MR SPEKTROSKOPİNİN BEYİN TÜMÖRLERİNDEKİ ÖNEMİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BEZM-İ ALEM VALİDE SULTAN VAKIF GUREBA EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ NÖROŞİRÜRJİ KLİNİĞİ Şef: Doç.Dr. Nezih ÖZKAN MR SPEKTROSKOPİNİN BEYİN TÜMÖRLERİNDEKİ ÖNEMİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Barış SEL İstanbul,

2 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ.. 2 GİRİŞ. 4 GENEL BİLGİLER.. 6 GEREÇ VE YÖNTEM. 45 BULGULAR.. 46 TARTIŞMA VE SONUÇ.. 47 ÖZET. 56 KAYNAKLAR

3 İhtisasım süresince yoğun çalışma tempomuzda her zaman desteğini gördüğüm, huzurlu çalışma ortamı sağlayan, çalışma azmi ve hekimliğiyle bizlere örnek olan, tezimin hazırlanmasında sabırla ilgilenen sevgili hocam Doç.Dr.Nezih ÖZKAN a, nöroşirürjinin yaşam biçimi olduğunu öğreten Şef Yardımcımız Op.Dr.Erhan EMEL e, sabrı hoşgörüsüyle ve hep gülen yüzüyle Op.Dr.M.Hakan SEYİTHANOĞLU na, çalışma isteği ve temposundan etkilendiğim ve bizleri motive eden Op.Dr.Feyza KARAGÖZ GÜZEY e aralıklarla beraber çalışma fırsatı bulduğumuz bizlere cerrahinin temel prensiplerini öğreten Op.Dr.Sabri Emin KARAÇOR ve Op.Dr.Nuri Serdar BAŞ a, kader arkadaşım Op.Dr.İbrahim ALATAŞ a aramıza sonra katılan asistan arkadaşlarım Dr.Arsal ACARBAŞ, Dr.Meliha GÜNDAĞ, Dr.Cem KARABULUT, Dr.Abdurrahman AYCAN, Dr.Murat KARACAN, Dr.Burak EREN e, tezimin yazım aşamasında yardımcı olan Sultan Nagihan OKUMUŞ a, Suzan ADALI ya İstanbul Tıp Fakültesi Nöroradyoloji Bilim dalı öğretim üyesi Doç.Dr.Serra SENCER e ve aileme teşekkür ederim. Dr. Barış SEL 3

4 ÖNSÖZ MR spektroskopi (MRS) tıbbi uygulamalarına 1966 yılında Odebland ve arkadaşları öncülük etmişlerdir (1). İlk tıbbi uygulamalarını vücut ısısı ve salgıları üzerinde yapmışlardır yılında Damadian ve arkadaşları, tümörlü ve normal doku ile yaptıkları çalışmada tümörlü dokuya ait T1 zamanının,normal dokuya göre fazla olduğunu bulmuşlardır (2). Buna benzer bir çalışma da Weisman ve arkadaşları tarafından 1972 yılında yapılmıştır (3). Beyinle ilgili ilk spektroskopi sonuçları 1983 te Yale Üniversitesi nde Behar ve arkadaşları tarafından elde edilmiştir. Bu çalışmalarda fare beyin dokusunun yüzey bobini içine doğrudan yerleştirilmesi ile elde edilen spektrumlar değerlendirilmiştir (4). Yakın zamana kadar MRS çalışmalarının çoğu küçük gruplar ve sınırlı donanımlar ile yapılmaya çalışılmıştır. Günümüzde birçok 1,5 Tesla(T) Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) sistemlerinde proton spektroskopi seçeneği bulunmaktadır. Bu şekilde uygun proton spektrumları yaklaşık 10 dakikada elde edilebilmektedir. Aynı zamanda 1 T ve 1,5 T sistemlerde uygulanmaktadır (5,6). MRS incelemelerinde genellikle hidrojen çekirdekleri (proton) kullanılır. Bunun nedeni diğer manyetik momente sahip çekirdeklere göre yüksek duyarlılıkları ve organik yapılarda bol miktarda bulunmalarıdır. MRS değişik metabolitlerin doku düzeylerini ölçebilmektedir. Bu yüzden metabolik ve biyokimyasal bilgi veren tek noninvaziv yöntemdir. Uzun yankı zamanları (TE) kullanıldığı zaman, proton MR spektrumunda ortaya çıkan başlıca spektral pikler; 3.2 ppm'de kolin (Cho), 3.0 ppm'de kreatin (Cr), 2.0 ppm'de NAsetil Aspartat (NAA) ve 1.3 ppm'de laktattır (Lac). Kısa TE kullanıldığı zaman myoinositol, glisin, glutamin/glutamat, makromoleküller ve lipid varlığı saptanabilmektedir. 4

5 MRS, BT ve MRG bulgularının spesifik olmadığı bir çok olguda preop. radyolojik tanıyı kolaylaştırabilir. Bugüne kadar yapılan çalışmalar normal ve tümörlü serebral dokudaki metabolitlerin spektrumlarında belirgin farklılıklar ortaya koymuştur.bu çalışmada tümörlü dokulardan elde edilen MR spektrumundaki metabolitlere ait pikler değerlendirilerek preop tanı postop dönemdeki patolojik inceleme ile karşılaştırıldı. MRS nin beyin tümörlerinde tanı değeri araştırıldı. 5

6 GİRİŞ İlk defa 1946 yılında Bloch ve Purcellin temel ilkelerini tanımlamasından sonra, Manyetik Rezonans Spektroskopi (MRS), 20 yılı aşkın bir süredir, in vivo biyokimyanın değerlendirilmesinde kullanılmaktadır. MRS ve MRG arasındaki temel fark, MRG'de yüksek rezolüsyonlu uzaysal görüntülerle, bir anlamda "resim" oluşturarak, MRS ise dokular hakkında grafikler oluşturarak kimyasal bilgi verir. MRS, MRG ile incelenen anatomik ya da patolojik dokunun biyokimyasal yapısı ve doku karakterini bir spektrumda gösteren tanı tekniğidir. Spektrumdaki her pik, bulunan kimyasal metabolit miktarı ile orantılı olup, hangi kimyasal metabolitin ne oranda bulunduğunu tespit, ana prensibi oluşturur. MRS, vücuttaki çeşitli kimyasal metabolitleri, farklı rezonans frekansları temelinde ayırdedebilen tek noninvaziv tekniktir. MRS ile doku hakkında 6 farklı bilgi edinilebilmektedir: 1.Metabolitlerin tanımlanması, 2.Metabolitlerin sayısal analizi, 3.Metabolitlerin miktar ve çeşitlerindeki dinamik değişiklikler, 4.Eksojen metabolitler (13C,15N gibi), 5.Doku ve hücresel çevre: a. İntraselüler ve ekstraselüler PH b. Isı c. İntraselüler katyonlar 6

7 6. Manyetizasyon transferinin neden olduğu kimyasal reaksiyonlar ve ilişkilerin kinetikleri. MRS, BT bulgularının spesifik olmadığı birçok kolaylaştırabilir. Bu tez çalışmasında, tümörlü serebral dokudan elde MR spektrumundaki ve MRG metabolitlere karşılaştırıldı. MRS'nin beyin ait olguda edilen tanıyı proton pikler değerlendirilerek postop patoloji sonucu ile kitle lezyonlarındaki tanı değerinin ortaya konulmasına çalışıldı. 7

