T.C SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ III. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ. Şef: Dr. Refik DEMİRTUNÇ

Transkript

1 T.C SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ III. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ Şef: Dr. Refik DEMİRTUNÇ ORTA VE İLERİ EVRE KRONİK OBSTRUKTİF AKCİĞER HASTALIĞI VE EREKTİL DİSFONKSİYONU OLAN HASTALARDA SİLDENAFİLİN PULMONER ARTER BASINCI VE SOLUNUM FONKSİYONLARI ÜZERİNE ETKİSİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Hakan KESKİ İSTANBUL 2007

2 ÖNSÖZ Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi ndeki İç Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince katkı ve desteklerinden dolayı, hastanemiz başhekimi Yusuf ÖZERTÜRK e, asistanlık eğitimim süresince başhekimlik yapmış olan eski başhekimlerimiz Prof. Dr. Suphi ACAR ve Doç. Dr. Mücahit GÖRGEÇ e saygı ve şükranlarımı sunarım. İç Hastalıkları asistanlığı eğitimim boyunca benden yardım, bilgi ve desteğini esirgemeyen, değerli hocam, tez danışmanım, III. İç Hastalıkları Kliniği Şefi Dr. Refik DEMİRTUNÇ a, başasistanım Dr. Mehmet Ali TARIM a, eski klinik şef yardımcımız Dr. Muzaffer YAZICIOĞLU na eğitimime yaptıkları katkılardan dolayı sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Asistanlık eğitimim süresince tamamladığım rotasyonlarımda benden tecrübe ve bilgilerini esirgemeyen hastanemiz İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi şefi Doç. Dr. Paşa GÖKTAŞ a, Biyokimya Kliniği Şefi Dr. Sacide ATALAY a, saygı ve şükranlarımı sunarım. Tez çalışmalarım sırasında ilgi ve desteklerinden dolayı, hastanemiz doktorlarından Kardiyoloji Uzmanı Dr. Dursun DUMAN a, Göğüs Hastalıkları Uzmanı Dr. Gül KESKİN e, Dr. Leyla Halezeroğlu na ve Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi nden Dr. Bahadır ÜSKÜL e sonsuz teşekkür ederim. Asistanlık ve tez çalışmalarım süresince benden yardımlarını esirgemeyen Dr. Bala Başak ÖVEN USTAALİOĞLU na, Dr. Yelda BAŞBUĞ TEZEL e ve tüm değerli asistan arkadaşlarıma, III. İç Hastalıkları Kliniği hemşirelerine ve laborantımız Turan SUCU ya teşekkürlerimi sunarım. Yardımlarını ve sevgilerini esirgemeyen anneme, babama, ablama ve eşim Deniz NASIRLIOĞLU KESKİ ye tüm kalbimle teşekkür ederim. Dr. Hakan KESKİ 2

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ 1 GENEL BİLGİLER. 3 I. NORMAL PULMONER DOLAŞIM.. 3 II. KRONİK OBSTRUKTİF AKCİĞER HASTALIĞI.. 4 III. PULMONER ARTERYEL HİPERTANSİYON MATERYAL VE METOT. 43 BULGULAR 48 TARTIŞMA VE SONUÇ ÖZET.. 56 KAYNAKLAR , 3

4 GİRİŞ VE AMAÇ Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı (KOAH), tam olarak reversibl olmayan havayolu obstruksiyonu ile karakterize hastalık durumudur. Havayolu obstruksiyonu çoğunlukla ilerleyici ve zararlı partikül ve gazlara akciğerin verdiği anormal inflamatuar yanıtla birliktedir. KOAH bilindiği gibi tüm dünyada en önemli morbidite ve mortalite nedenleri arasında ön sıralarda gelmektedir. Ülkemizde de sigara içiminin yüksekliğine koşut olarak KOAH ciddi bir sağlık sorunu olma özelliğini artan şekilde sürdürmektedir. İş görememezlik açısından KOAH halen 12. sıradadır ama 2020 yılında 5. sıraya çıkacağı tahmin edilmektedir. KOAH ın en önemli komplikasyonlarından biri de pulmoner hipertansiyon ve sağ kalp yetersizliği gelişmesidir. KOAH da başta hipoksinin damarlar üzerindeki vazokonstriktör etkisi olmak üzere, kan volümündeki, vizkositesindeki, kardiyak output taki artışlara bağlı olarak pulmoner arteryel hipertansiyon gelişmektedir. FEV1 1lt. nin altında olan olgularda genellikle pulmoner hipertansiyon gelişmektedir. Pulmoner hipertansiyonun derecesi ile hastalığın prognozu arasında anlamlı korelasyon vardır. Geniş kapsamlı çok merkezli bir çalışmada, ortalama pulmoner arter sistolik basıncı (PASP) 30 mmhg nın üzerinde olan olgularda 5 yıllık sağkalım % 30 bulunmuştur. Doppler ekokardiyografi, radyonüklid yöntemle sağ ventrikül ejeksiyon basıncı ölçülmesi gibi noninvaziv yöntemler de kullanılmakla birlikte en hassas metot sağ kalp kateterizasyonudur. Ancak invaziv olması, tekrarlanma güçlüğü, her yerde kolay uygulanabilir olmaması ve pahalı olması nedeniyle, KOAH da rutin kullanımı önerilmemektedir. 4

5 KOAH hastalarının azımsanmayacak bir kısmı ileri yaştaki erkek hastalar olup beraberindeki koroner arter hastalıkları, diabetes mellitus, hipertansiyon, düşük HDL gibi faktörler nedeniyle erektil disfonksiyon sıklığı da artmaktadır. KOAH populasyonunda erektil disfonksiyon yaygın olarak tanımlanmıştır. Birçok KOAH lı hasta seksüel aktivite ile ilişkili solunum sıkıntısı yüzünden cinsel ilişkiye karşı isteksiz görünmektedir. Sildenafil güçlü ve hayli spesifik bir fosfodiesteraz inhibitörü olup erektil disfonksiyon için güvenilir ve etkili bir tedavi olarak ortaya çıkmıştır. Pulmoner dolaşımda fosfodiesteraz tip5 aktivitesinin giderek daha iyi anlaşılmasıyla kontrolsüz klinik çalışmalarda, pulmoner arteryel hipertansiyonlu hastalarda sildenafilin akut hemodinamik etkileri ve uzun dönem tedavisindeki rolü araştırılmıştır. Sonuç olarak erektil disfonksiyon gözlenen pulmoner hipertansiyon gelişmiş KOAH lı hastalarda sildenafilin sadece erektil disfonksiyon üzerine değil, bu hasta populasyonunda postkoital solunum sıkıntısı üzerine de ilave yararlı etkileri olabileceği belirtilmektedir. Bu çalışmada amacımız, erektil disfonksiyon tedavisinde başarıyla kullanılmakta olan oral sildenafilin, kor pulmonale gelişmiş erektil disfonksiyonu olan erkek hastalarda, pulmoner arter basıncı ölçümlerinde ve solunum fonksiyon testi parametrelerindeki değişiklikleri araştırmaktır. 5

6 GENEL BİLGİLER 1. NORMAL PULMONER DOLAŞIM Akciğerler iki ayrı dolaşım sistemine sahiptir. Bunlardan biri pulmoner dolaşım, diğeri ise bronşial dolaşımdır. Bronşial dolaşıma arteryel yolla, pulmoner dolaşıma ise sistemik venöz yolla kan gelir. Pulmoner dolaşım, esas işlevi gaz alışverişi olan, geniş hacim ve kapasiteye, düşük basınç ve rezistansa, yüksek akım ve kompliansa sahip bir sistemdir. Bu sistemin pompasını sağ ventrikül oluşturur. Pulmoner arter ve arterioller karışık venöz kanı pulmoner kapillerlere taşır. Burada değişen kan, pulmoner ven ve venüllerle sol atriuma taşınır. Pulmoner dolaşımda pulmoner arterden kapillerlere giden ve buradan pulmoner venlere dönen bir tüpler dizini mevcuttur. Pulmoner arterlerin duvarı, sistemik arterlere göre daha incedir ve duvarların içine uzanım bronşlar gösteren az sayıda düz kas içermektedir. Bu yapı özelliğinden dolayı, aktif olarak kasılmazlar ancak genişleme yeteneğine sahiptirler. Başlangıçta arterler, venler ve birbirine yakın olarak beraber giderler, fakat venler akciğerin periferine doğru, lobüllerin arasından geçmek üzere diğerlerinden uzaklaşırlar; oysa arterler ve bronşlar lobüllerin merkezlerinde yan yana bulunurlar. Kapillerler, alveollerin duvarında yoğun bir ağ oluştururlar. Ağ oluşturan kapillerler birbirlerine o kadar yakındırlar ki, alveol duvarında neredeyse kesintisiz bir kan tabakası oluşur. Bu durum da akciğerin esas görevi olan gaz alışverişi için oldukça etkin bir düzen sağlar. Kapillerdeki kan ile alveol boşluğu arasında çok ince bir membrandan başka bir engel yoktur. 6

