AKCİĞER KANSERLERİNDE TANI, EVRELEME VE TEDAVİ ÖNCESİ DEĞERLENDİRME Prof. Dr. Atila Akkoçlu

Transkript

1 AKCİĞER KANSERLERİNDE TANI, EVRELEME VE TEDAVİ ÖNCESİ DEĞERLENDİRME Prof. Dr. Atila Akkoçlu Erken Tanı Akciğer kanserinde erken dönemde hastalıkta cerrahi tedavi ile uzun süreli yaşam %85 gibi yüksek oranlardadır. Toraks Derneğimizin yapmış olduğu çok merkezli çalışmada akciğer kanserli hastaların %85 i tanı anında evre III ve IV olarak bulunmuştur.bilindiği gibi akciğer kanserinden ölümler çoğunlukla uzak metastazlar nedeniyledir.bu nedenle günümüzde önemli olan akciğer kanserinin metastazlar oluşmadan ve preklinik olarak tanınması olmalıdır.erken tanıda balgam immünohistokimyasını incelemek,karsinogenezisin erken dönemlerinde epitel hücrelerine bakarak tanı koymak önemlidir.bu incelemelerde bronş epitel hücre DNA dağılımı anormallikleri ve metaplazi aranır. Yapılan çalışmalarda akciğer grafisi ve konvansiyonel balgam sitolojisi gibi noninvaziv tekniklerin akciğer kanseri taraması için sensitif olmadıkları görülmüştür.çünkü yapılan tarama çalışmalarında akciğer kanseri erken evrelerde saptanmasına rağmen bunların bile tanı anında uzak metastaz yapmış olmaları nedeniyle sağkalıma katkı sağlanamamıştır. Erken tanıda balgam sitolojisi sensitivitesini arttırmak için Tockman ve arkadaşları orta ve şiddetli displazik değişiklikleri olan olguların balgam ve bronş lavaj materyallerinin immünohistokimyasal analizi için protein antijeni veya glikolipid antijeni ile reaksiyona giren iki murin monoklonal antikor kullanmışlardır. Bu iki antijende ( difucosylated Lewis X antijen ve 31- kilodalton protein) invazyon ve metastaz olaylarında hücreler arası ilişkilerde çok önemlidirler ve moleküler erken tanı belirleyicileri olarak kullanılabilirler(1). Ayrıca ras ailesi (N-, Ha-, Ki-ras) onkogenleri, incelenen birçok onkogen içinde en iyi tanımlananlardır ve erken tanıda iyi hedeftirler. Ras mutasyonları tüm akciğer kanserlerinin yalnızca %15 inde bulunur. Bu nedenle ras için tarama spesifik olmasına rağmen, çok sensitif değildir. Ancak bazı yüksek risk gruplarında sınırlı olarak kullanılır. Akciğer kanserlerinde erken tanıda umut veren başka bir yaklaşım floresan bronkoskopi yoluyla fotodinamik tetkiktir. Floresan bronkoskopi endikasyonları tablo I de gösterilmiştir(2). Tablo:I Floresan bronkoskopi endikasyonları Akciğer kanseri, havayollarında -Balgam sitolojisi pozitif, radyografi negatif hastalar mukozadaki yüzeyel epitelden gelişerek -Yüksek risk gruplarında yeni solunumsal semptomlar başladığı için, yüksek risk grubu -Akciğer kanseri postoperatif izlem bireylerdeki erken tanı çalışmaları(tablo II) -Radyografi şüpheli, bronkoskopi negatif balgam, floresan bronkoskopi gibi -Kanser riski yüksek gruplarda tarama amaçlı tetkiklerle, bronşial epitel hücrelerinden dökülen veya buralardan alınan örneklerin incelenmesine dayanmaktadır.bu incelemede hematoporfirin türevi veya düşük doz fotofrin II görülebilir ışıkla birlikte kullanılır.1991 yılında Lam ve ark eksojen hematoporfirin verilmeden kanserli bronş mukozasının ışınında azalma olduğunu göstererek (Otofloresan,LİFE:the lung imaging fluorescence endoscope)bunun öncülüğünü yapmıştır.bu yöntem erken mikroinvaziv kanser,insitu karsinom ve displazı tanısında Tablo:II Yüksek akciğer kanser riskli kişiler -Uzun süre ve 1-2 P/gün sigara içen -Erkek -40 yaş üstü -Çevresel (radon), mesleki (asbest) kanserojen -KOAH, akciğer fibrozisi, tüberküloz birlikteliği -Aile öyküsünde kanser varlığı kullanılabilecek bir yeni yöntemdir.bu inceleme ile mukoza normalde yeşil,displazi,ınsitu veya yaygın karsinom halinde ise kırmızı kahverengi renkde görülür.bu sistemin yüksek yalancı pozitifliği,yüksek fiyat ve perifere ulaşamama gibi dezavantajları mevcuttur.bu tetkiklerle radyolojik olarak gizli karsinomların, bronkoskopi ile orta derecede belirgin atipi alanlarının lokalize edilmesi ve erken tanı yanında uygun tedavilerin zamanında yapılması sağlanır. Erken tanıda serum tümör belirleyicilerin yararı ise henüz gösterilememiştir. Son zamanlarda otomatik imaj sitometrisi ile maligniteye bağlı değişiklikleri saptamanın mümkün olduğu bildirilmektedir. Bu inceleme ile balgam örneklerindeki bronş epitel hücrelerinin nükleuslarının 120 den fazla özelliği incelenmekte ve DNA dağılımındaki anormallikler 53

2 saptanmaktadır. Yöntem duyarlılığı %40, özgüllüğü %90 dır(3). Semptomlar Akciğer kanserli bir hastanın tanı aşamasındaki yakınmaları semptomsuzluktan (asemptomatik) semptomlu oluncaya kadar çeşitlilik gösterir. %90 dan fazla olguda semptom vardır. Genellikle semptom varlığı yaygın ileri dönem hastalığa işaret etmektedirl. %10 hastada hiçbir solunumsal semptom olmayabilir. Bu kişilerde başka bir nedenle çekilen akciğer grafisinde tesadüfen bir opasite görülebilir. Başka bir grup hastada halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı ve ateş gibi nonspesifik semptomlar olabilir. Özellikle 40 yaşın üstünde, sigara içen değişik semptomları olan erkek hastalarda akciğer kanseri olasılığı unutulmamalıdır. Akciğer kanserleri santral veya periferik yerleşimli olmalarına ve hücre tiplerine göre farklı semptomlara neden olurlar (Tablo III). Tablo IV. Paraneoplastik sendromlar Endokrin (% 2) Nöromuskuler (% 1) Hiperkalsemi (Ektopik PTH) Ensefalopati (limbik) Cushing Sendromu (ACTH) Subakut serebellar dejenerasyon Schwarzt Batler Sendromu (ADH) Progresif multifokal ensefalopati Karsinoid Sendrom (Serotonin) Periferal nöropati Jinekomasti (HCG) Polimiyozit Hiperkalsitonemi (Kalsitonin) Dermatomyozit Büyüme Hormonu artışı (GH) Otonomik nöropati FSH, Prolaktin, LH artışı Eaton-Lambert Send. (Myasteni) Hipoglisemi (İnsülin) Optik nörit Hipertiroidi Demans, subakut myelopati Hiperpigmentasyon (MSH) Hematolojik (% 1-8) Dermatolojik (% 1) Anemi Palmoplanter hiperkeratoz Lökomoid reaksiyon Dermatomyozit, Skleroderma Trombositoz, trombositopeni Akantozis nigrikans Eozinofili Hiperpigmentasyon Kırmızı hücre aplazisi Eritema Gyratum Repens Lökoeritroblastoz Hipertrikozis Dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) İktiyozis Trousseau Sendromu(Gezici venöz tromboz) Nonbakteriyel endokardit (marantik) Arteriyel emboli İskelet Sistemi Diğer (> %1) Clubbing (çomak parmak) (% 29) Böbrek (Nefrotik sendrom, amiloidoz ) Pulmoner hipertrofik osteoartropati Artrit (%1-10) Hiperürisemi Gastrointestinal (Diyare, Hiperamilazemi,Bulantı,kusma,Laktik asidoz,hiperlipidemi) Hiper/hipotansiyon Anoreksi,kaşeksi (% 31) Ateş (% 21) Santral tümörler sıklıkla küçük hücreli veya skuamöz hücreli, periferik tümörler ise adenokarsinom veya büyük hücreli tiptedir. Endobronşial santral tümörlerde öksürük, nefes darlığı, hemoptizi, periferik olanlarda ise plöritik göğüs ağrısı ve dispne görülür. Bazen hiç semptom olmayabilir(%5-10). Nefes darlığı genellikle santral, intrabronşial havayolu obstrüksiyonu, plevral efüzyon ve diafragma paralizisi ile akciğer volümlerinin azalmasına, göğüs ağrısı ise periferik tümörlerde plevra veya göğüs duvarı invazyonu, brakial pleksusun infiltrasyonu ve tümöral kitlenin büyümesine bağlıdır. Öksürük santral olanlarda periferik olanlara göre daha sıktır ve havayollarının obstrüksiyonu, kompresyonu, tümörle infiltrasyonu ve infeksiyonlarına bağlıdır. Wheezing veya stridor hava yolu( trakea veya ana bronş) parsiyel obstrüksiyonu ile meydana gelir. Ateş; abse, obstrüktif pnömoni ve karaciğer metastazları ile ilgili olup, sıklıkla pürülan balgam ve hemoptizi ile birliktedir. Skuamöz ve büyük hücreli tümörlerde daha fazla görülür. Ayrıca rekürren larengeal sinir tutulumu ile ilgili özellikle santral tümörlerde ses kısıklığı, 54