8 GENEL BİLGİLER A. TARİHÇE: İlk defa 1946 yılında Purcell ve arkadaşları ile Bloch ve arkadaşlarının (7) nükleer manyetik rezonansın ilkelerini açıklamalarından 5 yıl sonra, Proctor ve Yu (8), bir nükleusun rezonans frekansının başlıca iki faktöre bağlı olduğunu öne sürmüşlerdir: 1) Nükleusa ait bir özellik olan jiromanyetik oran, 2) Nükleusun bulunduğu manyetik alanın şiddeti. Bu manyetik alan, büyük ölçüde magnet tarafından uygulanan eksternal manyetik alan tarafından oluşturulur. Bununla birlikte, nükleusun kendi elektronlarının ve nükleusa komşu atomların elektronlarının oluşturduğu manyetik alan da nükleusu etkilemektedir. Nükleusun bulunduğu yerdeki manyetik alan, nükleus çevresindeki elektronlar ile eksternal manyetik alan arasındaki etkileşimin sonucudur. Buna kimyasal kayma (chemical shift) adı verilir.bunun sonucunda, eksternal uygulanan manyetik alanda, nükleuslar farklı frekansta titreşirler (rezonans). Bu, farklı nükleer manyetik rezonans frekansları ve farklı nükleer manyetik rezonans pikleri şeklinde ortaya çıkar. Başka bir deyişle kimyasal kaymanın belirlenmesi ile, incelenen ortamdaki metabolitlerin varlığı ve miktarı belirlenebilmektedir. MRS çalışmalarında en çok kullanılan ve kanıtlanmış klinik uygulamalarla en iyi anlaşılan nükleus 1H'dir. 1H, organizmada en çok oranda bulunan nükleustur. 1H MRS için, standart MRG sargıları haricinde özel bir sargı kullanılmaz. Ancak 1H dışındaki nükleuslar için, özel sargılar gerekmektedir. 1 H dışında klinik MRS uygulamalarında kullanılan nükleuslar; 31P, 13C, 23Na,19F,15N, 39K, 7Li'dur (9) (Tablo1). 8

9 B. TEMEL İLKELER ve TEKNİK Bir nükleus, tek sayıda kitle numarasına sahip olduğunda manyetiktir. Bu durumda manyetik bir momente sahiptir. Güçlü bir manyetik alan varlığında, tüm manyetik nükleuslar, manyetik alan doğrultusunda sıralanma eğilimi gösterirler. Fizik kuralı olarak bilinir ki, pozitif yüklü proton hareket halindeyken (spin hareketi) manyetik güç oluşturur. Aynı şekilde, hareket halindeki manyetik güç de elektrik akımı oluşturur (Şekil 1). Şekil 1 Güçlü manyetik alan içindeki, net manyetik vektörü magnetin manyetik vektörü ile paralel olan dokuya 90 RF puls uygulandığında, dokunun net manyetik vektörü Z ekseninden 90 derece saparak X-Y ekseninde dönmeye başlar. Bu anda sisteme alıcı sargı eklenecek olunursa, belirli frekansta devamlı dönmekte olan bu manyetik vektör, alıcı sargıda elektrik akımına (sinyal) neden olmaktadır. Ancak elde ettiğimiz bu sinyalin amplitüdü, çok hızlı bir biçimde azalmaktadır, bunu zamana karşı grafiklersek, manyetik vektör frekansı ile uyumlu, amplitüdü 9

10 gittikçe, hızlı biçimde azalan bir grafik elde ederiz. Bu olaya Free Induction Decay(FID) (serbest indüksiyonun kayboluşu) adı verilir. FID, sinyal büyüklüğünün kayboluşunun, zamanın bir fonksiyonu olarak ifadesi olup, frekansın fonksiyonuna dönüştürülebilir (Fourier Transformation). Bu halde, farklı nükleusların varlığında, her nükleusa özgü rezonanslar, farklı pikler şeklinde bir spektrumda ortaya çıkar. Bu pikler, metabolitlerdeki protonların rezonans frekansı ile o frekansta rezonans gösteren nükleusların sayısını temsil ederler. MRS'nin önemli bir özelliği, farklı molekülleri tanımlayabilmesidir. Nükleuslar elektronlarla çevrili olup, bu elektronlar nükleusu, uygulanan dış manyetik alandan g i z l e r, b i r a n l a m d a k o r u r l a r ( s h i e l d i n g ). B u s e b e p l e f a r k l ı k i mya s a l ortamlarda, nükleuslar, bu elektronlar tarafından gizlenme derecelerine bağlı olarak, farklı titreşirler. Bu, spektruma farklı rezonans pikleri şeklinde yansır. Pikler altındaki alanlar, nükleusların konsantrasyonları ile orantılıdır. 10

11 Tablo 1: Klinik MRS te kullanılan nükleusların NMR özellikleri N Jirom 1,5 T da ükleus anyetik oran rezonans frekansı (MHz/T) H Yorumlar Vücutta en çok oranda bulunan nükleus, 25.9 standart MRG sargıları kullanılabilir. MRS çalışmalarında ikinci en sıklıkla 1P kullanılır, yüksek enerji metabolizmasında önemli Doğada az oranda bulunduğundan en iyi in vivo bir sisteme eklendiğinde kullanılabilir İn vivo ortamda çok küçük miktarlarda 3C 9F bulunduğundan, eksojen fluorin içeren bileşiklerin ortama ilavesi gerekir. Anestetik ajanların analizinde (halotan, isofluoran..), lenfositlerin PH monitörizasyonu, antipsikotik ve antikanser ilaçların seviyesini belirlemede N Nitrojen akışını ölçümde, ölçümü zor, henüz az sayıda çalışmalar yapılmıştır K İntraselüler ortamın majör katyonu, K+ homeostazını değerlendirmede Li 24.8 Bipolar bozukluğun tedavisi için Li alan hastaların beyninde araştırılmak üzere MRG, vücudun çekim yapılan bölümünden elde edilmiş, dilimlerini kapsar. Şekil 2 de, beyinin aksiyal bir dilimi ve üzerinde küçük bir kutu yer almaktadır. Bu kutu, biyokimyasal ölçümlerin elde edilebileceği voksel yahut volume of interest (VOI) ı ifade eder. Bu VOI deki biyokimyasal konsantrasyonu ölçmek için veya bu olgudaki gibi MRS uygulanmalıdır. 11

12 Şekil 2: Biyokimyasal ölçümlerin elde edildiği voksel (Volüm of interest,voi), tek voksel görüntüleme Görüntüden ziyade, MRS verileri bir doğru üzerinde oluşturulan spektrum iledir. Her bir pik altındaki alan, bahsedilen kimyasal maddenin nükleuslarının bağıl sayısını verir. X aksisi frekansa işaret eder ( o frekansta rezonans gösteren kimyasalın nükleus miktarı). Spektrum oluşturabilen MR cihazları farklı magnet gücüne sahip olabilmektedir. Bu nedenle X aksisinin birimi ppm (parts per million) olarak tanımlanır. Ppm manyetik alan gücünden bağımsız, birimi olmayan bir sayıdır: Ppm: İlgilenilen bileşiğin frekansı - Referans bileşiğin frekansı x 10 Referans bileşiğin frekansı Güçlü bir manyetik alanda, 3.0 T gibi, herhangi bir kimyasal yapının kimyasal kayması (chemical shift),1.5 T'dakinden daha fazla olacaktır. Ancak yukarıdaki eşitlik sonucu 12

13 o kimyasal bileşiğin ppm'i sabit kalacaktır. 1H spektroskopi için kimyasal kayma referans değeri tetrametilsilan'dır (TMS). Bu değer δ=0.0'dır. TMS'de gölgelenme etkisi (shielding), diğer organik moleküllere göre daha fazla olup, piki diğer piklerle örtüşmemektedir. TMS, 13C spektroskopi için de referans değer olup, 31P için referans, fosfokreatin'dir (PCr). X aksında, pozitif rakamlar sola doğru yer alır. δ=0.0 aksisin en sağında yer alır. Aksisin solunda yer alan nükleuslar daha az gölgelenen (less shielded), bu bağlamda eksternal manyetik alanı daha çok hisseden ve bir miktar daha yüksek frekanslarda rezonans gösteren nükleuslardır. Tersine, sağa doğru gidildikçe nükleusların gölgelenme etkileri belirgindir ve daha düşük frekanslarda titreşirler. Belirgin gölgelenme gösteren yapısıyla TMS (δ =0.0) spektranın en sağında yer alır (10). VOI, spektroskopi elde etmek için, MR görüntüsü üzerinde incelenecek lezyon ya da bölgeden örnek alınan volümdür. Bu volüm elemanının bir eni, bir uzunluğu ve bir derinliği vardır. Proton MRS'de tek voksel görüntüleme ve multivoksel görüntüleme olarak iki temel teknik kullanılmaktadır. Tek voksel görüntüleme, lokalize bir bölgede ve homojen lezyonu olan hastalara önerilirken, multivoksel görüntüleme geniş bir kesitte lezyonun değişik bölümlerinden (örneğin aksiyal bir beyin kesitinin her yerinde) multipl spektrumlar gösterilebilmektedir. 13