7 Akciğerlerdeki diğer kan dolaşımı olan ve kardiyak output un % 1 ini oluşturan bronşial dolaşımın görevi, havayollarının terminal bronşiollerine kadar kısmının beslenmesini sağlamaktır. Burada bronşial arterler, bronşial venlerce drene edilen kapiller ağlara dağılırlar. Bunların çoğu sistemik venöz yatağa boşalırken, bazıları pulmoner venlere açılırlar ve böylece bronşial dolaşım fizyolojik bir soldan sağa şant içerir. Şantla sol atriuma gelen desature kanın miktarı önemsizdir. Bronşial sistemde akım, akciğer dolaşımının çok küçük bir bölümünü oluşturur ve akciğer transplantasyonunda olduğu gibi bu dolaşım olmaksızın da akciğerler oldukça iyi görev yapabilir (1). 2. KRONİK OBSTRUKTİF AKCİĞER HASTALIĞI 2.a. Tanım 2003 GOLD Küresel Strateji Raporu nda, kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH) şu şekilde tanımlanmıştır: KOAH tam olarak geri dönüşümlü olmayan hava akımı kısıtlanmasıyla karakterize bir hastalık durumudur. Hava akımı kısıtlanması genellikle ilerleyicidir ve akciğerlerin zararlı partiküllere ve gazlara karşı anormal inflamatuar yanıtı ile ilişkilidir (2). KOAH terimi küçük hava yollarının obstruksiyonu ile birlikte olan kronik obstruktif bronşiti ve akciğer parankiminin destrüksiyonu ve hava boşluklarının genişlemesi ile karakterize olan amfizemi içermektedir. Kronik bronşit tanımı, klinik bulgulara dayanır ve birbirini izleyen 2 yıl boyunca, 3 aydan daha fazla süreyle produktif balgam çıkarılması şeklinde tanımlanır. Öksürük mukus hipersekresyonu nedeniyledir ve hava akım kısıtlamasının eşlik etmesi gerekli değildir. Amfizem ise terminal bronşiollerin distalinde kalan hava boşluklarında kalıcı doku harabiyeti olup, anatomik bir tanımlamadır. Kronik bronşit veya amfizemli olgularda hava akımı kısıtlaması gelişmeden, KOAH tanımı kullanılamaz (3,10). 7

8 2.b. Epidemiyoloji KOAH yüksek prevalans ve maliyeti ile tüm dünyada önemli bir sağlık problemidir ve erişkin populasyonda önde gelen bir morbidite ve mortalite nedenidir. Verilen değerler genellikle KOAH ı gerçekte olduğundan daha düşük göstermektedir. Çünkü hastalık ancak klinik bulgu verdiği veya orta derecede ilerlediği zaman teşhis edilebilmektedir. KOAH sıklıkla hastane yatışı gerektirir ve yatan KOAH hastalarında mortalite % 15 düzeyindedir ve bu rakam miyokard infarktüsünden daha yüksektir. Küresel Hastalık Yükü Çalışmasına göre 1990 yılında dünyadaki en sık görülen 6.ölüm nedenidir, günümüzde 4. sıradadır ve 2020 yılında 3. sıraya yükselmesi beklenmektedir (4). 2.c. Etyolojisi KOAH ın etyolojisi multifaktöryeldir ve bunlar çevresel faktörler ve konakçı ile ilgili faktörler olarak sınıflandırılmaktadır (Tablo 1). Tablo 1: KOAH ın risk faktörleri Çevresel faktörler 1-Sigara (aktif/ pasif) 2-Hava kirliliği 3-Mesleki maruziyet 4-Sosyoekonomik faktörler 5-Dietle ilgili faktörler 6-İnfeksiyonlar Konakçı ile ilgili faktörler 1-α1 antitripsin eksikliği 2-Genetik faktörler 3-Aile öyküsü 4-Yaş 5-Bronş hiperreaktivitesi 6-Atopi 7-Düşük doğum ağırlığı Çevresel faktörlerden sigara içimi tüm dünyada KOAH ın en sık görülen nedenidir ve endüstrileşmiş toplumlarda olguların % 95 inden fazlasından sorumludur. Buna karşın bazı KOAH lı hastaların sigara içicisi olmadığı da bilinmektedir (5). Sigaranın bırakılması solunumsal semptomları geriletir ve yıllık akciğer fonksiyon kaybını azaltır (6,7). Pasif 8

9 sigara içimi de olasılıkla intrauterin ve çocukluk döneminde akciğer gelişimine etkilerinden dolayı KOAH ile ilişkilidir (8). Pipo, puro, cannabis içenlerde KOAH gelişme riski hiç sigara içmeyenlere göre daha yüksektir ancak sigara kullananlardan daha azdır. Bir diğer çevresel faktör hava kirliliğidir. Özellikle kükürtdioksit ve küçük partiküller basit kronik bronşit ve KOAH ile ilişkilidir (9,10). Havalandırması iyi olmayan evlerde yemek pişirme ve ısıtma amacıyla kullanılan biomas yakıtların neden olduğu hava kirliliği özellikle gelişmekte olan ülkelerde KOAH için önemli bir risk faktörü olabilir. KOAH a neden olduğu bilinen mesleki maruziyetler; kömür madenciliği, pamuk tozu, hububat tozu, çimento tozu, yağ dumanı ve kadminyum dumanıdır. Kadminyum gibi mesleki kimyasal maddeler ve kömür, slika ve kuartz tozları sigara dumanı ile etkileşerek KOAH a yol açabilir (10, 11, 12). Hayatın ilk senesinde geçirilen akciğer infeksiyonları yaşamın ileri dönemlerinde gelişen KOAH ile ilişkilidir (13) ve çocukluk çağı infeksiyonları da bu süreçte rol oynayabilir (14). Akciğer Sağlık Çalışması alt solunum yolu infeksiyonlarının aktif sigara içicilerinde FEV1 kaybını hızlandırdığını ve alevlenme sıklığının da bu kayba katkıda bulunduğunu göstermiştir (15). Bazı çalışmalarda dietle antioksidan vitaminlerin (A, C, E ) yetersiz alımının KOAH gelişme riski ile ilgili olduğu bulunsa da (16) yeni yayınlanan bir çalışmada C vitamini ve magnezyumun önemli olduğu bildirilmiştir (17). Konakçıya ait faktörlerden KOAH için kesin tanımlanan risk faktörü α1 antitripsin eksikliğidir ve otozomal resesif geçişlidir. Kuzey Avrupa daki KOAH olgularının ancak % 1 nden azını oluşturur. α1 antitripsin eksikliği olan hastalara kısa dönem α1 antitripsin verilmesi balgamdaki Lökotrien B4 düzeyini azaltır (18) ve haftalık infüzyonlar ağır herediter α1 antitripsin eksikliği olgularında yıllık FEV1 düşüşünü azaltır (19). 9