3 özefagus kompresyonu ile ilgili olarak ta disfaji semptomları ortaya çıkar. Fizik Bulgular İn situ tümör aşamasında fizik bulgu yoktur. Tümör santral veya periferik büyüdükçe, lokal ve sistemik yayıldıkça lokal ve genel bulgular ortaya çıkmaktadır. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ile birlikte ise wheezing, her iki akciğerde dağınık ronküsler ve ekspiryum uzaması gibi fizik muayene bulguları bulunabilir. Herhangi bir lenf bezini tutacak şekilde tümör yayılmış ise lenf bezleri palpe edilebilir. Lenf bezlerine metastaz oranları; hiler %90, bronşial %40-60, skalen %85, supraklaviküler %15-20 ve hiler-mediastinal %50 dir. Seyrek olarak karina düzeyinde ana bronşların daralmasına bağlı stridor, daha distal hava yollarında yerleşmiş tümörlerde ise wheezing ve lokalize ronküs duyulur. Tek taraflı atelektazi, pnömoni ve plörezi bulguları da mevcut olabilir. Bu patolojilerle ilgili olarak da inspeksiyonda bir hemitoraksta solunum hareketlerinde kısıtlılık, vibrasyon torasikte artma veya azalma, perküsyonda matite, oskültasyonda solunum seslerinde azalma ve raller duyulabilir. Hepatik metastazlara bağlı olarak hepatomegali görülebilir. Serebral yayılım bulguları seyrek olarak hemiparezi, hemipleji veya nöropatiye neden olabilir. Vena cava superior sendromu ve Horner sendromu bulguları, çomak parmak ve cilt altında nodüller saptanabilir. Paraneoplastik Sendromlar (PS) Bir tümör veya tümörün metastazları ile doğrudan ilgili olmayan, fakat patogenezi açısından tümörün varlığına bağlı olan ve dolayısı ile tümörün çıkarılmasından sonra gerileyebilen belirtilerdir(4,5,6). Akciğer tümörlerinin bir kısmında tümör hücrelerinin salgıladığı hormon ve hormona benzer aktif maddelerin sekresyonu söz konusudur. Bazı PS lar bronş kanserinin özel histopatolojik tipleri ile kuvvetle ilişkilidirler. Akciğer kanserleri içinde PS ile en yakın ilişkili olan küçük hücreli akciğer kanserleridir. PS ların mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Bazılarının nedeni peptidlerin ektopik salınımıdır. Bir diğer görüşe göre tümör hücreleri özel salgılarını doku aralıklarına vermekte, bunlar dokuya karşı antijenik olmakta ve belirtiler ortaya çıkmaktadır. Ektopik hormon yapımını açıklamak üzere APUD hücre teorisi ileriye sürülmüştür. APUD sistemi invivo veya invitro biyojen aminlerin ön şekillerini arttırmak ve sonra onları dekarboksile etmek yeteneğindeki hücrelerden meydana gelir (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) ve bunlardan gelişen tümörlere de APUDOMA lar denir(7). Bu hücrelerden ektopik hormon yapımı söz konusu olmaktadır. Başlıca PS lar Tablo IV de verilmiştir. Tablo V. Akciğer kanserlerinde radyoloji Konvansiyonel P/A ve lateral akciğer grafileri Diğerleri: Konvansiyonel tomografi Bronkografi, angiografi, venografi Lenfanjiografi, Aortagrafi, özefagografi Bilgisayarlı tomografi(ct) Spiral CT, düşük doz spiral CT Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) Radyoizotop incelemeler (Scanning) PET (Positron Emission Tomography) Ultrasonografi (USG), endoskopik ultrasonografi Ekokardiyografi 55

4 Tablo III.Akciğer kanserlerinde semptomlar ve bulgular Asemptomatik Semptomatik 1.Primer tümöre bağlı a.santral yerleşimli tümörlerde Kuru öksürük % 70 (50-75) Hemoptizi % 40 (25-50) Dispne % 40 Wheesing veya stridor % 20 Göğüs ağrısı % 50 Ateş b.periferik yerleşimli tümörlerde Öksürük Dispne Göğüs ağrısı 2.İntratorasik ekstrapulmoner yayılımlara bağlı a.sinir Servikal sempatik (Horner sendromu) 8.Servikal, 1. Torakal Ulnar ağrı Vazomotor bulgular N.frenikus felci Diafragma paralizisi Dispne Öksürük N.rekürrens felci Ses kısıklığı % 20 b.kardiyovasküler Vena cava superior sendromu % 5 Pulmoner stenoz Pulmoner sufl Pulmoner emboli Aritmi Sinüzal taşikardi Atrial fibrilasyon Tamponad (Perikard) Kalp yetmezliği (myokard) c.plevra Plörezi d.mediasten Özefagus Disfaji % 2 Bronkoplevral fistül Aspirasyon Lenfatik obstrüksiyon Plörezi (seröz) Duktus torasikus Plörezi (Şilöz) Akciğer lenfatiklerine yayım Hipoksi Dispne Trakea Wheezing Stridor 3.Ekstratorasik sistemik metastazlarla ilgili Lenfadenopatiler Başağrısı Sarılık İştahsızlık Sağ hipokondrium ağrısı Kemik ağrıları Cilt-ciltaltı nodülleri 4.Sistemik Anoreksi Kilo kaybı % 70 Paraneoplastik sendromlar 56

5 Tanı Yöntemleri Akciğer kanserlerinde tanı ve evreleme amacıyla yapılabilecek birçok girişimli (invaziv) ve girişimsiz (noninvaziv) tanı yöntemi vardır. Bunlar içinde radyolojik tetkikler noninvaziv oluşları ve etkinlikleri yönünden ilk tercih edilen yöntemlerdir. Girişimsiz Tanı Yöntemleri Radyolojik Akciğer kanserlerinde radyolojik incelemeler üç amaçla yapılır. Bunlar kanser tanısı, evreleme ve tedaviye yanıtı değerlendirmektir. Bu amaçlarla yapılan radyolojik incelemeler Tablo V de gösterilmiştir. Bronş kanserleri ile ilgili radyolojik anormallikler ise Tablo VI da özetlenmiştir. TabloVI. Bronş kanserlerinde radyolojik anormallikler Radyolojik gölge Hilus Hiler kitle, perihiler kitle. Hiler genişleme Parankim Küçük kitle (= 4 cm coin soliter lezyon ) Büyük kitle (> 4 cm) Apikal kitle Multipl kitleler, nodüller Parlaklık artması (lob/segment) Atelektazi (lob/segment) Postobstrüktif pnömoni Abse (kalın cidar / tek / düzensiz) Lenfanjitis karsinomatoza İntratorasik ekstrapulmoner yapılar Mediastinal kitle veya genişleme Göğüs duvarı, kosta, vertebra konturlarında düzensizlik,erozyon Plörezi Diyafragma yüksekliği Balgam Sitolojisi Akciğer kanserinin malign hücreleri bronş sekresyonlarına karışarak dışarı atılırlar. Akciğer kanseri olduğu şüphe edilen hastalar tarafından çıkarılan balgamın incelenmesi tecrübeli ellerde yüksek tanısal değere sahiptir. Yeterli örnek alınmalıdır. Şüpheli her vakada sabah balgamı en az 3 gün üst üste bekletilmeksizin sitolojik tetkik için patoloji laboratuvarına gönderilmelidir. Bronkoskopik incelemelerin hemen ardından, 2 saat sonrası ve ertesi gün çıkarılan balgamda malign hücre bulunması olasılığı yüksektir. Sabah çıkarılan ilk balgam yüksek tanısal değere sahiptir ve hastalar için ucuz, risksiz bir tetkiktir. İlk defa Menetriere tarafından 1866 yılında uygulanan bu inceleme ile %50-85 oranında kesin tanı konabilir. Özellikle akciğer kanserinin erken operabıl dönemde yakalanması, ancak sitolojik olarak atipik hücrelerin iyi değerlendirilmeleri ile mümkündür. Röntgen bulgularının negatif olduğu başlangıç halindeki gizli (occult) akciğer kanserlerinde hücreler yer yer atipik değişiklik gösterirler. Tanısal duyarlılığı ortalama %82.8, küçük hücreli, büyük hücreli ve skuamöz hücreli kanserlerde %95, adeno, bronşioloalveoler ve adenoskuamöz kanserlerde %75 olarak bildirilmiştir. Balgam sitolojisi ile santral bronş kanserlerinde yaklaşık %80, periferik bronş kanserlerinde ise %50 oranında pozitiflik saptandığı bildirilmiştir. Pozitiflik tümörün büyük çapta olması, alt lob lokalizasyonu, konsolidasyon ve kollaps bulguları ile iyi korelasyon göstermektedir. Tek balgam örneğinde %40, üç-dört balgamda %80-90, daha fazla balgam örneğinde %90 dan fazla tanı pozitifliği mevcuttur. Balgam sayısı arttıkça buna paralel tanı pozitifliği de artmaktadır(4-6,8,9). Laboratuvar Akciğer kanseri için hiçbir laboratuvar bulgusu spesifik değildir. Anemi nonspesifiktir. Eozinofilinin mekanizması tam bilinmemektedir. Eozinofilide kanser hücre tipi genellikle skuamöz ve büyük hücrelidir. Eozinofil sayısı nekroz varlığında ve ilerlemiş olgularda belirgin şekilde artmaktadır. 57