14 Şekil 3: Multivoksel görüntüleme Çok sayıda spektroskopik lokalizasyon tekniği vardır, ancak bunlardan dört tanesi popülarite kazanmıştır; stimulated echo acquisition mode (STEAM), point-resolved spectroscopy (PRESS), image-selected in vivo spectroscopy (ISIS) ve chemical shift imaging (CSI). Tek voksel uygulamalarda, STEAM ve PRESS teknikleri (11,12) yaygın olarak kullanılır. PRESS ile uzun TE zamanlarında çalışılırken, STEAM'de TE zamanı kısadır. Beyindeki metabolitler farklı T2 relaksasyon zamanlarına sahip olup, kısa eko zamanlarında elde olunan beyin spektrumunda, uzun TE'de elde olunandan daha çok pik ortaya çıkar. Başka bir deyişle uzun TE kullanıldığında,beyinde pek çok metabolitten gelebilecek sinyal kaybolur. Sadece choline, creatine, N-acetylaspartate ve lactate pikleri yazdırılabilir. Buna karşıt olarak, kısa TE'ler myoinositol, glutamate, glutamin ve glycin gibi pekçok metabolitin tanımlanmasını sağlar. Bununla birlikte STEAM tekniği hareket artefaktına duyarlı iken, PRESS daha az duyarlıdır. 14

15 CSI gittikçe yaygınlaşan, multivoksel tekniktir. Gittikçe popülarite kazanmasının nedeni, metabolitlerin kimyasal kaymalarına ait bilgileri, radyoloğun alışkın olduğu bir şekilde, başka bir deyimle "metabolik görüntü" şeklinde sunuyor olmasıdır. Özel olarak, metabolik bilgi bir spektrumdan ziyade "psödoanatomik" biçimde ortaya çıkar. Görüntü, spesifik bir kimyasal kayması olan metabolitin dağılımını, örneğin laktat yahut NAA ı sunar. Sonuçta oluşan "görüntü", büyük voksel hacminde, su protonlarıyla karşılaştırıldığında, araştırılan kimyasalın daha küçük oranlarda bulunuyor olmasından dolayı bulanık görünür. Multivoksel tekniği, anomalinin tam olarak yeri bilinmediğinde, patoloji yaygın ise, daha etkili bir teknik olarak görünmektedir. 2D-CSI yöntemi ile, geniş bir doku volümü ile çevrili birbirine komşu kompartmanlardaki metabolitleri değerlendirmek mümkün olup, yazılımlar ile donanmış bilgisayarlar aracılığıyla, metabolit konsantrasyonlarını haritalandırmak (mapping) ve görüntüde anormal alan üzerinde süperpoze olan metabolitlerin dağılımını göstermek mümkündür. Her metabolit farklı renkte işaretlenerek, metabolit dağılımı renkli olarak gösterilmektedir. "Multisection 2D Proton MRS imaging yöntemi" ile yapılan çalışmalarda her metabolite ait, "metabolit MR görüntüleri" elde edilmektedir. "3D proton spectroscopy" yöntemi ile tek ya da birden çok voksel kullanılarak, PRESS sekansı ile yapılan değişik beyin MRS çalışmalarında, vokselin skalpe 1cm kadar yakın yerleştirilmesine rağmen spektrumun yağdan etkilenmediği, voksel sinyal- gürültü oranının (Signal-Noise Ratio -SNR) yüksek olduğu, ancak inceleme süresinin uzun olduğu (27-45 dk) belirtilmektedir. Rutin klinik incelemelerde en sık "single voxel proton spectroscopy (tek voksel proton spektroskopi)" yöntemi uygulanmaktadır. Tek voksel verilerin elde edilmesi hem daha kolaydır, hem de patolojinin yerinin belirgin olduğu durumlarda daha yararlıdır. Klinikte spektroskopi en fazla beyine uygulanmaktadır. Pazarlamacılar, büyük voksellerde proton spektra elde etmek üzere, uygulanımı kolay teknikler geliştirmişlerdir. Örneğin bir firma tarafından geliştirilen ve proton brain exam (PROBE) olarak adlandırılan sistem otomatik, tek voksel teknik, 15

16 standart 1.5 T cihazlara yerleştirilmiştir. PROBE, spektra elde etmek için STEAM yahut PRESS'i kullanır (13,14) (Tablo 2). Tablo 2: Spektroskopide Lokalizasyon Metodları Metod Tanım Yorumlar STEAM (stimulated Bir volümde kesişen 3 Dışardan olabilecek echo acquisition mode adet 90o RF puls uygulanımı kontaminasyon dan oldukça az sonucu oluşan ekonun kaydı ile etkilenir; su supresyonu ile kullanıldığında yararlı nispeten düşük SNR; düşük T2 rezonanslarında kullanılmaz PRESS (pointortogonal gradient T2 relaksasyondan olan resolved spectroscopy) varlığında, uzaysal selektif bir sinyal kaybı minimal, bu nedenle seri 1800 inversiyon plus ve düşük T2 değerli nükleusların ardından uygulanan 900 plus ile ölçümünde avantajlı (örn: 31P); eksternal manyetik alan inhomojenitesine daha az duyarlı, bu sebeple yüzeyel yerleştirilen sargılarda daha iyi sonuç CSI (chemical shift Gradient kullanmaksızın Çok sayıda bölgeden aynı imaging) veya MRSI istenilen tüm boyutlarda kaybolan anda spektra elde edilir; 1H ve 31P a (magnetic resonance serbest indüksiyon kodlanır; uygulanabilir; 1DFT, 2DFT, 3DFT spectroscopic imaging) spektrayı oluşturmak üzere uygulamaları mümkün; 3 DFT un Fourier Transform frekans verileri sınırlaması görüntüleme zamanının oluşturulur. uzun olması DRESS (depthyüzey sargılarla, hızlı, Yüzey sargıların kullanıldığı, resolved surface selektif RF pulsları ile birbirine örneğin 31P spektroskopinin spectroskopy) dik manyetik alan gradientleri uygulanabileceği yüzey vücut kullanılır. bölgelerine kas gibi uygun; uzaysal selektivite sınırlı; faz artefaktları çok a.te zamanının spektrum üzerine etkisi: TE 270 msn ile çalışılan spektrumda TE=20 ile karşılaştırıldığında, TE=20 msn'dekine göre az sayıda (3 adet) ve yan yükseklikte pikler elde edilmiştir. MRG'de, uzun TE zamanı, farklı kontrastta T2 ağırlıklı görüntü ortaya koyar. Benzer şekilde, denebilir ki TE=270 msn'de elde edilen spektrum TE=20 msn ile elde edilenden daha T2 ağırlıklıdır. Bu, daha önce de belirtildiği gibi, az sayıda ve küçük piklerle fakat aynı zamanda, metabolitlerin farklı T2 relaksasyon zaman farklılıklarından dolayı, farklı pik oranlarıyla sonuçlanır. Örnekte 16

17 270 msn'de ortaya çıkan 3 pikten en küçük ikisi arası oran yaklaşık 1/2 iken, bu oran 30 msn ile elde edilen spektrumda yaklaşık 2:1'dir. Yine burada uzun TE'ler de sinyal kaybı olduğuna dikkat etmek gerekir. Bu durumda MRG'deki kontrastın, MRS'deki pik oranlarıyla aynı kulvarda olduğu sonucuna varılabilir. Dolayısıyla uzun TE'nin spektruma etkisi 1) Az sayıda pik, 2) Pikler arasında, büyük oranda ve belirgin gürültü olarak özetlenebilir. 17