10 KOAH gelişiminde atopi ve hava yolu duyarlılığının etkisi tartışmalıdır. Hollanda hipotezi nde atopi ve IgE nin KOAH gelişimine zemin hazırladığı ileri sürülmüştür (20). Bu varsayım astım ve KOAH ın aynı temel sürecin 2 ayrı ucunu oluşturduğunu savunur. Ancak son GOLD Küresel Strateji Raporu bu hastalıklar arasında klinik özellikler, patoloji ve farmakoloji yönünden farklılıklar bulunduğunu vurgulamaktadır (21). Konakçıya ait risk faktörlerinden diğeri de cinsiyettir. Kadınların sigara dumanının etkilerine daha duyarlı olup olmadığı tartışmalıdır ancak birçok çalışmada kadınlarda KOAH prevalansı daha yüksek bulunmuştur (22). 2.d. Patofizyoloji KOAH patofizyolojisinde başlıca 3 faktör önem taşımaktadır. Bunlar artmış inflamasyon, oksidatif stres ve proteaz-antiproteaz dengesizliğidir. Sigara dumanı ve diğer inhale zararlı ajanlardaki oksidanlara kronik maruziyet sonrası KOAH lı hastalarda havayolları ve akciğer parankiminde artmış inflamatuar yanıt oluşur. Epitel hücre zedelenmesi ve makrofaj aktivasyonu dolaşımdaki nötrofilleri çeken kemotaktik faktörlerin salınımına neden olur. Daha sonra makrofajlar ve nötrofiller, bağ dokusunu yıkıma uğratan matriks metalloproteinazlar ve nötrofil elastazı da içeren proteazları salgılar. Sitotoksik CD8+ T hücreleri de bu inflamatuar yanıtta yer alabilir. Uzun yıllar devam eden bu zedelenme sonunda oluşan inflamasyon ve tamir dönemleri rezolüsyon ile sonuçlanabilir veya bu sürece proteoliz, fibrozis ve havayolu- parankimdeki yapısal değişiklikler eşlik edebilir. 2.d.1. Artmış İnflamatuar Hücreler ve Mediatörler Lökotrien B4: KOAH lı hastaların balgamında güçlü bir nötrofil kemoatraktanı olan lökotrien B4 düzeyi artmıştır (23). Lökotrien B4 olasılıkla alveolar makrofajlar ve nötrofillerden kaynaklıdır. 10

11 IL- 8 ve kemokinler: Nötrofiller için kemoatraktan olan IL- 8, KOAH lı hastaların indüklenmiş balgamında ve bronkoalveoler lavaj sıvısında yüksek konsantrasyonlarda bulunur. IL- 8 makrofajlar, nötrofiller ve havayolu epitelyum hücrelerince salgılanabilir (24,25). TNF-α: KOAH lı hastaların balgamında özellikle alevlenme dönemlerinde yüksek konsantrasyonlarda bulunur (26). TNF-α yapımı kilo kaybeden KOAH lı hastalarda daha fazla artar. TGF-β: KOAH ta küçük havayolu alveoler epitelyum hücrelerinde artmıştır ve küçük hava yollarında yer alan fibrotik sürece katkıda bulunur. Endotelin 1: Özellikle KOAH ın akut alevlenme döneminde artmıştır ve ağır pulmoner hipertansiyonda gözlenen pulmoner vasküler yapısal değişikliklerde önemli olduğu düşünülmektedir. Diğer endotel hücreleri gibi, akciğerde yer alan endotel hücreleri de endotelin 1 salgılayabilmektedir. TNFα, trombin, IFNγ, TGFβ gibi mediatörler endotelin 1 salgılanmasını arttırırken, nitrik oksit azaltmaktadır. Pulmoner arterlerin endotel hücrelerinde ET-A ve ET-B reseptörleri bulunmaktadır. Endotelinler, endotel hücrelerinin, damar düz kas ve pulmoner arter duvarındaki fibroblastların proliferasyonuna, migrasyonuna neden olurlar (27). 2.d.2. Oksidatif Stres KOAH lı hastalarda oksidatif stresin arttığına dair ciddi kanıtlar vardır ve reaktif oksijen türleri (ROS) de KOAH patofizyolojisine katkıda bulunur (28,29). Sigara dumanın her nefesi ¹³ ROS molekülü içerir. ROS aynı zamanda endojen olarak nötrofil ve makrofajları içeren aktif inflamatuar hücrelerce yapılır. Hidrojen peroksit (30), etan, izoprostanlar (31) ve peroksinitrit KOAH ta etkili olan reaktif oksijen türlerine örnek olarak verilebilir. KOAH lı hastaların antioksidan savunmalarında antioksidan savunmalarında azalma olduğuna yönelik kanıtlar bulunmaktadır (28, 29, 32). ROS normal 11

12 olarak endojen (glutatyon, ürik asit, bilirubin) ve eksojen (vitamin C ve E) antioksidanlar ile dengelenmektedir. 2.d.3. Proteaz-Antiproteaz Dengesizliği Amfizem; alveolar duvardaki elastin ve diğer yapısal proteinleri sindiren proteazlar ve bu atağa karşı korunma sağlayan antiproteazlar arasındaki dengesizlik sonucu gelişir (33). Akciğer parankimal yıkımında yer alan proteazlar nötrofil elastaz, proteinaz 3, katepsin G ve matriks metalloproteiazlardır. Bu proteinazları dengeleyen bir grup antiproteinaz da bulunur. Bunlar α1-antitripsin, α1-antikimotripsin, sekretuar lökosit proteaz inhibitör (SLPI), metalloproteinaz doku inhibitörleri (TIMP) ve sistatinlerdir. 2.e. Patoloji Beş farklı anatomik bölgede, farklı fizyolojik sonuçlara ve değişik klinik görünümlere sebep olan farklı patolojik olaylar gelişir: Kronik bronşit: Santral havayollarının kronik inflamasyonu, düz kaslarda hipertrofi, goblet hücre hiperplazisi, mukus hipersekresyonu ve kronik öksürük ve balgama neden olur. Obstruktif bronşiolit: Periferik havayollarının inflamasyonu yerel havayolu duvarında fibrozis ve yapısal değişiklikle sonuçlanır ve obstruktif havayolu hastalığı sergiler. Amfizem: Respiratuar bronşiol ve alveollerde proteolitik yıkım ve yapısal değişiklik gerçekleşir. Akciğer parankim hasarı ve yapısal değişiklikler çeşitli tiplerde amfizem oluşturur Ağır olgularda gaz alışverişinin bozulması, hipoksik solunum yetersizliği ile sonuçlanır. Pulmoner vasküler hastalık ve kor pulmonale 12

13 Pulmoner arteriyol, gevşek intima ile sınırlanan bir iç endotel tabakası, daha sonra düz kas içeren media ve son olarak da bağ dokusundan oluşan adventisya tabakalarını içerir. KOAH daki pulmoner vasküler değişiklikler, hastalığın erken döneminde intimal kalınlaşma ile başlar, daha sonra bunu düz kas hipertrofisi ve inflamatuar infiltrasyon izler. Sonraki aşamalarda bunu pulmoner hipertansiyon ve kapiller yatak hasarı izleyebilir. Pulmoner arterlerdeki endotel fonksiyon bozukluğu doğrudan sigara dumanı ürünleriyle (34) ve dolaylı olarak inflamatuar mediatörler ile oluşabilir (35). Endotel fonksiyon bozukluğu daha sonra olasılıkla endotel kaynaklı gevşetici faktörlerin aracılığıyla bir dizi olay başlatarak yapısal değişikliklere yol açar (36). Vasküler düz kasta bir artış ve normalde kas içermeyen damarlara doğru damar düz kasının yayılması olabilir ama sadece orta düzeyde bir kas hipertrofisi bildirilmiştir (37). Damar duvarının makrofajlar ve CD8+ T hücreleri gibi inflamatuar hücrelerce infiltrasyonu gözlenir (38). Artan miktarda düz kas, proteoglikan ve kollajen damar duvarını daha da kalınlaştırır ve fibrozis bazı damarları oblitere edebilir. Kronik hipoksi, hipoksik pulmoner vazokonstriksiyona ve zaman içinde yapısal değişikliklere yol açar ve sekonder pulmoner hipertansiyon ile sonuçlanır. Sonunda bu durum bacaklarda ödem, büyük pulsatil karaciğer ve yüksek juguler basınç ile kendini gösteren sağ kalp yetmezliğine yol açabilir (kor pulmonale). Sistemik hastalık: Ağır KOAH da oluşan akciğer dışı inflamatuar hastalık, kaşeksiye ve yağsız kitle kaybına neden olur ve sonuçta solunumsal ve periferik kas zayıflığı gelişir. 2.f. KOAH ın Şiddetinin Sınıflandırılması 2003 GOLD Küresel Girişim Stratejisi nin son sınıflandırmasına göre KOAH, FEV1 düzeylerine göre 4 evreye ayrılmıştır: 13