6 Lökositoz tümöre sekonder obstrüktif pnömonide, lökopeni, trombositopeni ve trombositoz ise, kemik iliği metastazlarında ortaya çıkar. Özellikle küçük hücreli hastalarda kemik iliği aspirasyon biyopsileri mutlaka yapılmalıdır. Karaciğer ve kemik metastazı olan hastalarda kalsiyum (osteolitik metastazlarda), alkalen fosfataz (osteoblastik metastazlarda), transaminazlar ve bilirubin yükselebilir. Sıklıkla sodyum düşük bulunur. Hipoglisemi ve hipoalbuminemi vardır. Genellikle bakır düzeyleri artmakta, çinko düzeyleri ise azalmaktadır. Marker lar (Belirleyiciler) Tümör tarafından yapılan veya en azından tümör varlığı ile yakından ilişkili maddelerdir. Bugüne kadar sadece akciğer tümörlerine özgü bir marker izole edilememiştir. Kanda, vücut sıvılarında (BAL, balgam, plevra sıvısı, ) ve tümör dokularında ölçülebilmektedirler. Marker lardan kanser biyolojisinin araştırılmasında, kanser tanısında, tiplendirmede, prognozda ve rekürrens göstermede, tedavi seçiminde, tedaviyi düzenlemede ve tedaviye yanıtı belirlemede yararlanılmaktadır. Başlıca tümör marker ları Tablo VII de gösterilmiştir (4-6,8-11). Karsinoembryonik antijen (CEA), karaciğer metastazı gelişimi ile yakından ilişkilidir. Nöron spesifik enolaz (NSE) özellikle küçük hücreli kanserli hastalarda hem serum hem de plevra sıvılarında yüksektir. Tablo VII. Başlıca tümör belirleyicileri Hormonlar ACTH (Adrenokortikotropik hormon)* MSH (Melanosit stimüle hormon) HPL (Human koryonik gonodotropin) HPL (Human plasental laktojen) HGH (Human growth hormon)** PTH (Parathormon) ADH (Antidiüretik hormon) Kalsitonin* Prolaktin 5 Hidroksitriptofan Östrodiol Renin Eritropoetin GRP (Gastrin releasing peptid=bombesin)* İnsülin, Glukagon Somatostatin reseptörleri Östrojen reseptörleri Progesteron reseptörleri Nükleer ve Genetik Çalışmalar Tanı, evreleme ve tedaviye cevabı değerlendirmede, opere olgularda operasyon öncesi ve sonrası akciğer fonksiyonlarını belirlemede (kantitatif ventilasyon perfüzyon sintigrafisi) Talyum 201, Galyum 67, Teknesyum-99m, MIBI (sestamibi), somatostatin analogları, Indium 111 (octeroitide) kullanılır. Son yıllarda özellikle küçük hücreli akciğer kanserlerinde sitogenetik analizlerde kromozom 3 ün kısa kolunun bir kısmında 3p (14-23) eksiklik saptanmıştır. Bu kromozomun eksiklik oranı bir çok çalışmada, özellikle küçük hücreli kanserlerde ortalama %66 bulunmuştur. Retinoblastoma (Rb) geni (RbmRNA) ve proteinleri (Rb proteini) küçük hücreli kanserli hastalarda küçük hücreli dışı hastalara göre anormal yüksek bulunmuştur. Kromozom 17 de lokalize, önemli bir kanser supresör geni olan p53 geninde eksiklik görülmüştür. Özellikle yaygın evre küçük hücreli hastalarda myc onkogenleri ile ilgili olarak L-myc ve N-myc anormallikleri saptanmış ve bu hastaların prognozları kötü, yaşam süreleri de kısa bulunmuştur. Ayrıca ras (H-ras, K-ras ve N-ras) ve erb-1, erb-b-2 onkogenleri küçük hücreli dışı kanserli hastalarda gösterilmiştir. Akciğer kanserli hastaların küçük bir kısmında Cmyb ve jun gibi nükleer onkogenlerde anormallik saptanmıştır(5,6). 58

7 Girişimli Tanı Yöntemleri (İnvaziv) Bronkoskopi: Bronkoskoplar ilk defa 1897 yılında Gustav Killain tarafından uygulanmıştır. Tekniğin ilerlemesi ve endikasyonların artması sonucu Ikeda 1964 yılında fleksibl bronkoskopu kullanmaya başlamıştır (12). Tablo VIII. Akciğer tümörlerinde bronkoskopi. Tümörün lokalizasyonu Tümörün yaygınlığı Operasyona uygunluğu Histolojik tip tayini Tümörün gizli dönemde tesbiti Tümörün evrelendirilmesi Endobronşial tümör tedavisi Bronkoskoplar tablo VIII de görüldüğü gibi tümörün tanı, evreleme ve tedavisinde önemli bir konuma sahiptirler. Hangi bronkoskopik işlemin yapılacağı (rijid, fleksibl) tümörün radyolojik incelemesinde santral veya periferik yerleşimine göre tercih edilmelidir. Radyolojik olarak normal, balgam sitolojisi tümör kuşkulu, risk grubundaki kişilerde floresans endoskoplar, periferik küçük lezyonlu veya ekstralüminal tümörlü olgularda komşu damarlar ve lenf nodları ile bronş mukozasının tümör teması hakkında ultrason endoskopların kullanımı ile akciğer tümörlerinin erken dönemde tanısında, kesin doku tanısının elde edilmesinde ve tedavisinde günümüzde oldukça iyi sonuçlar alınmaktadır. Ayrıca radyolojik yeni incelemelerle (CT, HRCT, spiral CT, MRG ve PET gibi) tümörler anatomik olarak daha iyi lokalize edilmekte ve komşu yapılarla ilişkileri detaylı olarak gösterilerek, bunların eşliğinde yapılan bronkoskopik işlemlerde daha kesin ve güvenilir sonuçlar elde edilmektedir. Akciğer tümörleri radyolojik olarak santral yerleşimli ise daha çok rijid, periferik ise fleksibl fiberoptik bronkoskoplar (FFOB) tercih edilmektedir. FFOB un genel tanı oranı %78, periferik lezyonlarda %73, santral olanlarda ise %80 dir (13). Bronkoskopik olarak direkt ve indirekt tümör bulguları (Tablo IX) mevcut ise kesin tümör tanısı ve patolojik tip tayini için bronkoskopik lavaj örnekleri sitolojik, biyopsi örnekleri de histopatolojik olarak değerlendirilir (Tablo X). Tablo IX: Bronkoskopide direkt ve indirekt tümör bulguları..endobronşial kitle Direkt.Submukozal infiltrasyon.mukozada ülserasyon İndirekt.Mukoza parlaklığının kaybı.mukozada eritem.bronş düzeninin kaybı.tren rayı gibi mukozal kalınlaşma.bronşa dıştan bası ile stenoz, distorsiyon Tablo X: Akciğer tümörlerinde sitolojik ve histopatolojik olarak değerlendirilen örnekler..bronş lavajı.bronkoskopik aspirasyon Sitolojik.BAL, plevra sıvısı.postbronkoskopik balgam.fırçalama, TBİA, TTİİA.Forseps biopsi.tbb.mediastinoskopi Histopatolojik.Mediastinotomi.VETC (Video eşliğinde torakoskopik cerrahi).torakotomi.lenf bezi, plevra biyopsileri Bronkoskopik yöntemle tümör tanısı, tümörün hücre tipi, lezyonun şekli, büyüklüğü, bronkoskopiyi yapan hekimin deneyimi, alınan biyopside dokunun büyüklüğü ve biyopsi sayısı 59