18 Şekil 4: TE=270 msn de vete=20 msn de elde edilmiş spektra 18

19 Bu durumda 1H spektroskopinin klinik uygulamasında kullanılabilecek optimal TE değeri ne olmalıdır? Kullanılacak optimal TE değeri pekçok faktöre bağlı olmakla birlikte, esas konu hangi metabolitin görülmek istendiğidir. Farklı metabolitlerin farklı T2 relaksasyon zamanları vardır. Çok kısa T2 değerine sahip metabolitlerde, uzun TE'lerde, çok büyük oranda sinyal kaybı oluştuğundan, metabolitlerin saptanmaları mümkün değildir. Çok uzun TE değerlerinde, temel olarak yalnızca NAA, Cr, Cho ve laktat ölçülebilir. Klinik olarak temel problem bu metabolitlerden biri olduğunda, uzun TE değerleri istenmeyen diğer pikleri baskılayacağından, spektrumu, yorumlaması daha kolay hale getirecektir. Örneğin laktat pikiyle örtüşen lipid pikleri uzun TE'lerde baskılanacaktır. Yine düşük TE değerlerinde (TE<60 msn) STEAM sekansı uygulanmalıdır. Uzun TE değerlerinde ise (TE>60 msn) PRESS sekansı tercih edilmelidir. Hangi TE değeri kullanılırsa kullanılsın, anlamlı karşılaştırmaların yapılabilmesi için her vakada aynı TE değeri kullanılmalıdır. Birçok hastalık olgularında örtüşen sonuçlar ve çoğu kez yorumlama güçlüğü nedeniyle alan çok sayıdaki değişkene bir de farklı TE değeri ekliyor olmak, bu anlamda yükü artıracaktır. TE değerinin bir başka etkisi ise J-coupling üzerinedir. b.tr değerinin spektruma etkisi: MRG'de T1 ağırlıklı görüntü kısa TR değeri kullanmak suretiyle elde edilir. MRS'de kısa TR değeri kullanmak esas olarak spektrumda kısa pikler elde etmek şeklindedir (Şekil 5). 19

20 Şekil 5:TR=1600 msn de elde edilmiş spektra c.snr signal noise ratio-sinyal gürültü oranı ve görüntü sayısı: Elde edilecek spektral pik kalitesi, SNR ye bağımlıdır. SNR arttığında spektral pik kalitesi artar. SNR, acquisition kareköküyle orantılı olarak artar. Acquisition 4 olduğunda, SNR 2 katına çıkar, bu sayı 100 olduğunda SNR 10 kat artış gösterir. d.voksel in görüntüye etkileri: Spektral pik, doğrudan gözlem altındaki nükleusların miktarına bağlıdır. Konsantrasyonlar, eğriler altındaki alanların integrasyon hesabı ile bulunur. Çok küçük hacimlerde VOI seçmek, SNR veya toplam inceleme süresi açısından oldukça ağırdır. Şöyle ki; VOI 2x2x2 cm3 seçilmiş olsun. Bu hacimde incelenen nükleus piki 1.00 olsun. 64 görüntü sayısı ile 1 dakika 36 saniye'de elde edilmiş olsun. Aynı ortamda diğer tüm parametreler sabit kalacak şekilde (TE,TR gibi), hacim 1x1x1cm3 yapıldığında, SNR kaybını azaltmak üzere ölçüm zamanı arttırılacaktır. VOI, 8 oranında azaldığından ( 2x2x2 cm3 -> 1x1x1 cm3 ) MR sinyali de 8 kez azalacaktır. 20

21 Daha önce de söylendiği gibi, SNR, acquîsition kareköküyle orantılı olarak artar. Bu durumda 64x64=4096 görüntüye ihtiyaç duyulur (Bu aynı SNR'yi 1x1x1 cm 3 hacmindeki bir vokselden elde etmek için gereklidir). A B Şekil 6 : A: Multivoksel, B: Tek voksel Bu durumda toplam görüntü elde etme zamanı 1 saat 42 dakika 24 saniye olacaktır. Klinik spektroskopide VOI, genellikle 2-8 cm3 arasında değişir. Bir voksel, alabildiği kadar patolojik alanı içermelidir. Bununla birlikte az miktarda çevre normal dokuyu da içermelidir (genellikle voksel hacminin %20'sinden azı). e.snr ve Faktörleri kontrol: SNR bir dizi faktörden etkilenir. Operatöre bağımlı faktörler arasında voksel boyutları, acquisition, TR ve TE yer alır. Değiştirilmeyecek faktörler ise metabolit konsantrasyonu, relaksasyon zamanları (T1 ve T2) ve hastaya bağlı faktörlerdir. Hastanın hareketi, gelecek sinyali azaltabileceğinden, hastanın spektroskopi işlemi süresince hareketsiz kalışı sağlanmalıdır. Bununla birlikte aşağıda yeniden bahsedilecek manyetik alanın inhomojen oluşu SNR yi etkileyebilir. Bu durumda, voksel komşuluğunda bulunan ferromanyetik alan, hava ve kan kontrol edilmelidir. Yine, ölçüm parametrelerinin ideal düzeylere yakın ayarlanmamış oluşu ve diğer teknik problemler SNR'yi etkileyebilmektedir. 21

22 f. Manuel ya da otomatik yapılan ayarlamalar: Frekans, transmitter ve receiver ayarlamaları; Frekans, transmitter gain ve receiver gain, MRG elde edilmeden önce ayarlandığı gibi MRS'den önce de ayarlanabilir. Her hastanın cihazın fizik özelliklerini farklı derecede etkilediği bilinmelidir. Manyetik alan homojenizasyonu (Shimming); Bir MR spektrumundaki piklerin değerlendirilmesi için, her pike ait çizginin genişliği ve piklerin birbirinden ayırdedilmesi önemli olup, yorumlanabilir bir spektrum elde edebilmek için manyetik alan homojen olmalıdır. Cihazın Tesla değeri düşükse protonların salınım frekansları düşük olmakta, buna bağlı olarak protonlar arasındaki salınım frekans farklılıkları da daha az olmaktadır. Ama manyetik alan ne kadar güçlü olursa spektrum rezolüsyonu o kadar artacağından genellikle 1.5 Tesla altındaki cihazlarda MRS uygulanmamalıdır, bununla birlikte yapılan çalışmalarda 0.5 Tesla cihaz ile de yeterli kalitede spektrum elde edilebileceği ve klinik uygulamalarda uygulanabileceği belirtilmektedir (5,15,16). Lokal manyetik alandaki en küçük farklılıklar spektruma yansımakta olup, vokseldeki manyetik alan noktadan noktaya farkediyorsa, bu farklılık, aynı kimyasal koşuldaki protonun farklı alanlarda farklı davranmasına, pike ait çizgilerin genişlemesine, rezolüsyonun ve SNR'nin azalmasına ve sudan gelen sinyallerin az baskılanmasına neden olmaktadır (16). 'Voksel shimming", voksel içinde manyetik alanın x,y ve z homojenizasyonunu akslarında sağlayan, sekans içinde su baskılamadan önce otomatik olarak uygulanabilen bir yöntemdir. Spektrum kalitesi doğrudan manyetik alan homojenitesine bağlı olduğundan, MRS incelemelerinde shimming uygulaması oldukça önemlidir. Shimming etkisi ile spektral pik daha uzun ve dar hale getirilir. Voksel içindeki manyetik alanın daha homojen hale getirilmesi, "shim sargılar" daki akımın ayarlanması ile olmaktadır. Shimming sonrası, manyetik alan homojenizasyonu, frekansı değiştirebileceğinden, ince frekans ayarı da yapılmalıdır. 22

23 g.su ve yağ baskılama: MRS'de sinyaller yüksek konsantrasyonları nedeniyle başlıca su ve yağdan gelir. Eğer vokselde su baskılanmaz (supresyon) ve yağ ortamdan uzaklaştırılmazsa, su ve yağ piklerinden çok daha küçük olan metabolitlere ait pikler izlenemez-suyun konsantrasyonu diğer metabolitlerin konsantrasyonundan yaklaşık kat fazladır (Bunu, sazlıklar içinde görülemeyen otlara benzetmek mümkündür. Ancak yüksek sazlar kesilirse, küçük otlar görülebilir). Sudan gelebilecek sinyallerin baskılanmasında en sık kullanılan yöntem chemical shift selective excitation (CHESS) yöntemidir. Bu yöntemle suya ait sinyal 1000 oranında azaltılabilir. Bu yöntem yağın baskılanmasında da uygulanabilir. Ancak beyine yönelik incelemelerde yağ en çok skalpte olduğundan, vokselin skalpten uzak yerleştirilmesi yeterli olmaktadır. Yine, beyindeki lipidlerin T2 relaksasyon zamanları kısa olduğundan, uzun TE kullanılarak yağın spektruma etkisi azaltılabilmektedir. Su yetersiz baskılandığında ya da voksel mayi içerdiğinde, suya ait pik spektrumun solunda aşırı şekilde ortaya çıkmakta ve spektrum çizgisinde yukarıya doğru eğilmeye neden olmaktadır Su aşırı baskılandığında ise spektrum çizgisindeki eğilme aşağıya doğru olmaktadır. Şekil 7: Su baskılama atım sekansı(a), Steam proton MR spektroskopisi yerleşim sekansı(b) 23