14 EVRE 0: Henüz, solunum fonksiyon testlerinde obstruksiyon oluşmamış, öksürük, balgam çıkarma gibi kronik semptomları bulunan ve sigara anamnezi olan olgulardır. Bu evredeki hasta grubu KOAH için riskli hastaları kapsamaktadır. EVRE 1: FEV1 / FVC oranı % 70 in altında olan, ancak postbronkodilatör FEV1 düzeyleri daha % 80 in altına inmemiş olgulardır. Kronik öksürük ve balgam gibi semptomlar olabilir ya da olmayabilir. Bu evredeki hastalar hafif evre KOAH olarak değerlendirir. EVRE 2: FEV1/FVC oranı % 70 in altında olan ve postbronkodilatör FEV1 düzeyleri % arasında olan olgulardır. Kronik öksürük ve balgam çıkarma gibi semptomlar olabilir ya da olmayabilir. Bu evredeki hastalar orta evre KOAH olarak değerlendirilir. EVRE 3: FEV1/ FVC oranı % 70 in altında olan ve postbronkodilatör FEV1 düzeyleri % arasında olan olgulardır. Aynı şekilde kronik öksürük ve balgam çıkarma olabilir veya olmayabilir. Bu evredeki hastalar ağır evre KOAH olarak değerlendirilir. EVRE 4: FEV1/FVC oranı % 70 in altında olan postbronkodilatör FEV1 düzeyleri %30 un altında olan ya da FEV1 düzeyleri % 50 nin altında olup dispne, öksürük, balgam çıkarma, solunum yetmezliği veya sağ kalp yetmezliği bulunan olgulardır. Bu evredeki olgular çok ağır evre KOAH olarak değerlendirilir. 2.g. Tanı 2.g.1. Klinik Semptom ve Bulgular Birbirini izleyen iki yıl içinde her yıl en az 3 ay süren öksürük ve balgam çıkarma kronik bronşitin orijinal klinik tanımının bir parçasıdır. Sabahları sıklıkla uyanma anında produktif öksürük gelişir ve uykuyu ölmez. Balgam mukoiddir ama alevlenmeler sırasında 14

15 pürulan olur ve hacmi artar. Dispne, solunum işinin anormal biçimde algılanmasıdır. KOAH ın belirleyici semptomudur ve hastaların genelde doktora başvuru nedenidir. KOAH ilerledikçe, dispne daha az eforla gelişir ve bu efor dispnesi, egzersiz sırasında ekspiryum sonu hacimdeki değişiklikler ile ilişkilidir (39). Medical Research Council (MRC) dispne ölçeği gibi duyarlı yöntemler kullanarak dispne ölçülebilir ve bu hastalar objektif olarak izlenebilir (Tablo 2). Tablo 2: MRC Modifiye Dispne Skalası Evre 0: Nefes darlığı yok Evre 1: Ağır egzersiz ile nefes darlığı Evre 2: Düz yolda hafif yürürken veya hafif eğimde nefes darlığı Evre 3: Düz yolda yaşıtlarına göre daha yavaş yürür veya eğimli yolda nefes darlığı Evre 4: 30 metre yürüdükten sonra nefes darlığı Evre 5: Evden dışarı çıkmak veya giyinip soyunma sırasında nefes darlığı KOAH lılarda görülebilen diğer semptomlar wheezing, göğüs ağrısı, ayak bileklerinde şişme, iştahsızlık, kilo kaybı, kas zayıflığı, depresyon ve halsizliktir. Fizik muayenede siyanoz, taşipne, hızlı ve yüzeysel solunum, yardımcı solunum kaslarının kullanımı, ekspiryumda uzama, ronküs saptanabilir. Eğer sağ kalp yetersizliği gelişmişse, juguler venöz basınç artışı, ortopne, kardiyomegali, büyük pulsatil karaciğer ve ayak bileğinde ödem tespit edilebilir. 2.g.2. Solunum Fonksiyon Testleri KOAH lı olgularda tanı, tedavi ve prognozun değerlendirilmesinde önem taşımaktadır. KOAH ın derecesini belirleyen en önemli prediktördür. Genel olarak solunum fonksiyon testi endikasyonları şunlardır: 15

16 Nefes darlığı olan olgularda, nefes darlığının kardiyak veya pulmoner nedenlere bağlı olup olmadığının değerlendirilmesinde, Pulmoner kökeni nefes darlığının obstruktif- restriktif ayırımında, Astım bronşiale şüphesi olan olgularda ayırıcı tanı amacı ile reversibilite ve bronş provakasyon testlerinde, Santral- periferik havayolu obstruksiyonu ayırıcı tanısında, KOAH lı olgularda tedavinin etkinliğini değerlendirmede, Mesleğe bağlı pnömokonyozlarda ve KOAH lı olgularda malüliyetin derecesini saptamada, Ameliyat edilecek olgularda genel anestezi uygulanımı ve rezeke edilecek akciğerin değerlendirilmesinde, endikedir. KOAH daki en belirgin fonksiyonel bulgu, ekspiratuar akım hızlarında azalmadır. KOAH da havayolları lümeninin sekresyonla daralması, havayolu duvarında kalınlaşma, intraparankimal havayollarını çevreleyen akciğer dokusunun elastik recoilinde azalmaya bağlı kollaps gibi nedenlerle hava akımında kısıtlanma meydana gelir. Ekspiratuar akımdaki kısıtlanma, zorlu vital kapasite (FVC) manevrası ile ortaya konulabilir. FVC efor kullanılarak derin ve zorlu bir inspirasyonu takiben, zorlu, derin ve hızlı bir ekspiryumla akciğerlerden çıkartılabilen gaz hacmidir. Bu manevranın birinci saniyesinde dışarı verilen hava hacmi FEV1 olarak değerlendirilir. FEV1 kolay ölçülebilmesi ve havayolu dinamiğini yansıtan parametrelere oranla daha az değişkenlik göstermesi nedeniyle havayolu obstruksiyonunun değerlendirilmesinde en sık kullanılan parametredir. Hem volüm- zaman, hem de akım- volüm eğrilerinden elde edilebilir. FEV1 genellikle büyük havayollarındaki değişmeleri yansıttığı için KOAH ın erken dönemlerinde hassas olmayabilir. FEV1 aslında akım parametresi olmakla birlikte hacim olarak bildirilir. Hafif şiddetteki KOAH da FEV1/ FVC oranı (Tiffeneau indeksi) duyarlı bir index olarak kabul 16

17 edilirken, orta- ileri evre KOAH da FEV1 değerinin hava akımındaki kısıtlanmayı daha iyi yansıttığı kabul edilmektedir (40). FVC azalması olan durumlarda eğer FEV1/ FVC oranı da azalmışsa, FVC azalmasının restriksiyona değil obstruksiyona bağlı olduğu anlaşılır. Eğer FVC ve FEV1 aynı şekilde azalmış ve bu oran normal kalmışsa bu azalma restriktif bozukluğa bağlanır. Fakat iki bozukluğun da birlikte olabildiği klinik durumlar bulunabilir. Genç sağlıklı kişilerde FEV1/ FVC oranı % 75 in üzerindedir. Akciğerin elastik yapısındaki değişikliklerden dolayı yaşlılarda bu oran % e kadar düşebilir. FEF 25 75; FVC manevrasının ortasındaki akım hızıdır. Orta ve küçük hava yollarının göstergesi olduğu kabul edilir. FEF 50 ve FEF 75 gibi akım hızları da küçük hava yolları obstruksiyonunda azalır. Bronkodilatör ile reversibilite testi: KOAH lı hastaların her evresinde bronkodilatöre cevabın değerlendirilmesi de öngörülmüştür. Bu amaçla genellikle bronkodilatör verildikten sonra FEV1 deki artış değerlendirilir. Son GOLD rehberi reversibilite ölçümü için spesifik önerilerde bulunmaktadır. Bronkodilatör ilaç ölçülü doz inhaler ile ve bir ara cihaz veya nebulizer ile uygulanmalıdır. Ölçülü doz inhaler ile uygun olan doz salbutamol veya albuterol 400 μg dır dakika sonra ölçülen FEV1 de bazal değere göre 200 ml. ve % 12 düzeyinde artış anlamlı geri dönüşümlülük (reversibilite) olarak kabul edilir. KOAH lı pek çok hasta bronkodilatöre sınırlı yanıt gösterir ancak hava akımı normalleşmez. Bu nedenle astım ile KOAH ın ayırıcı tanısında bu testin kısmen katkısı olabilir. Ayrıca KOAH ın en önemli prognoz göstergelerinden birisi bronkodilatör ile ortaya çıkan FEV1 değişmesidir. Bronkodilatör testinin KOAH ın stabil evresinde yapılması önerilmektedir (41). 2.g.3. Arter Kan Gazları: KOAH ın erken dönemlerinde oda havasında radyal arterden alınan arter kan gazı hiperkarbinin eşlik etmediği hafif- orta hipoksemi gösterir. Hastalığın ileri dönemlerinde, hipoksemi daha şiddetlenir ve hiperkapni ile serum 17