8 kadar, patoloğun deneyimi ile de artmaktadır. Hücre tiplerine bakıldığında skuamöz hücreli tipin diğer tipşere göre daha yüksek tanı oranlarına sahip olduğu görülmüştür Tablo XI) (13) Tablo XI: Histolojik tiplere göre tanı oranları(13) Olgu sayısı (n) Skuamöz hücreli ca. (%) Küçük hücreli ca. (%) Adeno ca. (%) Özyurt ve ark. (1994) Yıldızbayhan ve ark. (1995) Çağlayan ve ark. (1997) Tümörün santral, yani endobronşial olması durumunda balgam ve FFOB ile forseps biyopsi tüm olgularda tanı koydurucudur. Periferik lezyonlarda bronkoskopinin yardımı lezyon çapı 2 cm den küçük / büyük olmasına ve lokalizasyonuna göre değişir. Bu durumlarda tanı yüzdesi lavaj, fırçalama, transbronşial biyopsi (TBB), transbronşial iğne aspirasyonu (TBİA) ve transtorasik ince iğne aspirasyonu (TTİİA) ile birlikte olursa artar (Tablo XII)(14) Mediastinal ve hiler kitlelerde bu tetkiklerle sonuç alınamaz ise video eşliğinde torakoskopik cerrahi (VETC), mediastinoskopi ve mediastinotomi yapılarak kesin tanıya varılır. Tümörün cerrahiye uygun olup olmadığı yani cerrahi öncesi endobronşial ve mediastinal evrelendirilmesi, lobektomi veya pnömonektomi kararı da bronkoskopik inceleme başta olmak üzere tüm bu yöntemlerle değerlendirilir. Tablo XII: Akciğer tümörlerinde santral ve periferik lokalizasyona göre tanı ve komplikasyon olarak pnömotoraks oranları(14) FFOB TTİİA Santral Periferik Periferik Tanı (%) Pnömotoraks (%) < Direkt görülebilen santral tümörlerde forseps biyopsi, bronş lavajı ve bronşial fırçalama ile %90 dan fazla tanı konulmaktadır. İndirekt belirtileri olan, submukozal ve periferik yerleşimli tümörlerde ise transbronşial forseps biyopsiler, iğne aspirasyon biyopsileri, fırçalama ve BAL ile ortalama %80 tanıya ulaşılabilmektedir.(15,16,17,18) Bronkoskopik işlemler esnasında az miktarda komplikasyon ortaya çıkmaktadır (Tablo XIII). Tablo XIII: Bronkoskopi komplikasyonları Kanama Pnömotoraks Hipoksemi Kardiak aritmi Ateş Pnömoni Ölüm Bronkoskopi için kontrendikasyonlar tablo XIV de görülmektedir(12). Tablo XIV: Bronkoskopi işlemi için kontrendikasyonlar(12) PaO 2 < 60 mmhg >PaCO 2 Bronş astması İskemik kalp hastalığı Ciddi aritmi Vena cava superior sendromu Kanama diyatezi Kronik böbrek yetmezliği 60

9 Bronkoskopide inoperabilite bulguları tablo XV de verilmiştir. Tablo XV: Bronkoskopide inoperabilite bulguları. Tümörün karinaya gelişimi Karinaya 2 cm mesafe içinde tümör Kord vokal paralizisi Trakeada tümör Forseps biopsi (FB): FB ile endobronşial ekzofitik kitlelerde %55-85, bazen ortalama %90 olan tanısal oranlar, submukozal ve peribronşial infiltrasyonlarda %55 gibi daha düşüktür. Bu oranlar bronş lavajı ve bronşial fırçalama ile birlikte %90 ın üzerindedir. Nekrotik tümörlerde büyük ve derin biyopsiler, submukozal infiltrasyonlarda transbronşial iğne aspirasyonu ile %97 gibi yüksek oranlar elde edilir. Forseps biyopsi ile elde edilen tanısal oranlar histolojik tipler arasında özellikle skuamöz ve küçük hücreli tip akciğer tümörlerinde %75-85 daha yüksek, adeno ve büyük hücreli tiplerde %55 daha düşüktür(19). En iyi oranlar ortalama 3-4 biyopsi örneği ile elde edilir. Biyopsi sayısı bir ise %65, beş ve daha fazla ise %95 dir (13,15,20). Transbronşial biopsi (TBB): Bronş kanserleri mukozal yerleşebilecekleri gibi submukozal lenfatiklerde veya peribronşial alanda bulunabilirler. Mukozada eritem, bronş düzeninin kaybı, bronşlarda daralma, tren rayı gibi mukozal kalınlaşma, ekstrensek bası ile bronşta düzensizlikler, darlıklar ortaya çıkabilir. Bu tip olgularda ilk kez 1958 yılında Schieppatti rijit bronkoskopla transbronşial iğne biopsileri yapmış, 1983 yılında Wang tarafından teknik FFOB ile daha da geliştirilerek iğne aspirasyon biyopsileri gündeme gelmiştir(21,22). Submukozal tümörlerde transbronşial forseps biyopsisi ile %55, periferik lezyonlarda %30-50 endoskopik tanı oranları bildirilmiştir(17,23). Floroskopi eşliğinde, biyopsi sayısı artımı ile ve tümör çapı ile de ilişkili olarak FFOB ile ortalama %60 olan tanı oranı, BAL ve fırçalama ile birlikte %75 oranlarına artmıştır. Bu oran periferik yerleşimli olanlarda, yani akciğerin 1/3 dış kısmında yerleşmiş 2 cm çaptan daha büyük tümörlerde floroskopi eşliğinde yapılırsa daha da artarak %90 a ulaşmaktadır. 2 cm den küçük lezyonlarda tanı oranı genellikle %35 den az, ortalama %30 dur(15,24). Lenfanjitis karsinomatoza, bronşioloalveoler karsinom gibi diffüz parankim tutulumunda transbronşial forseps biyopsiler skopi eşliğinde sağ alt lob lateralden, wedge pozisyonda subsegmenter bölgeden yapılır. Biyopsi forsepsi kapalı olarak doku direnci hissedilinceye kadar itilir. Açıldıktan sonra derin inspiryumda perifere ilerletilir. Ekspiryum sonrası plevradan yaklaşık 1 cm mesafeden materyal alınır. Transbronşial iğne aspirasyonu (TBİA): Mediastinal, hiler lenf nodlarındaki kanserler ile periferal kitle ve nodüllerin saptanmasında oldukça başarılı bir tanı yöntemidir. Bu işlemi yapacak bronkoskopistin mediastinal lenf bezlerini ve vasküler yapıların anatomisini çok iyi bilmesi gerekir. Bu yöntem mediastinoskopi ve torakotomiye alternatif, güvenilir, ekonomik ve daha az invaziv bir yöntemdir. Ayrıca submukozal, bronş lümenine dıştan bası yapan, nekroze ve kanamalı tümörlerde oldukça yüksek tanısal oranlara sahiptir. Mediastinal evrelemede sensitivitesi %50, spesifitesi %96, doğruluk oranı %78 dir. Paratrakeal, hiler, aortikopulmoner pencere ve subkarinal lenfadenopatilerin değerlendirilmesinde en selektif yöntemdir. Kalınlığı 1.3 mm olan gauge (G), tercih edileni G iğne ile daha iyi sonuçlar elde edilir. Küçük hücreli kanserli olgularda, santral yerleşim, submukozal yayım ve daha fazla hücre içermelerinden dolayı tanı oranı daha yüksektir(25). Wang, santral tümörlerde %89.3 tanı oranı bildirmiştir. Transbronşial forseps biyopsilerle %52 olan tanısal oran, transbronşial iğne aspirasyonu ile %76 olarak daha yüksektir(13,16,23,24). Histolojik tiplere göre TBİİA tanı oranları tablo XVI da gösterilmiştir(4-6,12). 61