24 Fokal bir lezyon araştırıldığında, kaliteli ve anlaşılabilir bir spektrum elde edebilmek için şu noktalara dikkat etmek gerekir: 1. \/okseli, susceptibility değişikliklerinin fazla olduğu kalvaryum, kafa tabanı ve sinüsler, kan ürünleri ve klips komşuluklarından uzağa yerleştirmek, 2. Voksel içindeki kistik komponenti azaltma yoluna gitmek (BOS ile dolu ventriküllerden uzak durmak, kistik özellikteki lezyonun kistik komponentini voksel içine almamaya özen göstermek), 3. Lezyon kontrast tutar özellikte ise, voksel içine mümkün olduğunca fazla miktarda, bu kontrastlanan dokuyu almaya çalışmak, 4. Voksel içine alınacak normal beyin dokusu miktarını azaltmak-normal doku spektral pikleri etkileyecektir. Gri cevher araştırıldığında, en loblarda, vokselin lokalizasyondur. Tek her iki voksel hemisferi iyi de lokalizasyon içerecek görüntülemede, voksel oksipital şekilde veya paryetal falksa yerleştirildiği yerleşiminden kaynaklanan problemlerin çoğu, multivoksel teknikler ve CS1 ile en aza indirgenmiştir. 24

25 Şekil 8: İnsan beyni su baskılanmamış proton spektrumu(a), İnsan beyin tümörünün su baskılanmış spektrumu. H2O sinyal intensitesindeki değişikliğe dikkat! Sekil 9: Retroorbital yağ dokuya komşu lokalize hacmin proton MR spektrumu. 25

26 Gadolinyum(Gd) uygulanımının, spektrumu değiştirdiği gösterilmiştir. Özellikle Cho üzerine olan etki, Cho pikinde azalma şeklindedir. NAA ve Cr piklerinin gadolinyum uygulanımından büyük oranda etkilenmediği bildirilmiştir. Nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte, Cho ve Gd şelatları arası kimyasal etkileşim, neden olarak ileri sürülmektedir (17). h.spektrumun sayısal değerlendirilmesi: Bilgisayarın kendi yapmış olduğu değerlendirmede, baseline çizildikten sonra, pik yükseklikleri veya pikler altındaki alanlar (integral) hesaplanır. Piklerin net değerleri yerine "pik oranları" tercih edilmelidir. Creatin (Cr) ile yapılan oranlamalar en sık kullanılandır, çünkü Cr, spektrumda görünen metabolitler arasında en sabit konsantrasyona sahip olandır. Bununla beraber, Cr oranının değiştiği bazı patolojiler de sözkonusudur. Bu sebeple metabolit oranları, Cr'in normal olduğu olgular için geçerlidir. Bazı araştırma grupları, farklı oranlar kullanmışlardır (Cho/NAA veya metabolitlerin suya olan oranları, gibi) (18). i.normal Metabolit Oranları: Erişkin için normal metabolit değerleri Tablo 3 ve Tablo 4'te görülmektedir. Metabolit oranları, dünyanın her yerinde, tüm ölçüm parametreleri aynı olduğunda, herhangi bir cihazla, normallerde yapılan ölçümlerde aynı olacaktır. Yaş gruplarına göre belirgin farklılıklar izlenmektedir. Basitçe 4 yaş grubu irdelenebilir: 1.18 aya kadar olan bebeklik, 2. Çocukluk, 3. Erişkin, 4. Yaşlılık. En büyük değişiklik hayatın ilk yılında görülmektedir. Bu değişiklikler büyük ölçüde, myelinizasyonun yansımasıdır. Prematüre bebeklerden elde edilecek oranlar aynı gestasyonel yaş için elde olunan normal oranlarla karşılaştırılmalıdır (Şekil 10,11). 26

27 2. yaş grubu olan çocuklarda oranlar, erişkinlerdeki gibidir. Yalnızca bu dönemde NAA/Cr oranı %10-20 kadar daha fazla olup, yaşlarında NAA/Cr oranı pik göstermektedir. 3. Grup, normal erişkin gruptur (Tablo 3, Tablo 4, Tablo 5). 4.grup yaşlı populasyondur (60-90 yaşlar). Bu gruba ait temel farklılık NAA/Cr oranının erişkin populasyona göre %10-20 daha az oluşudur. Bununla birlikte ortalama Cho/Cr değeri %10 oranında artmıştır. Şekil 10 27

28 Şekil 11: Gestasyonel yaş ve pik değerleri Basit olarak, erişkin değerler normal olarak kabul edilerek, pratikte çocuk ve yaşlılar için yalnızca NAA/Cr oranının etkilendiği söylenebilir. Bu durumda çocuklarda NAA/Cr değerinin %10-20 daha yüksek ve yaşlılar için %10-20 daha az olacağı akılda tutulmalıdır. Yenidoğan ve erken çocukluk evrelerinde elde edilen değerler yaş bağımlı eğrilerde karşılaştırılmalıdır. Tablo 3: Metabolit oranları (Ortalama ± standart sapma) Gri Cevher A 1.32 ± NAA/C r 0.04 Cho /Cr ml/cr ± ± ± B 1.58± ± ± ± A 1.40± ± ±0. αglx/cr B 1.38± ±0. 09 Beyaz Cevher 0.60± ± ±

29 β,γglx/cr 0.35± ± Glucose 1/Cr ± ±0. 07 Glucose ± ± ± ± ± /Cr 0.26± ± ±0. 08 A. Tabloda belirtilen 12 sağlıklı erişkin gönüllüden elde edilen sonuçlar, 43±4 yaş (NAA/Cr, Cho/Cr ml/cr, - α Glx/Cr ve β,γ-glx/cr oranları, Ross, ve çalışma arkadaşlarının, Glucose1/Cr ve Glucose2/C oranları ise Kreis ve Ross'un çalışmasından alınmıştır; (63) Glucose1/Cr ve Glucose2/Cr oranlarının değerlendirildiği grup aynı yaş gruplarında, ancak farklı gruplarda değerlendirilmiştir. B.11 sağlıklı erişkin gönüllüden elde edilen (27±4 yaş) ve geliştirilmiş başka bir su baskılama sekansıyla elde edilen sonuçlar büyük ölçüde örtüşmekle birlikte, NAA/Cr oranları anlamlı farklılık göstermektedir. Fakat arası yaş farkına bağlanabilir. Gri cevherdeki Glucose 1 bu, gruplar ve α-glx/cr ise farklı su baskılama şemalarından dolayı farklılık göstermektedir. Tablo.4 Metabolit oranları ve yaş arası ilişki Yaş aralığı Cevher NAA/ Cr Cr Cho/ ml/cr ± ±0 8 O8 1.26±O ± 0.60± ± 0.60± ± 0.59± ±O ± ± ± 0.59± ± 0.60± ± 0.63±05 Gri Beyaz Cevher N

30 N her gruptaki sağlıklı gönüllülerin sayısı. Shonk ve Ross'un çalışmasından alınmıştır (64). Tablo.5 Gri ve beyaz cevherde normal konsantrasyonlar GC BC NAA 9.24± ±0.18 Cr 8.04± ±0.14 Cho 1.43± m! 7.26± ± erişkin gönüllüden elde edilen değerler (22-34 yaş, 5 kadın/5 erkek) (65). C. METABOLİTLERİN KLİNİK ÖNEMİ Metabolitlerin klinik önemini anlamak için beyin hastalıkları şu şekilde sınıflandırılabilinir: 1. Yapısal (Dejeneratif hastalıklar, tümörler, embriyojenik defektler) 2. Fizyolojik (Özellikle kan akımında bozulmayla olan) 3. Biyokimyasal veya genetik Sonuncusunda bazı hastalıklar reseptör ve nörötransmitter ilişkilidir (Parkinsonda dopaminin olduğu gibi). Fakat çoğu, doğrudan veya dolaylı olarak oksidatif yollardaki, anabolik ve katabolik ara yollardaki, TCA siklusu, glutamin/glutamat dönüşümü, glikoliz, ketogenez veya yağ asit metabolizmasındaki bozukluklarla oluşur. Genetik hastalıklar, nükleer veya mitokondrial DNA'daki mutasyonları içerirler. Pozitron emision tomograpy (PET), daha az oranda SPECT, MR Anjiografi ve fonksiyonel MRG, diffüzyon-perfüzyon 30

