TİROİD HORMONLARI. Prof Dr Ezel Uslu

Transkript

1 TİROİD HORMONLARI Prof Dr Ezel Uslu

2 Tiroid bezi trakeanın her iki tarafında yerleşik iki loptan oluşan bez Birbirinden bağımsız çalışan iki ayrı endokrin sistem içerir 1. Folliküler hücreler T4, T3 2. Parafolliküler hücreler kalsitonin salgılanır Folliküllerde Tg içeren kolloid yer alır

3 T3 ve T4 ün yapımı, salınması, taşınması ve düzenlenmesi hipofizden salgılanan TSH nın, TSH nın yapım ve salınması ise hipotalamustan salgılanan TRH nın kontrolü altında TRH TSH T 3, T 4

4 TRH Sentezi Hipotalamusda paraventriküler çekirdekte sentezlenir Aksonlar tarafından median eminensteki primer pleksusa taşınan hormon daha sonra portal ven ile anterior hipofize gelir Posterior hipofize ulaşan TRH aksonları da görülür

5 Prohormon olarak sentezlenir Posttranskripsiyonel işlemlerden geçerek aktif hormon şekline döner Paraventriküler nöronlarda protrh, TRH yer alırken median eminenste sadece TRH vardır

6 Yarı ömrü çok kısa Hipertriodili hayvanlarda 3 dakika Hipotiroidililerde 6 dakika

7 TRH, TSH üzerinde etkilidir İnsanda : İV TRH verilmesinden 2-5 dakikada TSH yükselir dk max ulaşır 2-3 saat sonra bazal düzeye iner

8

9 TRH hipofizin tirotrop hücrelerinde reseptörlere bağlanarak,tsh geninde transkripsiyon ve translasyon ile TSH sentezlenmesine sebep olur

10 TSH nın biyolojik aktivitesi gösterebilmesi için glikozilasyona uğraması gerekir TRH bu basamakta da etkilidir Santral hipotiroidili hastalarda TSH olmasına rağmen glikozilasyon olmadığından biyolojik aktivitetesi azdır Bu hastalara TRH verildiğinde TSH düzeyi ve aktivitesi artar

11 TRH verildiğinde : Akromegalili hastalarda GH Cushingli hastalarda da ACTH düzeyi yükselir

12 Tiroid Hormonları Sentezi T3 ve T4 Folliküllerde yer alan epitel hücrelerinde (tirositler) yapılır

13 Tiroglobulin (Tg) Epitel hücresinde yer alan tirozince zengin protein İyotlanmış ve glikozillenmiş 115 tirozin kalıntısı içeren iki altbirim

14 Tg sentezi, TSH kontrolünde, follikül hücrelerinin pürtüklü endoplazmik retikulumunda yapılır İşlem düz endoplazmik retikulum, daha sonra da golgi sisteminde glikozil transferaz enziminin katalizlediği glikozilasyon ile devam eder

15 Sentez 4 saatte tamamlanır Tg molekülleri gerektiğinde apikal membrandan follikül lümenine salgılanmak üzere veziküller şeklinde depolanır

16 a. İyot alınması İyod tutan dokular : - Tiroid bezi - Meme bezi - Plazenta - Tükrük bezi - Mide - Deri - İnce barsak I - ü aktif taşıma yolu ile hücre içine alır Enerji Na + K + ATPaz dan karşılanır

17 Çok az miktarda iyot pasif diffüzyon ile girer MIT ve DIT yapısına girmeyen I - (<%10) de aynı yolla dışarı atılır

18 Taşıma iki sınıf molekülle inhibe edilir 1. ClO 4- (perklorat) ReO 4- (perrenat) TcO 4- (perteknetat) Tiroitte konsantre edilir, I - ile taşıyıcı molekül için yarışa girerler 2. SCN - (tiyosiyanat) I - taşınmasının yarışmalı inhibitörü Tiroid içinde konsantre edilemez İnhibisyon!

19 İyot 2 yolla sağlanır 1. Aktif transportla dolaşımdan 2. Tiroid içinde deiyodinasyondan

20 İyot eksikliği Ratlarda : - Tg iyodinasyonu azalır - T4 T3 dönüşümü artar - T3/T4 oranı artar - TSH yükselir Orta derecede iyot eksikliği olan bölgelerde çoğu insan otoregülasyon ile iyot tutulumu arttığından ötiroiddir

21 İyot fazlalığı Ratlarda : Önce iyodun organifiye olması artar, sonra inhibisyon olur Wolff-Chaikoff etkisi Etkinin asıl sebebi tiroiddeki iyodür düzeyinin eriştiği kritik noktadır