18 bikarbonat düzeyinde artış gözlenebilir (42). Kan gazı anormallikleri akut alevlenme dönemlerinde ve bazen egzersiz ve uyku dönemlerinde kötüleşebilir. Bozulan spirometrik değerler ve kan gazı anormallikleri arasındaki ilişki zayıftır ve FEV1 in 1 litrenin altında olduğu değerlerde hiperkapi daha sık gözlenir. Arter kan gazı ölçümü KOAH lı hastada stabil durum ve oda havasında uygulanmalıdır. 2.h. KOAH da Evrelere Göre Tedavi GOLD KOAH tedavisi için basamaklı bir yaklaşım önerir (43). Tedavi basamaklarında yükselme semptomlar, bulgular ve eşlik eden spirometri sonuçlarına göre belirlenen hastalık ağırlığı ile bağlantılıdır. KOAH genellikle progresif seyir izlediğinden astımdaki gibi basamakları aşağıya doğru inmek genellikle uygulanmaz. Tedaviye yanıt bireysel ve değişkendir ayrıca KOAH lı tüm hastalar zaman içinde düzenli olarak izlenmelidir. Evre 0 olgularda uygulanabilecek en önemli tedavi sigaranın bıraktırılmasıdır. Halen sigara bırakmada etkinliği kanıtlanmış tedaviler nikotin replasman tedavisi (bant, sakız, inhaler ve nazal sprey) ve buproiondur. Evre 1-4 arası olan KOAH lı hastalara semptomlarda rahatlama için gerektiğinde kısa etkili antikolinerjik (ipratropium bromür) ve/veya kısa etkili β2 agonist (salbutamol, albuterol ve terbutalin) verilmesi uygundur. Evre2-4 arası olgulara uzun etkili bronkodilatörler ile düzenli tedavi verilmelidir. Günde tek doz antikolinerjik, tiotropium bromür veya uzun etkili β2 agonistler düzenli tedavi için modern rahat seçimlerdir. Tiotropium bromür günde bir kez inhale edilirken, uzun etkili β2 agonistlerden salmeterol ve formeterol iki kez inhale edilir. Bronkodilatörlerin kombinasyonu bazı hastalarda etkinliği arttırabilir ve bu tek bir bronkodilatörün dozunu arttırmaktan daha az yan etkiye yol açar. Bronkodilatörlerin FEV1 e etkisi, semptomlar ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesine olan etkilerinden oldukça azdır. Yavaş salınımlı (SR) 18

19 teofilin, tedaviye yanıtsız olgularda bronkodilatör ve antiinflamatuar olarak kullanılabilir. Teofilin yedek bir tedavidir çünkü tedavi sınırı dardır ve genellikle serum teofilin düzeyinin izlemi gerekir. Bu evredeki hastalara mümkünse pulmoner iyileştirme da eklenir. GOLD 2003 kılavuzu postbronkodilatör FEV1 beklenenin % 50 sinden az ise ve son 3 yılda en az 3 kez tekrarlayan alevlenmeleri olan semptomatik hastalar için (Evre 3-4) düzenli inhale kortikosteroid tedavi önerir. Ancak inhale kortikosteroid ile yapılan düzenli tedavi uzun dönemde FEV1 kaybını etkilemez. KOAH lı hastalarda yüksek dozda inhale steroid kullanımı ile deride morarma ve kemik yoğunluğunda azalma sıklığında artış bildirilmiştir. Sistemik steroid ve antibiyotikler sadece bazı tip şiddetli alevlenmelerin tedavisinde kısa süreli olarak kullanılır. Çok ağır KOAH lı (Evre 4) hastalarda kronik solunum yetersizliği bulguları varsa uzun süreli oksijen tedavisi eklenmeli ve cerrahi seçenekleri düşünülmelidir. 3. PULMONER ARTERYEL HİPERTANSİYON 3.a. Tanım Pulmoner Arteryel Hipertansiyon (PAH), küçük pulmoner arterlerin vasküler proliferasyonu ve yeniden şekillenmesi ile karakterize bir hastalığıdır (44, 45). PAH tanısını koymak kadar tedavisi de zordur. Tedavi edilmediğinde sağ ventrikül yetmezliği ve ölüme götüren, pulmoner vasküler dirençte progresif bir artışla karakterizedir. Pulmoner vasküler yatağın rezistansı ve basıncı düşük, genişleyebilme kapasitesi ise fazladır. Normal şartlarda istirahat pulmoner arter basıncı mmhg arasında değişir. PAH hemodinamik açıdan, ortalama pulmoner arter basıncının istirahatte 25 mmhg, egzersizle 30 mmhg nın üzerine çıkması olarak tanımlanır (47, 48). 19

20 3.b. Şiddeti Pulmoner Arteryel Hipertansiyon, pulmoner arter basıncının şiddetine göre 3 bölüme ayrılır: Hafif PAH: mmhg Orta PAH: mmhg Ağır PAH: >66 mmhg 3.c. Prognoz Tedavi edilmediği takdirde ciddi PAH lu hastaların prognozu çok kötüdür. İdiopatik PAH da rapor edilen yaşam süresinin medyanı, tanı konulmasından itibaren 2,8 yıldır (49). Özellikle ileri evredeki PAH un tedavi edilmemesi progresif sağ ventrikül hipertrofisine, sağ ventrikül dilatasyonuna ve sağ ventrikül disfonksiyonuna yol açar. Uygun tedavi verilmezse sağ ventrikül yetersizliği sürer ve ölüme sebebiyet verir. 3.d. Sınıflandırma Pulmoner hipertansiyonun tanı ve tedavisini kolaylaştırmak için, ilk olarak 1998 de WHO tarafından geliştirilmiş ve 2003 te Venedik te güncelleştirilmiş sınıflandırmada pulmoner hipertansiyon 5 grupta ele alınmıştır: Grup 1: Pulmoner Arteryel Hipertansiyon a) İdiopatik (primer) b) Familyal İlişkili durumlar: Kollajen vasküler hastalıklar, konjenital sistemik pulmoner şantlar, portal hipertansiyon, HIV enfeksiyonu, ilaçlar ve toksinler (anoreksinojenler, kokain, L-Triptofan, metamfetamin) ve diğerleri (miyeloproliferatif hastalıklar, Gausher hastalığı, splenektomi, tiroid bozuklukları ve hemoglobinopatiler) 20

21 c) Ciddi venöz ve/veya kapiller tutulum 1. Pulmoner venookluzif hastalık 2. Pulmoner kapiller hemanjiomatöz d) Yenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyonu Grup 2: Pulmoner Venöz Hipertansiyon (sol kalp hastalığının eşlik ettiği pulmoner hipertansiyon) Grup 3: Akciğer hastalığıyla ve/veya hipoksemiyle birlikte pulmoner hipertansiyon Kronik obstruktif akciğer hastalığı İnterstisyel akciğer hastalığı Alveoler hipoventilasyon bozuklukları Solunumsal uyku bozuklukları Kronik yükseğe maruziyet Grup 4: Kronik trombotik ve/veya tromboembolik hastalık nedeniyle pulmoner hipertansiyon Proksimal/distal pulmoner arterlerin tromboembolik obstruksiyonu Pulmoner embolizm (tümör, parazitler, yabancı cisim) Grup 5: Çeşitli durumlar Sarkoidoz, histiositozis X, lenfanjiomatozis, pulmoner damarların kompresyonu (ade-nopati, tümör, fibröz mediastinit) 3.e.Patogenez Pulmoner arteryel hipertansiyondaki ana vasküler değişiklikler; vazokonstriksiyon, düz kas ve endotel hücre proliferasyonu ve trombozdur. Burada vazoaktif maddeler, büyüme faktörleri, inflamatuar ajanlar ve koagulasyon sistemi farklı ölçülerde katkıda buunur. Normal istirahat pulmoner arter tonusu, endojen vazodilatörlerin ve 21