31 görüntüleme, kan akımına, glukoz dönüşümüne ve oksijen tüketimine işaret eder. Bununla birlikte, MRS'deki gelişmeye kadar, serebral metabolitlerin noninvaziv değerlendirilmesi mümkün değildi. Enerji metabolizmasını doğrudan değerlendiren bir teknik yoktu. Bu boşluk MRS ile doldurulmuştur. a.mrs ile Nörokimya: Şekil 13 de nörokimyasal yolların bazıları görülmektedir. 1 H MRS'in ana metabolitleri N-acetyl-aspartate (NAA), total creatine (creatine+phosphocreatine; Cr), total choline (phosphoryl choline ve glycerophosphoryl choline; Cho), myo-inositol (mi), ve glutamate - glutamine (Glx)'dir. Acetyl-choline, norepinephrine, dopamine ve serotonin gibi nörotransmitterlerin, proton konsantrasyonunun MR'la saptanabilme limitleri mm olduğundan, MRS ile bu limitler henüz saptanamamaktadırlar. Benzer şekilde, hormon ulağı inositol polyphosphate ve cyclic-amp de saptanamamaktadır. MRS'in bir başka yetersiz kaldığı bölüm ise çoğu makromolekülleri, hareket kabiliyetlerindeki sınırlılık nedeniyle saptayamamasıdır. Buna bağlı olarak phospholipid, myelin, protein, nucleoside ve nucleotide'ler, RNA ve DNA gibi makromoleküller saptanamamaktadır. b.pikler: 1 H MRS'de, insan beyninde rezidüel su ve lipid de dahil olmak üzere 17 pik tanımlanmıştır. Beyinde izlenen esas, ana metabolitler NAA, Cr, Cholin dir. Laktat ve alanin, normal ve önemli metabolitler olup, şimdiki MRS teknikleriyle yalnızca patolojik olarak artmış konsantrasyonları gösterebilmektedir, glutamat, beraberinde glutamin (ikisi beraber 31

32 Glx olarak adlandırılır) ve ml olarak ifade edilir. Normal spektral patern bilindiğinde, bu paterndeki değişiklikler gözden geçirilir. Proton spektrumunda, bu metabolitlerin temel fonksiyonları, süregelen ok hakkında bilgi verir. Örneğin NAA'da kayıp, nöronal (veya aksonal) hasara işaret ederken, Cr'de azalma enerji metabolizmasında bozukluğu yansıtır. Yine Cho'deki değişiklik membran değişikliklerine ve ml'da artma veya azalma astrositik (glial) patolojiye işaret eder. Şekil 12: NAA ileri derecede baskılı, kolin pikinin arttığı görülmektedir. Bu tür bir yaklaşımla sonuçta, MRS literatüründeki patolojileri içeren tablolara ulaşılır (Tablo 6). 32

33 Tablo 6: Metabolit (normal serebral konsantrasyon) Artması Azalması Laktat (Lac) (~1 mm; görülür değil) Hipoksi Anoksi Bilinmiy or YKL İnme Hipo- ve hiperventilasyon Doğumsal TCA siklus bzk. Canavan Hst. Alexander Hst. Hidrosefali Lenfoma PML Toxo N-Asetilaspartat (NAA) (8-9 mm) Canavan Aksonal iyileşme Gelişim geriliği İnfansi (MELAS ve MS gibi) Hipoksi İnfant gelişimi Anoksi Hiperozmolar durumlar İskemi Kafa travması sonrası Demans YKL Alexande r Hst İnme N-Asetilaspartat (NAA) (8-9 m M) DM Kafa travması Toxo 33

34 Metabolit (normal serebral konsantrasyon) Artması Azalması Kriptokkoma Lenf oma PML Herpes II ensefalit Hiponatremi SIADH Glutamat (Glu) ve/veya Glutamin (Gln) (Glu=10rnM; Hepatik ensefalopati Hiponatremi Gln=5 mm) Hipoksi SIADH OTC eksikliği Travma sonrası Alzheimer Hst. Myo-inositol (ml) (5mM) Yenidoğan Hepatik ensefalopati Alzheimer Hst. Hipoksik ensefalopati 34

35 Renal Yetmezlik İnme DM Tümör Hiperozmolar durumlar Toxo PML Kriptokkozis Lenfoma Hiponatremi SIADH Total Kreatin (Cr) (8mM) 35

36 Travma Hipoksi Hiperozmolar durumlar İnme Metabolit (normal serebral konsantrasyon) Artması Azalması Y Yaşla artış Tümör İnfant Travma 36

37 Toxo PML Lenfoma Kriptokkozis Hiponatremi SIADH Glukoz (Glc) (~ 1 mm) DM Saptanmaz 37

38 Parenteral beslenme Hipoksik ensefalopati Kolin (Cho) (1.5 mm) Travma Asemptomatik KC Hst DM HE Beyaz cevherde, İnme Gri cevhere göre Demans Yenidoğan Toxo KC transplantasyon sonrası Kriptokkozis 38

39 Tümör Hiponatremi Kronik hipoksi SIADH Hiperozmolar durum İnme Yaşlılarda normalde Alzheimer Hst PML Metabolit (normal serebral konsantrasyon) Artması Azalması Lipidler ve düşük moleküllü ağırlıklı VOI skalpe yakın yerleştirildiğinde 39

40 proteinler Kriptokkozis ( ppm de geniş rezonans) Büyüyen Tümör Lenfoma PML Toxo Dövülmüş çocuk Santral pontin myelinozis Enflamatuar olgular İKK: İntrakranyal kanama, OTC: Ornitin transkarbamilaz, MS: Multipl skleroz, PML: Progresif multifokal lökoensefalopati, Toxo: Toksoplazmozis, SIADH: Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu 40

41 c.beyin Metabolizması ve Enerji Üretimi; Beyin spektrumundaki belki de en çarpıcı özellik, değişiklik göstermiyor oluşudur. Bunun için en basit açıklama, enerji üretim ve tüketimi ile hücrelerin sabit iyonik ve osmotik dengeleridir. Serebral enerji düzeyi, beyin hücre volümü ve MRS birbirleriyle sıkı sıkıya ilişkilidir. Beyin yakıtlarını, ATP ve PCr'e dönüştüren başlıca 3 adım vardır. Bu üretim, kimyasal enerji, elektron geçişi ve beyin fonksiyonlarının devamı için elzem olan tüm biyosentezler için gereklidir. 1.Adım; Glukoz, keton (çocuklarda), aminoasit ve lipidler gibi birincil yakıtların 2 karbonlu parçacıklara dönüştürülmesi (Ac Coa). 2.Adım; 2 karbonlu parçacıkların Krebs siklusunda oksidasyonu ve sonuçta beyin mitokondrisinde, oksidatif fosforilisasyonla ATP'nin oluşumu. Bu adımda bozulma oluşu, beyini ATP'den yoksun bırakır, bu durumda enerji metabolizması piruvattan laktat oluşum yönüne kayar. 3.Adım; Tersinir enzim olan Kreatin Kinaz ATP'den, yüksek enerjili PCr oluşumunu sağlarken, diğer taraftan PCr serbest Cr vermek üzere, ATP oluşumunda ek kaynak oluşturur. Substrat PCr ve ürün Cr, hemen hemen eşit konsantrasyonda oluşurlar. d.klinik MRS'te saptanan metabolitler; Kreatin (Cr); Cr ve PCr toplamı olan pik, beyin spektrumunda santralde yer alır. Sağlam beyin enerji metabolizmasının oldukça güvenilir göstergesidir (3.Adım). Buna bağlı olarak oranlar ifade edilirken Cr:1 olarak kabul edilir. Bununla birlikte Cr'in ekstraserebral sentezlerle beyine taşındığı bilinmelidir. 41