10 Tablo XVI: Akciğer kanserlerinde TBİİA Hücre tipi Tanısal katkı (%) Küçük hücreli 64 Adenokarsinom 34 Büyük hücreli 32 Skuamöz hücreli 16 Bronş lavajı: Bronş içine bronkoskop yardımı ile yaklaşık ml serum fizyolojik verilerek bronş lavaj materyali geri alınıp, tanı yönünden sitolojik olarak incelenir. Santral yerleşimli tümörlerde bronş lavajı ile ortalama %60-80 tanı konmaktadır. Şayet lavaj örneklarinin sayısı artırılırsa, endoskopik olarak tümör görülüyor ise lavaj işlemine eklenen fırçalama ve biyopsi örnekelri ile özellikle skuamöz ve küçük hücreli kanserlerde %90 ın üzerinde tanı oranları elde edilir. Periferik yerleşimli tümörlerde tanı oranları daha düşük, ortalama %20-50 dir. Adenokanserlerde biyopsi ile birlikte ortalama tanı oranı %50, büyük hücreli tiplerde ise %20 dir(4-6,12). Bronkoalveoler lavaj (BAL): Bronş lavajından daha yüksek tanı oranları elde edilir C de toplam ml serum fizyolojik FFOB ile, segment ya da subsegmente wedge pozisyonunda, her seferinde ml verilip, verilen sıvının en az %50-60 ı tekrar enjektöre çekilerek en hızlı şekilde patoloji laboratuvarında sitolojik olarak değerlendirilir. Bu yöntem akciğer kanseri tanısı yanında, sitostatik tedavi gören hastalarda fırsatçı enfeksiyonların, metastatik kanserlerin ve bronşioloalveoler kanser tanısında da son derece yararlıdır. Direkt tümörün görüldüğü olgulardan çok (ortalama %20), indirekt tümör belirtileri olan, periferik yerleşimli tümörlerde daha yüksek tanı oranlarına (ortalama %40-50) sahiptir (16).Transbronşial biyopsi ve fırçalama ile birlikte % 75 tanıya ulaşılabilmektedir(26). Transbronşial fırçalama (TBF): Santral yerleşimli, endoskopik olarak direkt görülebilen tümörlerde ortalama %60-80 tanı oranları bildirilmektedir(13). Bazı araştırmacılar santral yerleşimli tümörlerde biyopsi ve lavaj örneklerine gerek olmadığını, sadece fırçalamanın yeterli olduğunu belirtmektedirler. Fırçalama ile birlikte forseps biyopsi materyallerinin tanıda %85.5 sensitiviteye, dıştan bası belirtileri olan olgularda da %80 gibi yüksek tanı oranlarına sahip olduğu vurgulanmaktadır. Santral tümörlerde transbronşial iğne aspirasyon biyopsisi ve forseps biyopsi ile fırçalama materyallerinin birlikte tanı değeri oldukça yüksek olup, %97 dir. 3-4 örnek ile bu oranlar daha da artmaktadır. Fiberoptik bronkoskop ile ulaşılamayan periferik yerleşimli tümörlerde, skopi eşliğinde işlem yapıldığında, skopisiz olan %27 lik oranlar skopi eşliğinde %40-80 e ulaşmaktadır(13,27). Perkütan transtorasik ince iğne aspirasyonu (TTİİA): İlk defa 1883 yılında Leyden etken patojeni saptamak için pnömonili hastalarda bu yöntemi kullanmış, daha sonra 1886 yılında Menetrier bu yöntemi kanser düşünülen hastalarda tanı amacıyla uygulamıştır. Biyopsi teknikleri ve radyolojik yöntemlerin hızla gelişmesi ile bu teknik, özellikle radyolojik olarak hiler ve mediastinal kitle, periferik soliter pulmoner nodülü olan, konsolidasyonu ve lenfanjitis karsinomatozayı düşündüren bulguları olan hastalar ile tümörü evrelendirmek için öncelikle tercih edilmektedir. Bilgisayarlı tomografi, ultrason, floroskopi ve göğüs duvarına komşu olup perküsyon ile belirgin matite alınanlarda direkt fizik bakı eşliğinde tümörün yeri belirlenip işaretlenir. Cilt alkol-iyot ile silinip, %1-2 lidokain ile lokal anestezi altında 20-22G ince Chiba iğnesi ile cilde vertikal açıdan girilerek, lezyondan içinde hava olan ml lik enjektör ile aspirasyon yapılmaktadır. Aspire edilen materyal lama püskürtüldükten sonra yayılarak, %95 alkol ile fikse edilir. 30 dakika sonra kurutulup boyanarak patologlarca incelenir. İşlem esnasında plevra geçilinceye kadar nefes tutulmalı, lezyonun hem santral, hem periferinden 2-4 defa aspirasyon örnekleri alınmalıdır. Hastanın işlem sonrası birkaç saat yatıp, istirahat etmesi, pnömotoraks ve kanama komplikasyonları yönünden yarım saat ve 3-4 saat sonra ekspiryumda akciğer grafileri 62

11 çekilmelidir. KOAH olan ve yaşlı olgularda pnömotoraks riski (%5-60), santral ve lezyon çapı büyük olanlarda kanama riski (%5-10) yüksektir. Bu olgularda işlem öncesi HRCT çekilip, parankim iyice değerlendirilmelidir. İşlem esnasında nasal yolla %100 oksijen verilirse özellikle pnömotoraks oranı azalır, bu oran çok ince iğnelerle yapılan tetkik sonrası %8 den azdır. Değişik araştırmacılar %80-95 tanı oranları bildirmektedir(28,29,30). Sitopatolog TTİİA işlemi esnasında hazır bulunursa, işlemi yapan kişi deneyimli ve lezyon malign olarak düşünülüyor ise CT eşliğinde elde edilen tanı yüzdesi daha yüksektir. Histolojik tip %60-90 olguda belirlenebilmektedir(31,32). Yanlış pozitiflik %5 den az olup, yanlış negatiflik yaklaşık %25 dir ve genellikle tümör nekrozu, infeksiyonlar, kanama diyatezi ve atelektazide ortaya çıkmaktadır(15). Transtorasik ince iğne aspirasyonu kontrendikasyonları tablo XVII de görülmektedir. Tablo XVII: TTİİA kontrendikasyonları. Kanama diyatezi Antikoagülan tedavi Pulmoner hipertansiyon A-V malformasyon Sekestrasyon Ciddi solunum yetmezliği Pnömonektomi Büllöz amfizem Kist hidatik Kooperasyon bozukluğu Fotodinamik tanı: (Floresan bronkoskopi) Karsinoma insitu, submukozal invazyon ve minimal invaziv lezyonların saptanmasında hematoporfirin derivelerinin (HpD:photofrin Ι veya DHE photofrin ΙΙ) intravenöz enjeksiyonu sonrası 3 saatte malign dokularda floresans oluşmaktadır. Bu şekilde neoplastik dokuların tanısı ve lokalizasyonu yapılabilmektedir. Bu maddeler normal dokuya göre yangısal, neoplastik dokularda veya displazik hücrelerde toplanmakta, uygun dalga boyunda bir laser ışınıyla pembe-kırmızı floresans ortaya konmakta, buralardan alınacak biyopsilerle tanı doğrulanmaktadır yılında Stephan Lam tarafından, prekanseröz ve kanseröz lezyonların normal bronş dokusundan farklı otofloresans oluşturmalarından dolayı renkli video kamera ile bronkoskopik görüntünün renk farklılığı ile elde edildiği LIFE (the lung imaging fluorescence endoscope) sistemi kullanılmaya başlanmıştır. Bu sistemle tümörün erken tanısı yapılmakta, lokalizasyonu ve endobronşial yayılımın sınırları gösterilebilmektedir. Rutin bronkoskopi ile insitu durumlarda ortalama sensitivite %40, LIFE sistemi ile %91.4 dür(17). Ultrason Endoskopi: Ultrason transducerinin bronş mukozası ile temas ettiği bölümlerin görüntüsünün kaydedilmesi tekniğine dayanır. İlk defa 1990 yılında Hurter ve Hanrath isimli araştırıcıların yaptıkları çalışmada bronş duvarı ve akciğer parankimi ekodan zengin, lenf bezleri ve tümörler de ekodan fakir alanlar olarak görülmüştür. Periferik küçük lezyonlar, bronş mukozası ve bronş lümeni içinde, veya dışında yer alan lezyonların pozisyonları, nitelikleri, derinlikleri, komşu damarlar ve lenf nodlarını ortaya koymakta oldukça yararlıdır(33). Mediastinoskopi: Mediastinoskopi, mediastenin toraks girişi olan, manubrium sterni nin üstündeki boşluktan orta hatta lateral ufak bir insizyon yapılarak, bu boşluktan içeri itilen endoskop aracılığı ile soğuk ışık yardımı ile araştırılmasıdır. Kolay uygulanabilen önemli bir incelemedir. İlk defa 1959 yılında Carlen s servikal insizyon ile servikal mediastinoskopiyi uygulamıştır. 63

12 Akciğer kanserlerinde olguların yaklaşık yarısında mediastinal lenf bezi invazyonu görülebileceğinden mediastinoskopi trakea, karina, vena kava superior komşuluğundaki lezyonlar, üst ve alt paratrakeal (sağ 4-R, sol 4-L), pretrakeal, hiler, karinal (7), supraaortik (6), ipsilateral N 2, kontrlateral N 3 lenf bezlerinden preoperatif evreleme amacıyla yapılmaktadır. Mediasten normal ise yapılmayabilir. CT de mediastende 1 cm den büyük lenf bezlerinde, cerrahi rezeksiyon ön planda ise rutin yapılmalıdır. Gereksiz torakotomi %20 den fazla oranda azalır(17). Mediastinoskop ile subkarinal lenf bezlerinin üst kısımlarının daha distaline ulaşılamaz, torakotomi gerekir. Mediastinoskopi işleminin komplikasyonları tablo XVIII de gösterilmiştir. Tablo XVIII: Mediastinoskopi komplikasyonları. Pnömotoraks Hemoraji Kord vokal paralizisi Yara enfeksiyonu ve mediastinit Özofagus yaralanmaları Tümör hücre implantasyonu Anterior mediastinotomi: Sağ veya sol 2. interkostal aralıktan sınırlı torakotomi insizyonu ile yapılır. Anterior mediasten tümörleri ve lenf bezi incelemelerinde özellikle aortikopulmoner pencerede (AP window) mevcut lenf bezlerinin incelemelerinde genel anestezi altında yapılmaktadır. Mortalite (% 0.09) ve morbidite (%1.5) çok düşüktür(17). Video Eşliğinde Torakoskopik Cerrahi (VETC / VATS): VETC, mediastinoskop ile ulaşılamayan plevra, akciğer lezyonları, mediastinal kitlelerde, AP pencere, sağ periazigos, subkarinal lenf bezlerinde %100 sensitivite ve spesifiteye sahiptir(34). Torakotomiye göre daha az invaziv, maliyet daha düşük, hastanede kalış süresi 3 gün ve morbidite daha azdır. Basit torakoskopiden farkı, torakoskopa adapte edilmiş bir televizyon kamerası ile operasyon sırasında plevral boşluğun görülmesidir. VETC nin göğüs ile ilgili kanserlerdeki uygulamaları tablo XIX da verilmiştir. Tablo XIX: VETC endikasyonları. Malign plevral sıvıların tanı ve tedavisi Plevraya oturmuş kitlelerin tanısı (mezotelyoma) İmmünsuprese kanser olgularındaki akciğer infiltrasyonlarında wedge biyopsi Mediastinal kitle ve tümörlerde rezeksiyon ve biyopsi Perikardiyal sıvıların tanı ve tedavisi Akciğer kanserinde evreleme Periferik pulmoner nodüllerden biyopsi ile tanı Periferik akciğer kanserlerinde lobektomi Metastazektomi Mediastinal lenf bezlerinin evrelenmesi VETC öncesi değerlendirmede iyi kalitede toraks CT çok değerlidir. Preoperatif lokalizasyonun ve lezyonun radyolojik belirtilerinin doğru değerlendirilmesi gerekir. VETC işleminde; genel anestezi altında çift lümenli endotrakeal tüple entübasyon yapılır ve selektif akciğer ventilasyonu uygulanır. Plevral boşluğa ulaşmak için ipsilateral akciğer, ventilasyonu durdurularak kollabe edilir. Hasta lateral dekübitüs pozisyonuna getirilir. Masa maksimal fleksiyondadır. Orta-arka aksiller çizgiden 6. interkostal aralıktan geniş açılı, 0 derece 10 mm torakoskop ile girilir. Videoskopik görüntüler sağlanır. 5 mm lik biyopsi kanalı ile çalışılır, manüplasyonun tam olması ve tüm akciğerin incelenmesi için ek bir interkostal ulaşım alanı gerekir. VETC işlemi esnasında interkostal yoldan akciğerin direkt palpasyonu, hedef patolojinin 64