22 vazokonstriktörlerin dengesine dayanır. Bu dengede bozulma pulmoner hiprtansiyon gelişmesine yol açar. Ayrıca bu endojen maddelerin çoğu istirahat vasküler tonusu (vazokonstriksiyon/ vazodilatasyon) yanında özellikle düz kas hücrelerinde proliferasyon, trombosit agregasyonu ve vasküler yeniden şekillenme üzerine de etki eder. 3.e.1. Prostosiklin ve Tromboksan A2 Vasküler hücrelerin major araşidonik asit metabolitleridir. Prostosiklin güçlü bir vazodilatördür. Trombosit aktivasyonunu inhibe eder ve antiproliferatif özelliğe sahiptir. Aksine tromboksan A2 güçlü vazokonstriktör ve trombosit agonistidir (54). PAH da iki molekül arasındaki denge tromboxan A2 lehine artmıştır (53). 3.e.2. Endotelin 1 Potent vazokonstriktör ve pulmoner arter düz kas proliferasyonunu uyarıcı etkiye sahiptir. Noradrenalinden 1000 kat daha güçlü ve uzun etkili vazokonstriktördür (52). Plazma endotelin 1 seviyeleri PAH da artmıştır. Ayrıca akut ve kronik kalp yetersizliği, kardiyojenik şok, akut koroner sendrom ve fibrotik akciğer hastalığı gibi patolojik durumlarda plazma ve doku endotelin 1 düzeylerinde ve endotelin reseptörlerinde artış görülür (50, 51). Yüksek plazma endotelin 1 düzeyleri idiopatik ve bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH un sadece şiddetiyle ilişkili olmaktan öte, prognozun da belirleyicisi olduğu gösterilmiştir. 3.e.3. Nitrik Oksit Potent vazodilatör, vasküler düz kas proliferasyonunun ve trombosit aktivasyonunun inhibitörü olan bu madde, nitrik oksit sentetaz enzim ailesinin katalizlenmesiyle sentezlenir. Guanilat siklaz gibi hareket ederek, damar düz kasında, ikincil mesajcı olan guanozinmonofosfat (cgmp) artışına neden olur ve sonuçta vazodilatasyon meydana gelir. 22

23 Özellikle idiopatik PAH lu hastaların pulmoner damar dokusunda, nitrik oksit sentetazın endotelyal izoformunun düzeylerinin azaldığı gözlenmiştir (55). 3.e.4. Serotonin (5-hidroksi triptamin) Serotonin, vasküler düz kas hücrelerinin hipertrofi ve hiperplazisinin sonucunda, vazokonstriktör etki gösterir (56). İdiopatik PAH da plazma serotonin seviyeleri artmasına rağmen trombosit serotonin içeriğinde ise azalma olduğu bulunmuştur (57). Serotonin uptake indeki azalmaya sebep olan trombosit defekti (depo havuz hastalığı) pulmoner hipertansiyonla ilişkili bulunmuştur. 3.e.5. Adrenomedullin Pulmoner damarları genişletir ve pulmoner kan akımını arttırır. Plazma adrenomedullin seviyeleri pulmoner arteryel hipertansiyon ve hipoksemi ile ilişkili pulmoner hipertansiyonda artar (58) ve bu artış ortalama sağ atrium basıncı, pulmoner vasküler direnç ve ortalama pulmoner arter basıncıyla koreledir (59). 3.e.6. Vasoaktif İntestinal Peptid (VIP) Potent sistemik vazodilatördür, trombosit aktivasyonunu inhibe eder (60) ve vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonunu önler (61). Son yapılan bir çalışmada, serumda ve akciğerlerde azalmış VIP düzeyleri bulunan pulmoner hipertansiyonlu hastalar, inhale VIP ile tedavi edildiğinde, bu hastaların klinik ve hemodinamik seyirlerinde düzelme gözlenmiştir (62). 3.e.7. Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) Akut ve kronik hipokside akciğerlerde VEGF ve onun reseptörlerinin üretimi artar. Tablo 3 de pulmoner arteryel hipertansiyonda, vasküler cevabın mediatörlerinin etkileri gösterilmektedir. Tablo 3: PAH da pulmoner vasküler cevabın mediatörleri 23

24 Vazokonstriksiyon Hücre Proliferasyonu Tromboz TXA2 VEGF TXA2 PGI2 PGI2 PGI2 NO NO NO ET 1 ET 1 5-HT 5-HT 5-HT VIP VIP VIP 3.f. Pulmoner Arteryel Hipertansiyon Gelişiminde İlgili Çevresel Faktörler 3.f.1. Hipoksi Hipoksi, sistemik damarlarda vazodilatasyonu indüklemesine rağmen pulmoner damarlarda vazokonstriksiyonu indükler. Akut hipoksi pulmoner arterlerdeki düz kas hücrelerinin, voltaja duyarlı K+ kanallarını inhibe ederek membran depolarizasyonuna, sitoplazmik Ca++ konsantrasyonu artışına ve vazokonstriksiyona yol açar (63). Akut hipoksi vasküler tonusta reversibl değişikliklere yol açarken, kronik hipoksi vasküler membran depositlerinin artışını, vasküler düz kas hücrelerinin migrasyon ve proliferasyonunu ve yapısal yeniden şekillenmeyi indükler. Buna rağmen hipoksi, PAH gelişiminin başlangıcında merkezi önemde değildir, hastalık seyrinde pulmoner vaskülaritenin yeniden şekillenmesine katkıda bulunabilirler. 3.f.2. Anoreksinojenler Aminorex fumorat, fenfluramin ve dexfenfluramin gibi ajanların kullanımı PAH riskinin artışı ile ilişkilidir. Bu ilaçlar 3 aydan uzun süre kullanıldıklarında pulmoner hipertansiyon gelişiminin 30 kat arttırırlar (64). 3.f.3. Merkezi Sinir Sistemi Stimülanları Metamfetamin ve kokain gibi MSS stimülanları artmış pulmoner arter basıncı riski ile ilişkilidir (65). 24

25 3.g. Pulmoner Arteryel Hipertansiyon ile İlişkili Diğer Durumlar 3.g.1.Sistemik Sklerozis: PAH sık olarak CREST sendromu (sınırlı sistemik sklerozis) için bir komplikasyondur. Burada endotelin 1, pulmoner vasküler hastalığın gelişiminde ve PAH un patolojik bulgularının oluşumunda önemli rol oynamaktadır (66). 3.g.2.HIV ve HHV infeksiyonu 3.g.3. Portal Hipertansiyon: PAH ile arasında yaygın olmayan bir ilişki sözkonusudur. Hemodinamik çalışmalarda sirozlu hastaların % 2 5 inde pulmoner hipertansiyon saptanmıştır (67). 3.g.4: Trombositoz: PAH, trombositoz eşliğindeki kronik myelodisplastik sendromlu hastalarda rapor edilmiştir (68). 3.g.5: Hemoglobinopatiler: Çeşitli çalışmalar da, özellikle homozigot β talasemili hastalarda sağ ventrikül disfonksiyonu ve pulmoner hipertansiyon bildirilmiştir (69). Orak hücreli anemide pulmoner hipertansiyonun insidansı ekokardiografide % 8 ile % 30 arasında değişmektedir (70). 3.g.6. Herediter Hemorajik Telenjiektazi ( Osler-Rendu-Weber Sendromu): Otozomal dominant bir vasküler displazidir. Vakaların ortalama % 15 inde idiopatik PAH görülebilmektedir (71). 3.h. Pulmoner Arteryel Hipertansiyonun Genetik Dayanağı Son sınıflandırmada ailevi PAH için sorumlu genin tespit edilmesiyle ailevi PAH ayrı bir kategoriye alınmıştır. Ailevi PAH dan sorumlu genetik defektler, kemik morfogenetik protein reseptöründeki (BMPR-2) mutasyonla ilişkilidir (72). Reseptör TGFβ nın bir parçasıdır. 40 dan fazla BMPR-2 gen mutasyonu tespit edilmiş olup, hepsi de hücre proliferasyonu inhibisyonunun ortadan kalkmasına neden olmaktadır. BMPR 2 25