42 Bu sebeple sistemik bir hastalık beyindeki CR i ve dolayısıyla MR spektrumunu etkileyebilir. Bu durumu yansıtan çarpıcı ve nadir bir örnek, böbreğinde metabolik defekti olan hastada, Cr pikinin yokluğudur. Böbrek Cr biyosentez zincirindeki halkalardan biridir. Yine çarpıcı olarak, creatine kinase enziminden yoksun primer bir dokudan olan rnetastatik tümörün spektrumunda Cr piki yoktur {gerçekte beyine metastaz yapan çoğu dokuda Cr piki yoktur.). Cr'e ait primer pik δ=3.03'te görülür. Bu pik, Cr ile birlikte, Cr phosphate ve az miktarda δ-aminobutyric acid, lysine ve glutathione'u yansıtır. Cr için bir başka pik δ =3.94'te görülebilir. Bu yüzden total Cr olarak anılır. Çoğu hastalık durumlarında Cr piki nispeten etkilenmemiş olduğundan, diğer pikler için referans değer olarak alınır. Bu sabit pike, Cr içeren bileşiklerin olduğu reaksiyonlarda, creatine kinase'\n sıkı bir biçimde regüle ediliyor olmasındandır. Cr, beyin hücrelerinde enerji bağımlı sistemlerin sağlanmasında, yüksek enerjili fosfat rezervi oluşu nedeni ile önemli rol oynar. Cr, hipometabolik durumlarda artış gösterirken, hipermetabolik durumlarda azalır. Normal spektrumda, Cr, Cho'in hemen sağında yer alan, 3. en yüksek piktir. Hastalık olgularında dahî oldukça sabit kaldığından kontrol değer olarak kullanılır. Laktat(Lac): Primer piki δ=1.33'te yapar. Normal fonksiyon gören beyin dokusunda, ölçülebilir miktarlarda bulunmaz. Anaerobik glikolizin son ürünü olan laktat, anaerobik metabolizmanın önemli bir göstergesidir. Bu sebeple, iskemik ve hipoksik dokularda birikir. Krebs siklusunun bozulması (mitokondrial hasar), TCA siklusuna girecek 2 karbonlu bileşiklerin oluştuğu yolda son enzim olan pyruvate dehydrogenase'ın yokluğu veya inhibisyonu, daha sık olarak glikozin artması (tümör dokularında ve iyileşen hipoksik dokularda), beyin spektrumunda laktatın görülmesinin başlıca nedenleridir. Laktat piki 1.33 ppm'de "doublet" şeklindedir. Laktat'ın bir başka piki ppm'dedir. Bu pik "quartet" olup, 4.7 ppm'deki su pikine çok yakın olduğundan rutin 42

43 spektroskopide genellikle görülmez ppm'deki "doublet" pikten, laktat molekülündeki -CH3 (metil) protonları sorumluyken, "quartet" pikten laktat yapısındaki -CH protonları sorumludur. Laktat yapısındaki -CH3 ve -CH protonları arasında 7 Hz'lik rezonans farkı bulunur. Bu 7 Hz, "J değeri", bu iki proton arası etkileşim ise "J coupling" olarak bilinir. Standart quantum mekaniği etkileri ile, modulasyon etkileri, laktat pikinin TE=135 msn'de ters dönüşüyle sonuçlanır. Gerçekte "doublet" TE=270 msn'de yukarı yönlü ve en yüksek değere sahiptir. TE değeri azaldıkça pik ters dönerek TE=135 msn'de en yüksek değerine ulaşır. Böylece, "J modulasyon" etkileri yukarı ve aşağı yönlü laktat "doublet leri arasında 1/J=135 msn periodunda siklus oluştururlar. Pikin yukarı veya aşağı yönlü oluşu, -CH3 ve -CH yapılarındaki protonların 1/J=135 msn'de bir, faze ve defaze oluşlarıyla ilgilidir. Yine laktat yapısındaki -CH3 (metil) ve -CH (methine) grubundaki protonlar, birbirleriyle ilişki içinde olmakla birlikte, bu iki grup çok az farklı frekanslarda titreşirler. Laktatın esas "doublet" piki -CH3 protonlarındandır. -CH'ın etkisiyle bu pik "doublet" iken, ikinci pike -CH3'ün 3 protonunun etkisiyle, pik "quartet" tarzındadır. Bu etkileşimin esas nedeni yine "J-coupling, J modulasyon" etkileridir. Lipid rezonansı (δ = ppm) laktat pikini kirletebileceğinden, yüzeyel beyin lezyonlarında ve iskelet kasında laktatın geçerliliği tartışmalıdır. Myo-inositol(ml): Yaygın olarak astrositlerde bulunur. Önemli bir ozmolit ve hücre volüm regülatörü olarak bilinir. Hormon duyarlı nöroreseptif rol oynayan bir metabolittir. Xenobiotiklerin konjugasyon yoluyla detoksifikasyonunda rol oynayan glucuronic acidin prekürsörüdür. ml piki δ =3.56 ppm'de görülür. Beyinde ml'un azalmış oluşu, manide lityumun koruyucu etkisi ve diabetik nöropati gelişimiyle yakın ilişki gösterir. Bununla birlikte, ml'un fosforlanmış türevi olan myoinositol-1,4,5 triphosphate intraselüler kalsiyum mobilize eden hormonların 2. ulağı olarak görev görür. Alzheimer hastalıklı olgularda artmış ml ve azalmış NAA seviyeleri 43

44 birlikte görülebilir. ml piki, SSS dışındaki dokularda, örneğin baş ve boyun karsinomlarında anlamlıdır. N-Asetylaspartate(NAA): Beyin 1 H spektrumundaki en yüksek pik olan NAA nın gerçek fonksiyonu bilinmemektedir. 2,00pmm de rezonans gösterir. NAA nöronal belirteç olarak kabul edilir. NAA ve daha az oranda da analoğu N-acetyl aspartyglutamate (NAAG) nin nöron gövdesinde olduğu, immünokimyasal olarak kanıtlanmıştır. Biyosentez yolları şekilde gösterilmiştir (Şekil 13). Şekil 13: NAA biyosentez yolları 44

45 NAA, nöron gövdesinde sentezlendiği mitokondriden aksona hareket eder. NAA pikinin olmayışı nöronal ölümü (çoğunlukla geri dönüşsüz) ve aksonal hasar (çoğu kez geri dönüşlü) gösterir. Yine, NAA spektrumda kaybolmuşken yeniden ortaya çıkmasının çeşitli patolojik açıklamaları olabilir. Bunlar ayırıcı tanıda gözönünde bulundurulmalıdır (Tablo 7). Tablo 7. NAA'nın yeniden ortaya çıkışı Yeniden sentez (Resynthesis) Canavan Hastalığı Nöronların rejenerasyonu Nöral transplant Infant? Aksonların rejenerasyonu Multipl Skleroz MELAS Ortama yeniden katılış (Re-entry) Dializ Ozmoz Hiponatremi Hidrosefali 45

46 Reorganizasyon Kitleler Atrofi NAA yalnızca beyinde ve spinal kordda bulunur. Varlığı ve seviyesi kabaca nöronal bütünlüğü ve neoplazm içindeki nöronal elementlerin oranını ifade eder. NAA, SSS dışındaki tümörlerde bulunmaz. Canavan Hastalığı, NAA'in artış gösterdiği tek hastalıktır. Normal spektrumda NAA en yüksek piki oluşturur. Glutamat-Glutamine(Glx): Glutamat, mitokondrial metabolizmada rol oynayan uyarıcı bir nörotransmitterdir. y-amino butyric acid, glutamat'ın önemli bir ürünüdür. Glutamin, detoksifikasyonda ve nörotransmitter aktivitesinde rol alır. Bu iki metabolit birbirine çok yakın rezonans göstermekte olup birbirlerinin toplamı şeklinde, Glx olarak ifade edilir ve pikleri 2.1 ile 2.5 ppm arasındaki piklerin toplamıdır. İkinci bir Glx piki ppm (α bölgesi) arasında görülmektedir. STEAM (TE=30 msn) ile elde edilen spektrumda, Glx, β ve γ bölgesinde esas olarak glutamini ve α bölgesinde hem glutamatı ve hem de glutamini yansıtır. Glx piki içerisinde, glutamat >10 mm ve glutamin >5mM olmak üzere tüm beyin bölgelerinde bulunur. 46