13 tanımlanması için faydalıdır. İnterkostal yolla bir akciğer klempi ile patolojik alan klempe edilir, diğer interkostal yoldan da işaret parmağı ile kuşkulu alan kontrol edilir. Ateş, hemoraji, aritmi ve pnömotoraks minör komplikasyonlardır. Torakotomi: Hastada radyolojik bulgular ve mevcut risk faktörleri akciğer kanserini düşündürüyor, fakat tüm yapılan tetkiklerle kesin tanı konamamış ise tanı amacıyla, metastaz taramaları negatif, operasyon da düşünülüyorsa rezeksiyon amacıyla torakotomi yapılabilmektedir. Tanı algoritminde en son başvurulacak işlem olmalıdır. Plevral sıvı aspirasyon / biyopsi: Akciğer kanserlerinde %50-60 oranında plevral sıvı bulunabilmektedir. En basit tanı işlemi sıvının ucunda bir iğnesi olan enjektörle uygun yerden alınarak (torasentez), sitolojik inceleme yapılmasıdır. %60-75 oranında tanı değerine sahiptir. Adenokanserlerde sitolojik tanı diğer tip tümörlere göre daha yüksektir. Abrams veya Cope biyopsi iğnesi ile kapalı plevral biyopsi tanı oranları %40-70 dir. Sıvı sitolojisi ile biyopsinin birlikte uygulanması ile tanı oranları artmaktadır. Lokalize plevral sıvılarda, plevral düzensizliklerde ve kalınlaşmalarda USG ile biyopsi önerilmektedir. Tanı konulamayan hastalarda VETC / Torakotomi ile lezyonlar görülerek açık biyopsiler yapılmaktadır. Plevra ponksiyonu ve biyopsi işlemleri esnasında nadir komplikasyonlar olarak pnömotoraks (%8-10), hemotoraks, hava embolisi, hemoptizi, cilt altı tümör implantasyonu ve çok nadir olarak kardiak arrest görülebilir. Lenf bezi biyopsisi: Supraklavikuler bölge gibi değişik lokalizasyonlarda palpabl lenf bezi varlığında yapılır. Pozitif ise hastayı gereksiz operasyondan kurtarır, inoperabilite kriteridir. Diğerleri: Kemik iliği aspirasyon / biyopsisi tüm küçük hücreli kanserli olgularda rutin olarak yapılmalıdır. Kemik sintigrafisi şüpheli, serum alkalen fosfatazı yüksek, anemik veya lökoeritroblastik olgularda ve rezektabl limit olgularda kemik iliği tutuluşu varlığı yönünden mutlaka yapılmalıdır. Cilt altı nodüllerin varlığında, cilt altı metastazını ekarte etmek amacıyla mutlaka biyopsi alınmalıdır. Noninvaziv ve invaziv girişimler ile elde edilen materyallerin sitolojik ve histopatolojik değerlendirilmeleri ile tümörün tipi tayin edilir. Akciğer kanserlerinde histopatolojik tümör tiplerinin yeni sınıflaması ve tiplerin birbirinden farklı özellikleri tablo XX- XXI de verilmiştir(35). 65

14 Tablo: XX.Akciğer kanserinde histopatolojik sınıflama (WHO/IASLC1999) Malign epitelial tümörler 1. Skuamöz hücreli karsinom Papiller Berrak hücreli (clear cell) Küçük hücreli (small cell) Basaloid 2. Küçük hücreli karsinom Kombine küçük hücreli 3. Adenokarsinom Asiner Papiller Bronşioloalveoler Nonmüsinöz (clara hücreli/tip 2 pnömotosit tip) Müsinöz (goblet hücreli tip) Mikst (müsinöz ve nonmüsinöz) Solid (müsinöz formasyonlu) Mikst Diğer İyi diferansiye fetal Müsinöz (kolloid) Müsinöz kistik Berrak hücreli (clear cell) 4. Büyük hücreli karsinom Nöroendokrin karsinom Basaloid Lenfoepitelyomaya benzer Berrak hücreli (clear cell) Rabdoid tip 5. Adenoskuamöz karsinom 6. Pleomorfik, sarkomatoid karsinomlar Spindle veya giant cell Pleomorfik Spindle cell Giant cell Karsinosarkom Pulmoner blastom Karsinoid tümör Tipik/atipik Tükrük bezi tip Mukoepidermoid Adenoid kistik Diğerleri 66

15 TabloXXI Küçük hücreli (SCLC) ve küçük hücreli olmayan (NSCLC) akciğer kanserlerinin özellikleri Histolojik tipler SCLC (% 25) NSCLC (%75) Özellikler Skuamoz Adeno B. hücreli Sıklık Cins (sıkılık) Yaş Sigara ilişkisi Yerleşim Kavite-Abse %20-30 (30) Erkeklerde Genç-Orta Kuvvetli 2/3 santral Kitle % (50) Erkeklerde Orta-ileri Kuvvetli 2/3 santral Sık % 5-10 (5) Kadınlarda Orta-ileri Kuvvetli 2/3 periferik, santr. Kitle>4 cm Histoloji Kökeni Sitogenetik mutasyon 3p delesyonu Retinablastoma Rb Gen mutasyonu p53 mutasyonu p53 anormal ekspres. ras mutasyonu p16 mutasyonu myc onkogeni blc2 ekspresyonu Nöroendokrin fenotipi Telomeraz aktivitesi Radyoterapiye yanıt Kombine kemoterapiye yanıt Genel gerileme Tam gerileme 5 yıllık yaşam şansı Paraneoplasik belirti Dar sitoplazmalı, Keratin formasyonu, küçük lenfosite hücreler arası benzer hiperkromatik nükleuslu, ipliğimsi bağlantılar (desmozom), ince sitoplazmalar geniş kromatinli, keratin + Bronş epiteli, bazal Bronş mukozasında membrana paralel nöroendokrin orijinli bazal hücrelerden K tipi granüler hücrelerden ve % 100 mevcut % 100 mevcut (% ) >%90 % >%1 >% 1 (%15-30) >% 50 % % 100 %100 % belirgin küçülme, tam yanıt sık %90 %50 % 5 sık >% 90 >% 20 >% 50 % >%30 %10-40 (% 5-10) >%50 % %20-30 (15) Kadınlarda Orta Zayıf 2/3 periferik Nodül < 4 cm Skar zemini Asiner, papiller veya sitoplazmasında müsin içeren yapılar Bronş epiteli, müsin salgılayan bezlerden veya bronkoalveolar epitelinden Büyük hücreli ve karsinoid, seyrek %80-85 >% belirgin küçülme tam yanıt seyrek %30-40 %5 % 8 seyrek Büyük nükleus, belirgin nükleulus, bol sitoplazma, keratinizasyon yok EVRELEME Akciğer kanseri tanısı konduktan sonra, hastaların prognozları hakkında sağlıklı bir yaklaşımda bulunmak, en etkili tedavi yöntemini belirleyebilmek ve alınan tedavi sonuçlarının bilimsel kıyaslamasını yapabilmek için, hastalığın anatomik yaygınlığının saptanması yani evrelendirilmesi gerekir. Akciğer kanseri için primer tümörün büyüklüğü ve yayımına( T), bölgesel lenf bezi tutulumuna (N), uzak metastaz varlığına (M) dayanan TNM evrelendirmesi yapılmıştır. İlk kez 1946 da Denoix tarafından önerilen TNM sistemi 1966 ve 1973 yıllarında uluslar arası kanser mücadele birliği (UICC) ve Amerikan kanser birliği (AJCC) tarafından akciğer kanserlerine uyarlanmıştır da yeniden gözden geçirilmiş tek sistem haline getirilmiştir. TNM alt gruplarında prognoz açısından farklılıklar görülmesi üzerine UICC ve AJCC tarafından Mountain in önerileri doğrultusunda 1996 yılında yeni bir evreleme sistemi geliştirilmiştir (Tablo XXII ve XXIII)(36,37,38)).TNM sisteminin yeniden geliştirilmesi ile skuamöz, büyük hücreli ve adenokarsinomlu (Non-small cell, NSCLC) hastalar yapılacak tedavi ve prognoz yönünden Evre IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB ve IV şeklinde sınıflandırılmaktadır. Küçük hücreli (Small cell, 67