26 anormalliklerinin yanı sıra farklı genlerdeki mutasyonların da pulmoner hipertansiyon gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. Yine bir TGF-β üyesi olan ALK 1 (aktivin benzeri kinaz) reseptöründeki mutasyonlarında herediter hemorajik telenjiektazideki PAH gelişimiyle ilişkili olduğu bulunmuştur (73). 3.i. KOAH da Gelişen Pulmoner Hipertansiyon ve Kor Pulmonale Pulmoner vasküler hastalık KOAH da oldukça yaygın görülen, potansiyel olarak tehlikeli bir komplikasyondur. 50 yaş üzeri KOAH lı hastaların takriben yarısında pulmoner hipertansiyon gelişir ve pulmoner vasküler direncin yüksek olduğu durumlarda KOAH daki yaşam süresi, yaklaşık olarak inoperabl akciğer kanserinde olduğu kadardır. Ayrıca bu komplikasyon yaşam kalitesini de olumsuz etkilemektedir (74). KOAH da gelişen pulmoner hipertansiyon ancak hastada ödem geliştiği zaman dikkati çeker. Çünkü belirgin, geri dönüşümsüz sağ kalp yetmezliği gelişene kadar pulmoner hipertansiyonun kliniği sessizdir. KOAH da pulmoner hipertansiyona bağlı bağlı olarak gelişen sağ kalp yetmezliğine kor pulmonale denir. Dünya Sağlık Örgütü nün yaptığı tanıma göre kor pulmonale; akciğerlerin yapısında ve/veya fonksiyonlarında bir bozukluk sonucu ortaya çıkan sağ ventrikül hipertrofisidir. Bu tanım içine sol kalp hastalıkları ve konjenital kalp hastalıkları dâhil değildir (75). KOAH da pulmoner hipertansiyon oluşumundan sorumlu başlıca mekanizma hipoksidir. Hipoksinin pulmoner arter üzerine etkisini ilk kez 1946 da Von Euler deneysel olarak göstermiştir. Akut hipoksi pulmoner arter wedge basıncında değişikliğe neden olmadan normal kişilerde pulmoner vazokonstriksiyona sebep olmaktadır. KOAH lılarda pulmoner arter basıncı ile oksijen saturasyonu arasında negatif bir korelasyon olduğunu ilk kez Harvey ve arkadaşları bildirmiştir. Hipoksik pulmoner vazokonstriksiyonun, pulmoner damar direncini arttırmasındaki mekanizma tam bilinmemekle birlikte anatomik ve/veya vazomotor mekanizmaların rol oynadığı bildirilmiştir. Etki direkt veya indirekt yolla 26

27 olabilir. Alveolar hipoksi alveol damarlarında ve küçük pulmoner arteriyollerde damar düz kasına direkt etkiyle vazokonstriksiyona neden olur. İndirekt yolla ise, alveolar hipoksinin bulunduğu alanda perivasküler yerleşimli mast hücrelerinden hipoksik stimulusla vazokostriktörler (histamin, serotonin, tromboksan A2, lökotrien B4) salınır ve o alandaki aktif vazodilatörlerin salınımı baskılanır (74, 76, 77). Lokalize akciğer alanında alveoler hipoksi varsa hipoksik pulmoner vazokonstriksiyonla pulmoner arter basıncı artmadan; iyi ventile edilemeyen segmentlerde kan akımı azaltılarak arteryel oksijen saturasyonu (SaO2) normal seviyelerde tutulur. Eğer orta ve şiddetli KOAH da olduğu gibi generalize akciğer alanında alveoler hipoksi varsa normal olarak hipoksik pulmoner vazokonstriktif yanıtla akciğerin büyük bir alanındaki damarlarda konstriksiyon oluşur ve böylece pulmoner arter basıncı artar. Kronik hipoksiye maruz kalan KOAH lılarda, hipoksik pulmoner vazokonstriksiyon ile elastik arterlerin mediasında hipertrofi, intimada konnektif doku kalınlaşması, muskuler pulmoner arterlerde intimada proliferasyon, mediasında da hipertrofi bulunur (78). Vasküler yataktaki bu patolojik değişiklikler pulmoner vasküler direnci arttırarak pulmoner hipertansiyona katkıda bulunurlar. Pulmoner vasküler direncin artması sağ ventrikül serbest duvarındaki kas hücrelerinde bulunan mitokondrilerin sayılarının ve yoğunluklarının artmasına neden olur. Sağ ventrikül hipertrofisi ile duvar geriliminde ve kontraktilitesinde artma oluşur. Sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu etkilenerek, sağ ventrikül afterload u artar, böylece kor pulmonale ve sağ ventrikül yetmezliği gelişir (79). Hiperkapni pulmoner arter basıncını direkt olarak değil, asidoz nedeniyle etkiler. Birçok araştırmacı PaCO2 ve hidrojen iyon konsantrasyonu ile pulmoner arter basıncının artması arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. KOAH da asidoz renal kan akımını azaltır, böbreklerde sıvı retansiyonuna neden olur, su ve elektrolit retansiyonuyla ekstrasellüler sıvı artar, ödem oluşur. Kan volümü de artarak pulmoner dolaşımda basıncı 27

28 arttırır. ph`nın 7,2 nin altında olmasının pulmoner hipertansiyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Asidoz hipoksiyle sinerjik etki gösterir (74, 75, 76, 78). Çeşitli nedenlerden dolayı KOAH da sodyumun atılımı bozulmuştur, sonuçta sıvı retansiyonu ve hipervolemi oluşur. Bununla birlikte kan volümündeki artışın pulmoner hipertansiyona etkisi, kardiyak indekste yaptığı artış yanında önemsizdir. Gerçekten de KOAH lı hastalarda pulmoner kan volümü normal veya azalmıştır. Yine uzamış hipoksemiyle oluşan polistemi kan volümü ve viskozitesini arttırarak pulmoner vasküler direncin artmasına neden olur. Kan viskozitesinde artma sağ ventrikül preload unu arttırarak kronik pulmoner tromboemboliye eğilimi arttırır (75, 76, 78). Amfizemde akciğer parankimindeki destrüksiyon sonucu pulmoner kapiller yatağın kesit yüzeyinin azalmasıyla pulmoner vasküler direnç artar ve sonuçta oluşan pulmoner hipertansiyon çoğu kez geriye dönüşümsüzdür. KOAH lı hastalarda istirahat sağ ventrikül hipertrofisi ve total alveolar yüzey alanı arasında belirgin bir korelasyon yoktur. Bununla birlikte aynı astalarda egzersiz sırasında kapiller yatak kaybının varlığı pulmoner hipertansiyon gelişmesine katkıda bulunur. KOAH da akciğer alt loplarındaki hava hapsi sonucu intratorasik basınç artar ve dolayısıyla sağ ventrikül afterload u da artar. Yaygın büllöz amfizemde, amfizem bülleri çevre kapiller yatağa bası yaparak kapiller kan akımını engeller. Büyük büllerin rezeksiyonundan sonra pulmoner arter basıncının azaldığı bildirilmiştir (75, 78). KOAH da küçük pulmoner arter ve arteriollerin trombotik oklüzyonları sonucu kronik pulmoner tromboembolizm oluşur. Bu da pulmoner vasküler direnci arttırır ve pulmoner hipertansiyona katkıda bulunur (78). Havayolu direncindeki değişiklikler, KOAH lı hastalarda pulmoner vasküler direnci, alveoler basıncı etkileyerek yükseltebilir. Harris ve arkadaşları kronik bronşitli hastalarda alveoler basınç ve havayollarındaki direncin artmasının, pulmoner arteryel 28