47 Şekil 14: Değişik yaşlardaki normal bazal spektrumu STEAM (TR/TM/TE=5000/30/20ms) Cr=Creatin; ml=myoinositol ; cho=choline; NAA=N-asetil aspartat; Gln=glutamat Glutamin aynen ml'de olduğu gibi astrosit marker dır. Glutamat, nörotransmisyon için gereken konsantrasyonları aştığında, nörotoksik etkiler başlamaktadır. Hipoksik, iskemik beyinde Glx artar. Bu laktatta olduğu gibi kötü prognostik bir bulgu değildir. Aksine, astrositlerin koruyucu fonksiyonunu yansıtır. Glutamine synthetase, potansiyel toksik, fazla orandaki glutamatı daha zararsız glutamine dönüştürür. Dolayısıyla spektrumda Glx pikinde, değişmeyen beyin gluatamat sinyali üzerinde, çoğunlukla glutamine ait değişiklikler görülür. 47

48 Lipidler; Beyin membran lipidleri oldukça kısa relaksasyon zamanlarına sahip olup çok kısa TE değerleri kullanılmadıkça gözlenemezler. Lipidlere ait protonlar 0.8,1.2,1.5,6.0 ppm'de pik yaparlar. Bu pikler methyl, methylene, allelic ve doymamış yağ asitlerinin vinyl protonlarına aittir. Bu frekanslarda, geniş bir bölümde, belirgin olarak izlenen rezonanslar patolojiktir. Ancak spektrumun bu bölümünde normalde izlenebilecek elevasyondan ayırdedilmesi çoğu kez güçtür. Hangi durumlarda,hangi uzun zincirli yağ asitlerinin görüldüğünü tanımlamak güçtür. Ancak şunu belirtmek yeterli olacaktır ki, beyin ağırlığının %20 kadarı (ki bu oran yeni doğanda fazladır) lipiddir. Bu lipidler phospholipid, sphyngomyelin, lechithin yapısındadır. Bu makromoleküller, bazı ciddi patolojik olaylar, trigliseridleri ve uzun zincirli yağ asitlerini serbestleştirmedikçe görülmezler. Enfeksiyon, enflamasyon, tümör nekrozu ve inme gibi patolojik durumlarda lipidler spektrumda görülür hale gelirler. Çocuklarda beyin hasarında (travma, hipoksi veya viral enfeksiyon gibi) lipid sinyalleri sıklıkla görülür. Lipidler yüksek grade'li astrositomalarda, meningiomalarda artabilir. Ancak şu da hatırlanmalıdır ki, subkütan yağ dokuya çok yakın yerleştirilen VOI'de, bu görünüm, yağ dokunun kontaminasyonu olabilir. Kolin(Cho): Kolin piki 3.2 ppm'de oluşur. Glycerophosphocholine, phosphocholine ve phosphatidylcholine piklerini içeriyor olup, total beyin kolin havuzunu yansıtır. Pikin %5'ten azını serbest kolin yapar. Cho, acetylcholine ve phosphatidylcholine prekürsörü olup, hücre membranındaki fosfolipid metabolizmasının bir parçasıdır ve membran "yapım-yıkım"ını yansıtır. Phosphatidylcholine hücre membran yapımında kullanılırken, acetylcholine hafıza, algılama ve duygulanım üzerine etkili önemli bir nörotransmitterdir. Bu durumda artmış Cho, 48

49 membran yapımını ve/veya artmış hücre sayısını yansıtabilir. Cho, membran bütünlüğünü de yansıtır. Cho'deki değişikliklerin önemini anlamada, normalde beyindeki majör Cho metaboliti olan phosphatidylcholîn, myelin ve hücre yapısında, görünmez olduğunu bilmek gerekir. Ancak çoğu patolojik durumda, görünür Cho bu havuzdan salınabilir. Bazı hastalıklarda beyin fosfolipidleri, artmış kolinin nedenidir. Kolinin yalnızca küçük miktarları çizgi üzerinde görünür ki, bu buzul dağının görünen kısmı gibidir beyin spektrumuna katılır. Bu normalde de, membran yapım-yıkım'ı olmaksızın spektrumdaki Cho varlığın açıklamaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde SSS tüberkülozu mortalite morbiditenin majör sebebidir. Bunlar da intrakranial lezyonların büyük kısmını oluşturmaktadır. Gelişmiş ülkelerde ise tüberkülomalar görülmez hale gelmelerine rağmen yılları arasında New York nöroloji enstitüsünde yapılan beyin biyopsilerinde %0,2 oranında görülmüştür. Uygun ve erken tanı tedavi açısından daha iyi sonuçlara neden olur. Görüntüleme metodları da tanı ve tedavi yaklaşımı açısından kritik noktaya sahiptir. Bu lezyonların lokalizasyonunda ve karakterlerini tespit etmede BT ve MR primer görüntüleme yöntemleridir. MR, BT ye göre daha öncelikli olmasına rağmen görüntüler sistiserkozis, fungal granülomlar primer veya metastatik tümörlerle karışıp çelişkili sonuçlar alınabilmektedir. Tüberkülom, multipl skleroz, neoplazi, metabolik beyin hastalıkları gibi değişik intrakranial lezyonlardaki metabolik değişiklikleri izlemede invivo PMRS de lipidler 0,9ppm, 1,3ppm, 2,0ppm, 2,8 ppm de görülmektedir. İz ağırlıklı görüntülerde mixed intensite gösteren histolojik olarak belirlenen tüberkülomalarda son zamanlarda 1,3ppm, 0,9 ppm de lipidlerde birlikte kolin de (3,22ppm) gözlenmiştir. Son zamanlarda değişik beyin lezyonlarında kontrast görüntü doku spesifitesini geliştirmek açısından MT-MR (Magnetizasyon transfer) incelemeler dikkat çekici noktaya gelmiştir. Geleneksel rutin spinecho MR da normal bulunup SSS hastalığına sahip hastalarda 49

50 MT-MR da beyaz maddenin karakteristiğinde anormal özellikler bulunmuştur. Bir çok çalışmada değişik intrakranial patolojilerin karakterizasyonunu belirlemede doğru tanı bulmada MT-MR tekniğinin uygun olduğu gösterilmiştir. Tüberkülomların sistiserkoz granülomlarda ayırmada T1 ağırlıklı MT-MR incelemelerinin uygun olduğu bulunmuştur. Tüberkülomalarda T2 ağırlıklı görüntülerde predominant olarak hipointens görülen lezyonlarda kolin, kreatin, N.asetilaspartat (NAA) a rastlanılmaz, bu neoplazilerden ayrılmada yardımcı kriterdir. Neoplazilerde karakteristik olarak büyük kolin rezonansı, değişken kreatin, NAA olduğu bilinmektedir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda gösterilmiştir ki; spinecho görüntülerde mixed intensiteye sahip post-kontrast çalışmalarda lipidlerin yanı sıra geniş kolin-değişken kreatin rezonansına sahip lezyon bölgeleri hem MR hem de PMRS de neoplazileri taklit edebilmektedir. Bu lezyonlarda histopatolojik olarak solid kazeifikasyon bölgeleri için yüksek sellülarite saptanmıştır. Bu tür tüberkülomun granülomlarında kolinin varlığı tüberkülomların sellüler komponentine bağlı olduğu düşünülmüştür. Son yapılan çalışmalarda MT-MR görüntülerinde tüberkülomlardaki hiperintens görüntüler sellüler komponenti temsil ederken, hipointens bölgeler solid kezeifikasyonu gösterdiği bulunmuştur (19). Yüksek gradeli gliomalar intrakranial metastazların radyolojik görüntüleri oldukça birbirine benzemektedir. Oysaki klinik yaklaşımları oldukça faklıdır. Bazen metastazların tanısı klinik anamneze dayandırılmakta özellikle multifokal lezyonlar şeklinde karşımıza çıkarlar. Tek bir solid kitle durumlarında ise tanı belirsiz olabilir. Geleneksel radyolojinin sonuçsuz olduğu durumlarda tümörün tipini gread ini belirlemede H-manyetik rezonans spektroskopi kullanılmıştır fakat glioblastomların metastazlardan ayrımında güvenilir metodlar kolay bulunamamıştır. Yüksek gradeli tümörlerde lipid-makromoleküler sinyalleri hakim olmaktadır. Metastazların glioblastomlardan ayrımında önemli özellik olarak kabul edilmektedirler. Tek voksel çalışmalara dayanan örnek tanısal teknikler bu tümör gruplarını ayırt edememişken, uzun ekolu bir çalışmada kreatinin yokluğu metastazlara daha özgü 50