22 Doz sürekli artarsa : - İnhibisyon kalkar - Organifikasyon artar - Hormon yapımı artar Adaptasyon! Ancak hormon salınımı artmadığından serum düzeyleri normal İnsanlarda da benzer durum görülmüştür

23 b. I - ün Oksidasyonu Tiroid dokusu I - ü okside edebilen tek dokudur Oksidasyonla organik hale getirilir organifikasyon Follikül hücresinin luminal yüzünde görülen bu olay peroksidaz enzimi gerektirir

24 Tiroidperoksidaz (TPO) Sitokrom redüktaza benzer, Hem içerir Oksitleyici ajan olarak H 2 O 2 kullanır H 2 O 2, NADPH a bağımlı bir enzim sistemi ile üretilir 2H + +2I - + H 2 O 2 I H 2 O

25 Tiyoüre grubu ilaçlar iyod organifikasyonu inhibe eder İnhibisyon! Tiroid hormonu sentezine engel olan bu ilaçlar antitiroid ilaçlar

26 Perklorat Kovma Testi İyotun organifiye olmasında kusur olup olmadığını belirtir Enzim kusuru olan vakalarda kullanılamayan, biriken iyodürün, perklorat verilerek geri atılması sağlanır I 131 verildikten 2 saat sonra 1g K-perklorat verilir, 2 saat süre ile (10-15 dk aralıkla) iyot uptake yapılır < %5 uptake organifikasyon defekti!

27 c. Tirozinin iyotlanması Okside olmuş iyod TPO ve H 2 O 2 varlığında, tirozin ile reaksiyona girerek MIT ( mono iyodo tirozin) ve DIT( diiyodo tirozin) i oluşturur Tirozin halkasının önce 3. ve 5. konumları iyotlanır.

28 İyodun organifikasyonundan sonra iyodun tiroidden ayrılması güçleşir İyotlanmış tirozini hiçbir trna tanıyamaz, protein sentezinde kullanılmaz

29 d. İyodotirozinlerin kenetlenmesi MIT ve DIT molekülleri TPO katalizörlüğünde birleşerek T 3 (tri iyodo tironin) T 4 (tetra iyodo tironin ) oluşur I - Oksidasyonunu inhibe eden ilaçlar (tioüre) kenetlenmeyi de inhibe eder İnhibisyon!

30 Sentezlenen hormon TSH uyarısı ile Tg molekülünden hidroliz olur I -, Hidrolizi inhibe eder İnhibisyon! Hipertiroidizmde tedavi amaçlı KI verilerek hormon sentezi engellenir

31

32 e. Tiroid hormonlarının taşınması Taşıyıcılar : TBG - Tiroksin bağlayıcı globulin TBPA - Tiroksin bağlayıcı prealbumin TBG daha önemli, TBPA den 100 kat daha fazla affinite ile nonkovalan olarak hormon bağlar

33 TBG sentezini kontrol eden hormonlar Östrojen arttırır Androjenler azaltır Glukokortikoidler azaltır TBG ; bağlı T4 ; free T4 TSH T4 Free T4 Salisilatlar TBG e bağlanmada T4 ile yarışır, Free T4 KC de TBG sentezi azalmışsa Free T4

34 Serbest Hormon : Çok az miktarda T 3 ve T 4 serbest olarak bulunur Serbest T 3 ~ Serbest T 4 Fakat Serbest T 4 ün plazmadaki yarı ömrü T 3 e göre 4-5 kat daha fazladır

35

36

37 TBG karaciğerde üretilir. - Östrojenler (gebelik, doğum kontrol hapları) sentezini arttırır. - Androjen ve glukokortikoidler Karaciğer hastalıkları azaltır - Kalıtımsal artma veya azalma görülür

38 TBG ile ilişkili olaylar sadece total T 3 ve T 4 üdüşürür serbest fraksiyonda değişiklik olmaz Fenitoin ve salisilatlar TBG ye bağlanma için T3 vet4 ile yarışırlar

39 Periferde : 5 deiyodinasyon ile T 4 T 3 e çevrilir Deiyodinaz 5 deiyodinasyon ile rt 3 (inaktif form) Deiyodinasyon tiroid bezinde veya periferde hedef hücrelerde olabilir Dolaşımdaki T 4 ün %80 ni T 3 e veya reverse T e çevrilir

40 Hedef hücre reseptörlerine T3,T4 e göre 10 kat daha fazla affinite ile bağlanır Bu nedenle metabolik bakımdan etkin form T3 Propiltiyourasil ve propranolol T4 T3 çevrimi azaltır

41 hipokolesterolemik etki yapar f. Yıkım - Deaminasyon - Dekarboksilasyon - Total deiyodinasyon Deaminasyon ve dekarboksilasyon ile oluşan metabolitler hormonun ¼ aktivitesine sahip

42 Karaciğerde - Glukuronidleşme - Sulfatlaşma İnaktif hormon (hidrofilik) Safra Barsaktan geri emilim Böbrekte deiyodinasyon idrar

43 g.tiroid hormonu reseptörleri - Hedef hücre çekirdeğindeki reseptörler - Sitoplazmada da az oranda farklı bir proteinden oluşan reseptörler Çabuk etki için kullanılabilir!