16 SCLC) kanserli hastalarda TNM sistemi yerine VALG (Veterans Administration Lung Cancer Group) tarafından önerilen evreleme sistemi kullanılmaktadır. Buna göre hastalık bir hemitoraksta lokalize ise sınırlı ve hemitoraksın dışında daha yaygın ise yaygın olarak evrelendirilmektedir (Tablo XXIV). Tablo XXII Akciğer kanserlerinde yeni uluslar arası TNM sistemi (1996) Primer tümör büyüklüğü (T) Tx:Balgam yada bronş lavajında malign hücrelerin tespit edilip görüntüleme tetkikleri ya da bronkoskopi ile tümörün gösterilememesi T0:Primer tümör belirtisi yok. Tis:Karsinoma in situ T1:En geniş çapı <3 cm,akciğer yada visseral plevra ile çevrili,bronkoskopide lop bronşundan daha proksimale invazyon göstermeyen, ana bronşun proksimaline uzanan bronşial duvara sınırlı invazyon gösteren herhangi bir büyüklükteki nadir yüzeyel tümör T2: Tümör aşağıdakilerden en az birine sahip olacak: En geniş çapı >3 cm Ana bronş invaze ancak karinaya uzaklık > 2 cm Visseral plevra invazyonu Hiler bölgeye ulaşan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi ya da obstrüktif pnömoni T3: Tümörün herhangi bir büyüklükte olup göğüs duvarı (süperior sulkus tümörleri dahil) diafragma, mediastinal plevra, parietal plevra ve perikard gibi yapılardan herhangi birine direkt invazyon göstermesi; veya karinaya 2 cm den daha yakın ancak karinayı tutmayan ana bronştaki tümör; veya bütün bir akciğeri kapsayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni ile birlikte olan tümör T4: Tümörün herhangi bir büyüklükte olup mediasten, kalp,büyük damarlar, trakea, özefagus, vertebral kolon, karina gibi yapılardan herhangi birini invaze etmesi; veya malign plevral veya perikardial sıvı ile birlikte olan tümör ;tümörle aynı lop içinde satellit tümör nodül ve nodülleri Bölgesel lenf nodu (N) Nx:Bölgesel lenf nodlarının değerlendirilememesi N0:Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1:Aynı taraf peribronşial ve /veya aynı taraf hiler LN met ve primer tümörün direkt yayılması ile intrapulmoner bezlerin tutulması N2:Aynı taraf mediastinal ve /veya subkarinal lenf bezlerine metastaz N3:Karşı taraf mediastinal,hiler ;aynı veya karşı taraf supraklavikular veya skalen lenf bezi metastazı Uzak metastaz Mx:Uzak metastaz varlığının değerlendirilememesi M0:Uzak metastaz yok. M1:Uzak metastaz var. Tümörün olduğu lob dışındaki tümör nodülleri 68

17 Tablo XXIII Akciğer kanserlerinde evreler Evre TNM 0 TisN0M0 IA T1N0M0 IB T2N0M0 IIA T1N1M0 IIB T2N1M0 T3N0M0 IIIA T3N1M0 T1-2-3 N2M0 IIIB T1-4 N3M0 T4 N1-4M0 IV T1-4 N0-3 M1 Tablo XXIV. Küçük hücreli akciğer kanserinde evreler Sınırlı %30 Primer tümör bir hemitoraksda sınırlı, aynı taraf hiler lenfadenopati Aynı veya karşı taraf supraklavikular veya mediastinal lenfadenopati Atipik hücre içermeyen plevral sıvı Yaygın %70 Karşı akciğer metastazı Karaciğer, kemik, beyin metastazı Malign hücre içeren plevral sıvı Fakat TNM evreleme sistemi küçük hücreli hastalarda da kullanılabilmektedir. Akciğer kanserli hastaların evrelendirmesinde, tedavi planlanmasında ve etkinliğin değerlendirilmesinde bölgesel lenf bezlerinin durumuda önemli bir faktördür. Lenf bezlerinin durumu ile ilgili standardizasyon için mediasten lenf bezi haritaları geliştirilmiştir. İlk 1970 yılında Naruke ve arkadaşları tarafından geliştirilen harita AJCC tarafından kabul edilmiştir. ATS tarafından 1983 de ikinci bir harita,daha sonra 1996 yılında Kuzey Amerika akciğer kanseri çalışma grubu tarafından yeniden düzenleme yapılarak tek bir bölgesel harita önerilmiştir.(39). EVRELEMEDE ÖZEL DURUMLAR Bronşioloalveolar karsinomda lezyonlar bir lopta sınırlı iset4, birden fazla lopta M1 Rekürren laringeal sinir T4, vagus dal invazyonu T3 Pulmoner arter ve venin perikard içinde T4, perikard dışında invazyonu T3 -Süperior sulkus tümörleri (Horner sendromu dahil) T3 -Pancoast sendromu (Horner sendromu + C8-T1 düzeyinde ağrı + kol,el ve parmak kaslarında atrofi)...t4 -Diafragma veya toraks duvarının direkt invazyonu T3 -Tümörle komşuluk olmadan ortaya çıkan tutuluşlar M1 -Visseral plevranın direkt invazyonu T2 -Parietal plevranın(sıvı Ø)invazyonu T3 -Tümörle direkt invazyon olmadan visseral veya parietal plevra tutulumu(malign sıvı olsun yada olmasın) T4 69

18 Tümörün diafragmayı da geçerek batın organlarını direkt invaze etmesi T4 Vertebra korpusu ya da kostotransvers foramen invazyonu T4 İnvazyon sadece yumuşak dokuya T3 Cerrahi ile periost invazyonu T4 Akciğer kanserli bir olguda tanıya yaklaşım şekil 1 de gösterilmiştir. Anamnez (yaş, cins, meslek, sigara, semptomlar, öykü) Fizik bakı P-A Akciğer grafisi / Yan grafi Laboratuvar Hemogram Sedim Tam idrar Biyokimya SFT, EKG Balgam sitolojisi ± Toraks CT Doku tanısı Periferik FOB BAL TBİA TBB Fırçalama TTİA VATS Torakotomi Santral FOB Biyopsi Lavaj TBİA Fırçalama EVRE Operabilite (MRG, E-USG, PET) (TNM, bronkoskopik, mediastinoskopi) (Organ taraması beyin, kemik, karaciğer, sürrenal) Şekil I. Akciğer kanserinde tanısal yaklaşım TEDAVİ ÖNCESİ DEĞERLENDİRME Hasta ilk görüldüğünde anamnez, fizik bakı, akciğer grafisi ve genellikle bilgisayarlı tomografi ile klinik evreleme başlar. Sonra invaziv ve noninvaziv incelemelerle patolojik tanı konur ve yapılan ileri tetkiklerle metastaz olup olmadığı yani hastalığın yaygınlığı tesbit edilip hastalık evrelendirilir. Evre tedavi şeklini ve prognozu belirleyen en önemli faktördür. Tedavide öncelikli olarak operabilite araştırılır, şayet inoperabl durum söz konusu ise kemoterapi, radyoterapi ve destek tedavi açısından hasta değerlendirilir ve tedavi planı yapılır. Küçük hücreli dışı akciğer kanserli Evre I, II ve IIIA (T1-3 N1 M0) hastalarda halen en iyi sağkalım sağlayan tedavi cerrahi tedavidir. Opere olacak hastaların evreleri, tümör tipleri yanında klinik özellikleri değerlendirilmelidir. Hastaların genellikle yaşlı, sigara içen veya içmiş, özellikle 70

