. No Influence of gene polymorphism of LCT (C13910T) on transplant outcomes in AML-patients transplanted from HLA-identical sibling donors. Blood 2010; 115: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