44 Biyolojik etkileri 1. Genel metabolik etkiler - Organ ve dokulardaki reaksiyonları hızlandırır, bazal metabolizma artar - Büyüme hızlanır, ATP oluşum ve yıkımının artışına bağlı olarak oksijen ve enerji tüketimi artar

45 2. Karbohidrat metabolizmasına etkisi - Barsaklardan glukoz emilimi artar - Glikolizi uyarır - Glikojen depolarından glukoz salınımını arttırır, glukoneogenez uyarılır - Hipotiroidide hipoglisemi görülür

46 3. Yağ metabolizmasına etkisi - Hormona duyarlı lipazı aktive ederek yağ dokusundan serbest yağ asitlerinin çıkışını sağlar - Yağ asidlerinin oksidasyonunu hızlandırır, serum Tg düzeylerini azaltır - Kolesterol emilimini azaltarak, safra asidleri sentezi ve lipoprotein yapımını arttırarak serum kolesterol düzeyini düşürür

47 yıkımı enaza indirilebilir 4. Protein metabolizmasına etkileri - Protein yapım,yıkım ve aktivasyonunda önemli - Ötiroidlerde yapım ve yıkım dengede - Hipertiroidizmde yıkım fazla negatif azot dengesi ve kas kitlesinde kayıp görülür Yıkım KH ve yağ yıkımı ile birlikte olduğundan yeterli beslenme ile kas

48 5. Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması - Ca intestinal abs azaltır, idrar ve feçesle atılımını arttırır - Kemik mineralizasyonunu arttırırken, kemik rezorbsiyonu da artar, Yıkım daha fazla olduğundan hormon düzeyinin yüksek kalması demineralizasyona sebep olur

49 Demineralizasyona bağlı olarak Serum Ca düzeyi normal veya hafif artmış olabilir T 4 tedavisinde: Postmenopozal kadınlarda %1 kemik kaybı görülmüşse de Premenopozal kadınlarda ve erkeklerde görülmemiştir

50 5. Büyümeye etkisi - DNA ve RNA sentezi - Doku büyüme faktörleri sentezlerini artırır Büyüme ve gelişme için gerekli Tirotoksikozda GH yapım ve salınımı artmış

51 Prepubertal dönemde ; kemik büyümesi Erken neonatal ve geç fetal dönemde sinir miyelinizasyonu ve beyin büyümesi için gereklidir Neonatal tiroid yetmezliğinde beyin olgunlaşmamıştır (kretenizm)

52 Tiroid bezinin büyümesi guatr - Tümor -Aşırı TSH uyarısı Tiroid hormonları - Düşük (enzim defekti, iyot yetersizliği) - Yüksek (Graves Disease)

53 Tiroid hormonu yetersizliği hipotiroidizm Belirtileri: -Hızlı kilo alma - Kalp hızında yavaşlama -Uyuşuk davranışlar - Deri ve saç kuruluğu - Uyuklama - Miksödem - Hiperkeratozis - Anemi - Hiperlipidemi

54 Oluşum nedenleri : 1. Hormon sentezi ile ilgili Besinsel eksik iyot alımı İyod tutulumu ile ilgili kusurlar - Genetik taşıyıcı defekti - Perklorat, nitrat, tiosiyanat inh. TPO yetersizliği veya inhibisyonu Anormal Tg yıkılımı

55 Defektli kupling Hedef doku reseptör kusurları Yetersiz T 3 T 4 dönüşümü 2. Tiroid glandi inflamasyonu 3. Glandin cerrahi çıkarılışı

56 Tiroid hormonu aşırı salınım hipertiroidizm Belirtileri: - Kalp hızında artış (Hedef organlar katekolaminlere hassaslaşır, kardiyak kasılma artar) - Sinirlilik ve uykusuzluk - Aşırı terleme (bazal metabolizma artışı) - Kilo kaybı - Sıcağa duyarlık - Nemli deri

57 - Aşırı oksijen ihtiyacına bağlı hiperventillasyon - Artan lipolizle kilo kaybı - Anormal glukoz toleransı - Ekzoftalmi