29 direnç veya pulmoner arteryel basıncı arttırabileceğini göstermişlerdir. Bu hastalarda havayolu direncindeki belirgin artış ekspirasyon sırasında olmuştur. Ekspirasyonda uzama ile birlikte sıklıkla bu hastalarda, alveollerin ortalama basıncındaki artış akciğerlerde dirençli damarların kompresyonuna neden olur. Hava yolu direncinin pulmoner arter basıncına etkisi, KOAH akut ataklarında olduğu gibi solunumun arttığı durumlarda daha önemlidir. Normal kişilerde ve hafif derecede KOAH ı bulunanlarda hiperventilasyon pulmoner dolaşımı belirgin etkilemezken, ciddi KOAH lılarda pulmoner arteryel basıncı ve pulmoner arteryel wedge basıncı kardiyak output u değiştirmeden arttırır. Böylece kronik bronşitli hastalarda artmış havayolu direnci ve artmış pulmoner vasküler direnç arasında direkt bir mekanik bağlantı olduğu görülmektedir. Normal sağlıklı kişilerde egzersiz, pulmoner arter basıncında küçük bir artışa sebep olur. Bu artış özellikle 50 yaş üzerinde daha belirgindir. KOAH lılarda ise ortalama pulmoner arter ve sağ ventrikül end-diastolik basıncı sıklıkla istirahatte yüksek bulunur ve egzersizle bu oldukça artar. Oysa havayolu obstrüksiyonu gelişmeden önce sadece egzersiz süresince basınç anormaldir. Hipokseminin eşlik etmediği hafif düzeylerde hava yolu obstrüksiyonu olan hastalarda istirahatteki pulmoner vasküler dirençteki artış nadiren gösterilebilirse de egzersizle bu açığa çıkar. KOAH da egzersizle artmış kardiyak output ile azalmış vasküler yatak arasında uyumsuzluk sonucu pulmoner arter basıncı artar. Pulmoner vasküler basınç ve direncindeki değişiklikler sonucu da sağ ventrikül afterload unda artma olur (77). 3.j. Pulmoner Arteryel Hipertansiyonda Klinik Bulgular Başka nedenlerden dolayı oluşan pulmoner hipertansiyona göre, KOAH lı hastalarda gelişen pulmoner hipertansiyonun semptom ve bulgularının anlaşılması güçtür 29

30 ve daha az spesifiktir. PAH lu çoğu hasta egzersizle artan, pulmoner kan akımındaki yetersizliği belirten zorlu dispne ile başvurur. Akciğerlerdeki hiperinflasyon nedeniyle KOAH lı hastalarda pulmoner hipertansiyon ve sağ ventrikül disfonksiyonuna bağlı klinik bulguların anlaşılması güçleşir. Karaciğerin kot altında palpasyonu sağ kalp disfonksiyonunun göstergesi olabileceği gibi hiperinflasyon nedeniyle karaciğerin aşağı doğru yer değiştirmesine bağlı da olabilir. Yine bu hastalarda intratorasik basınçta oluşan geniş dalgalanmalar ve uzamış zorlu ekspirasyon nedeniyle boyun ven dolgunluğu tam olarak değerlendirilemez. Bazen venöz dolgunluğun anlaşılması için hepatojuguler reflüye bakılması gerekir. Kalbe ait fizik muayene bulgularının saptanması da hiperinflasyon ve kalbin göğüs kafesi içinde hafifçe posterior rotasyonu ve basıklaşması nedeniyle zorlaşır. Bu nedenlerden KOAH lı hastalarda dikkatli bir anamnez ve fizik muayene önemlidir. Santral göğüs ağrısı, senkop ve ödem bozulmuş sağ kalp fonksiyonunun daha ciddi belirtileridir. Fizik muayene hastalığın erken evrelerinde genellikle normaldir. Klasik pulmoner hipertansiyon bulguları, sağ ventrikül hipertrofisi ve sağ ventrikül yetersizliği geliştiğinde görülür. Aşağıdaki semptom ve bulgular sağ ventrikül hipertrofisi ve kronik PAH a sekonder gelişen sağ kalp yetersizliğini gösterir ve tanıda yardımcıdır: 1. Hava yolu obstruksiyonunda kötüleşme olmadan egzersiz toleransında progresif azalma 2. Sol parasternal sistolik vuru 3. Sağ ventrikül basınç artışının bulgusu olan 2. kalp sesinin pulmoner kompenentinde belirginleşme 4. Gecikmiş bir bulgu olarak inspirasyonda şiddeti artan ve triküspit yetmezliğine bağlı gelişen parasternal üfürüm ve 3. kalp sesinin duyulması 5. Juguler venöz basınçta artma 30

31 6. Sağ ventrikül yetmezliğine bağlı, sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun azalmasının göstergesi olan periferik ödem ve ilerlemiş olgularda hepatomegali ve asit 3.k. Pulmoner Hipertansiyonda Tanı Yöntemleri 3.k.1: Elektrokardiografi (EKG): Sağ aks deviasyonunu, sağ ventrikül hipertrofisini, sağ atrial dilatasyonunu ve yüklenme paternini gösterir. Bir çalışmada EKG nin KOAH lı ve pulmoner hipertansiyon gelişmiş olgularda duyarlılığının % 51, özgüllüğünün ise % 86 olduğu belirtilmiştir (80). Tablo 4: Sağ ventrikül hipertrofisi için EKG kriterleri 1.Sağ dal bloğu olmadan sağ aks deviasyonu (>110 ) 2.V1 veya V2 de R veya R S 3.Anterior infarkt olmadan V6 da R S 4.A+R-PL 0,7 A=V1 veya V2 deki en yüksek R veya R R=D1 veya V6 daki en yüksek S PL=V1 deki minimal S veya D1 veya V6 daki minimal R 3.k.2. Göğüs Radyografisi: Rutin göğüs grafilerinde sağ pulmoner arter genişliğinin artmış olarak ölçülmesi KOAH lı hastalarda pulmoner hipertansiyonun saptanmasında yararlıdır. Direkt göğüs grafisinde kor pulmonale için ölçüt ana pulmoner arter ve sağ inen pulmoner arter (> 16 mm.) veya sol pulmoner arterin (> 18 mm.) çaplarının artmış olmasıdır. Sağ ventrikül hipertrofisi veya dilatasyonu direkt göğüs grafilerinde kolaylıkla görülmez, bununla birlikte sağ ventrikül dilatasyonu kalbe lobüle 31

32 görünüm verir. Lateral göğüs grafilerinde sağ kalp gölgesinin yer değiştirmesine bağlı retrosternal mesafede dolgunluk ve kalp gölgesinin transvers çapında artma olur (81). KOAH lı hastalarda oluşan pulmoner hipertansiyonun göğüs grafileri ile değerlendirildiği birçok çalışma yapılmıştır. Keller ve arkadaşları KOAH lı 89 hastayı pulmoner hipertansiyonu olan ve olmayanlar olarak 2 gruba ayırmışlardır. Yaptıkları ölçümlerde sağ inen pulmoner arter çapının pulmoner hipertansiyonu olanlarda anlamlı derecede daha fazla olduğunu (p<0,001), bunun yanında 2 grup arasında kardiotorasik oranlar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığını bulmuşlardır (82). 61 KOAH lı hastayı kapsayan bir başka çalışmada 46 pulmoner hipertansiyonlu hasta radyolojik olarak incelenmiştir. Pulmoner hipertansiyonu olan 43 hastada sağ inen pulmoner arter genişliğinin 16 mm.den fazla olduğu saptanmıştır. Aynı çalışmada sağ ve sol pulmoner arter çaplarının birlikte genişlemesinin 46 hastanın 45 inde (% 98) olduğu ve bunlara hafif derecedeki pulmoner hipertansiyonu olan 26 hastanın da dâhil olduğu bildirilmiştir (83). 3.k.3: Ekokardiyografi: Pulmoner hipertansiyonun birçok formunda tanı amacıyla kullanılabilen bir yöntemdir. Genellikle pulmoner vasküler hastalığın gösterilmesinde, tipik olarak sağ kalp boşluklarının genişlemesinin, interventriküler septumun paradoksal hareketinin ve triküspit yetersizliğinin gösterilmesinde önerilir. Pulmoner arter sistolik basınçları noninvaziv doppler teknikleri kullanılarak tahmini olarak ölçülebilir. Buna rağmen bu ölçümler invaziv pulmoner arter ölçümleri kadar doğru değildir. KOAH lı hastalarda ise akciğerlerde retrosternal hiperinflasyon, solunumdaki değişikliklere bağlı intratorasik basınçtaki belirgin oynamalar, diafragmanın aşağı doğru basıklaşması ve kalbin mediale ve aşağı doğru yer değiştirip subksifoidal alana kayması kullanımını teknik olarak güçleştirmektedir (84). Bununla birlikte çeşitli ekokardiyografik tekniklerle yapılan çalışmalarda yeterli sinyal alınabilen hasta oranının % 65 ile % 93 arasında değiştiği 32