19 KOAH, arteriosklerotik kalp hastalığı gibi kardiyopulmoner hastalıklara (hastaların %30 dan fazlası) sahip kişiler oldukları dikkate alınmalı ve bunların geçirecekleri akciğer rezeksiyonları ve rezeksiyon sonrası morbidite ve mortalite açısından risk taşıdıkları unutulmamalıdır. Yapılacak cerrahi rezeksiyonun büyüklüğüne göre (segmentektomi, wedge rezeksiyonu, lobektomi, pnömonektomi gibi) mortalite oranları da farklı olmaktadır. Genellikle KOAH yanında kalp hastalıkları da bulunan hastaların sadece solunum fonksiyon testlerine bakarak opere edilmeleri doğru değildir. Bu tip hastalarda cerrahi sonrası dönemde mortalite riski birinci ayda %2-14 olup, morbidite %7-50, ciddi solunum yetmezliği %20 oranındadır. Genellikle operasyonlarda uygulanan genel anestezi ile ilgili olarak kas paralizisi ve mekanik ventilasyon nedeniyle de akciğer volümlerinde yaklaşık 800 ml kadar azalma olmaktadır. Ayrıca interkostal girişim ve oluşan ağrı nedeniyle göğüs duvarı kompliansında ve akciğer volümlerinde azalma ile birlikte solunum işi de artmaktadır. Vital kapasite 3 gün boyunca %60-70 daha sonra %25 oranında azalmakta, ancak 4-6 hafta sonra normale dönmektedir. Oksijen satürasyonu da alveoler hipoventilasyon etkisi ile 2-10 gün azalmakta, CO2 birikimi gelişebilmektedir. Bu değişiklikler ortalama 6 hafta, restriktif tipte solunum fonksiyon bozukluğu da 3-6 ay sürmektedir. Bu nedenlerle preoperatif bir hastanın iyi değerlendirilmesi, risklerin saptanması ve bunların düzeltilmesi postoperatif dönemde sonuçları iyileştirmektedir. Akciğer rezeksiyonları sonucu pulmoner kapiller damar yatağında azalma olması, akciğer sorunları olan hastalarda pulmoner hipertansiyon, kor pulmonale ve ölüme yol açmaktadır. Özellikle KOAH lı hastalarda rezeksiyon sonrası akut veya kronik solunum yetmezliği kolayca oluşabilmektedir. Pnömonektomi sonrası mortalite normal akciğerli bir hastada %5 iken, KOAH lı bir hastada %25 dir. Bunun için preoperatif değerlendirmede hastalardan doğru anamnez yanında, iyi bir fizik muayene ve laboratuvar tetkikleri yapılması istenir. Opere edilecek hastalarda tümörün tipi ve evresi dışında kardiyopulmoner hastalıkların bulunması, ileri yaş (70 yaş üstü), son 3 ayda %10 dan fazla kilo kaybı en önemli risk faktörleridir. Operabl akciğer tümörlü KOAH lı olgularda %80-90 solunum fonksiyon bozukluğu vardır ve mutlaka operasyon öncesi solunum fonksiyon testleri yapılarak akciğer rezervinin rezeksiyona uygun olup olmadığı araştırılır. Fakat operasyon öncesi solunum fonksiyon testleri ile operasyon sonrası komplikasyonlar arasında her zaman tutarlı bir korelasyon yoktur. Bu nedenle ilave birçok test uygulanarak cerrahi sonrası komplikasyonların riskleri hakkında tahminde bulunulmalıdır. Genellikle günümüzde preoperatif değerlendirme 3 basamak halinde uygulanır. Birinci basamakta rutin solunum fonksiyon testlerinden özellikle FEV 1 ve FVC postoperatif komplikasyon tahmininde en sık kullanılan testlerdir. Ayrıca arteriyel kan gazları da bu basamakta değerlidir. Kişi için FEV 1 değeri beklenenin %80 inden veya 2 litreden daha fazla, PCO 2 45 mmhg den küçük, DLCO beklenenin %60-70 i, MVV %50 den fazla ise ise cerrahiye rahatlıkla verilmelidir. Bu sınır değerlerin altında değere sahip FEV litre, MVV % 50 den küçük, DLCO % 60 dan küçük ve PCO 2 45 mmhg dan büyük hastalarda ikinci basamak tetkik olarak kantitatif akciğer sintigrafisi postoperatif tahmini FEV 1 değerini belirlemede yapılmalıdır. Özellikle normal veya hafif obstrüktif tipte spirometrik değerleri olan olgularda, preop FEV 1 den aşağıdaki formül kullanılarak tahmini postop FEV1 hesaplanır : Postop FEV1 = Preop FEV1 x Kalan akciğer % perfüzyonu) x çıkarılan segment/toplam segment sayısı FEV 1 değeri; lobektomi için 1 litrenin üzerinde (1,2-1,7 litre), segment ve wedge rezeksiyonları için de ml olması yeterlidir. Cerrahi sonrası tahmin edilen FEV 1 değerleri kişi için beklenen normal değerin %30-40 ının altında ( 800ml-1 litreden az olması) MVV % 35 den küçük olması komplikasyon riskinin arttığı sınır değerlerdir ve kontrendike olarak değerlendirilmelidir. İkinci basamakta kantitatif akciğer sintigrafisi dışında çift lümenli endotrakeal tüplerle tek taraflı solunum fonksiyon testi uygulaması pratik olarak günümüzde pek kullanılmamaktadır. Lateral pozisyon testi sonuçları da farklı olduğundan güvenilir değildir. Pulmoner arter oklüzyon testi ise özel merkezlerde yapılabildiğinden her zaman kolayca uygulanamamaktadır. Bu nedenlerle kantitatif akciğer sintigrafisi rezeksiyon sonrası akciğer fonksiyonlarının tahmininde pratik en çok kullanılan tetkiktir. Xe133 ve Tc 99 ile ventilasyon ve 71

20 perfüzyon sintigrafileri yapılarak anatomik fizyolojik korelasyon saptanır. Rezeksiyon sonrası kalacak akciğerin veya çıkarılacak akciğer bölümlerinin fonksiyonları belirlenir, cerrahi öncesi ölçülen FEV 1 değerleri kullanılarak sağlıklı tahminler yapılır. Son zamanlarda özellikle KOAH lı ve amfizemli hastalarda FEV 1 yerine cerrahi öncesi difüzyon kapasitesinin ölçülmesinin daha doğru tahmin yapmayı sağladığı ifade edilmektedir. Postop DLCO normalde beklenenin % 40, preoperatif ise beklenenin % 60 nın üzerinde bulunması rezeksiyonun kolay tolere edilebileceğini gösterir. İkinci basamaktaki ölçümlerle de beklenen normal değerlere ulaşılamayan operasyon düşünülen hastalarda üçüncü basamakta egzersiz testi olarak; merdiven çıkma, treadmil yürüme testi, bisiklet ergometresi uygulanır ve pulmoner arter basıncı ölçülür. Bu testlerle dispnenin derecesi, pulmoner vasküler dirençte artma ve maksimal oksijen tüketiminde (VO2max) azalma takip edilir. Bunların içinde en objektif olanı VO2max dır. Kardiyak fonksiyonları ve oksijen transportunu yansıtması nedeniyle önemli bir parametredir. Basitçe az bir dispne ile iki kat merdiven çıkılıyorsa mortalite %11, ancak bir kat çıkılabiliyorsa %50 dir. VO2max 15 ml/kg/dk dan az ve pulmoner arter basıncı 35 mmhg dan yüksek bulunursa risk artmaktadır ve hasta inoperabldır (Şekil 2) (40,41,42,43,44) Maksimum istemli ventilasyon (MVV) akciğer performansını ve solunum kaslarının fonksiyonlarını belirleyen önemli bir parametre olup bazı cerrahlar tarafından operasyon öncesi dikkate alınmaktadır. Cerrahi öncesi değerlendirmede kan gazları ölçümü çok spesifik bulunmamıştır. PO 2 60mmHg dan büyük PCO mmhg dan küçük değerlere sahip olan hastalar operasyon yönünden düşük risk grubundadırlar. Özellikle istirahatte PCO 2 nin 45 mmhg dan büyük olması tartışmalı olmakla beraber kor pulmonale birlikteliği açısından dikkate alınmalıdır. Operasyon öncesi sadece solunumsal açıdan değil kardiak açıdan da hastaların değerlendirilmesi önemlidir. Pnömonektomi sonrası yüksek oranlarda kardiak risk bildirilmektedir. Bu nedenle kardiak değerlendirme için konsültasyon istenmelidir.scott ve ark.nın önerdiği kardiak ve pulmoner skorlama günümüzde pek sık kullanılmamakla birlikte göz önünde bulundurulmalıdır (tablo XXV-XXVI). Skorlama ile morbidite ve kardiak ölüm ilşkisi tablo XXVII de bildirilmiştir.(40,41) Tablo:XXV Akciğer Skorlaması Obesite (BMI > 27 kg/m2) 1 puan Sigara (Cerrahi öncesi 8 hf) 1 puan Öksürük (Cerrahi öncesi 5 gün) 1 puan Wheesing-ronküs (5 gün içinde) 1 puan FEV1/FVC < % 70 1 puan PCO2 > 45 mmhg 1 puan Akciğer risk indeksi skoru:0-6 Tablo:XXVI Kardiak skorlama KKY Mİ (6 ay içinde) Ventriküler erken vuru (> 5/ dk) Anormal ritm, atrial erken vuru Yaş > 70 Aort stenozu (ciddi) Genel durum bozukluğu 11 puan 10 puan 7 puan 7 puan 5 puan 3 puan 3 puan 72