T. C. SAĞLIK BAKA LIĞI HASEKĐ EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTA ESĐ Aile Hekimliği Koordinatörlüğü Doç. Dr. Mustafa Yenigün

Transkript

1 T. C. SAĞLIK BAKA LIĞI HASEKĐ EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTA ESĐ Aile Hekimliği Koordinatörlüğü Doç. Dr. Mustafa Yenigün HEPATĐTLĐ HASTALARDA VÜCUT DEMĐR DEPOLARI I KARACĐĞER FO KSĐYO LARI A ETKĐSĐ (UZMA LIK TEZĐ) DR. Serhan KARA ĐSTA BUL-2009

2 Ö SÖZ Uzmanlık eğitimim süresince gösterdiği ilgi ve yardımlarından ötürü Aile Hekimliği Kliniği Koordinatörü 4. Dahiliye Kliniği Şefi Doç.Dr. Mustafa YENĐGÜN e, rotasyonum süresince kendimi yuvamda hissetmemi sağlayan, tıbbi ve tıp dışı konularda engin bilgi ve tecrübesinden faydalandıran 1.Dahiliye Klinik Şefi Doç. Dr. Mehmet KENDĐR e; Hekimlik sanatına ek olarak, insan olmanın önemini kendi varlığı ile örnek olmak suretiyle vurgulayan 1.Dahiliye Kliniği Şef Yardımcısı Dr.Taner ALĐOĞLU na ; Çocuk Kliniği Şefi Prof.Dr. Murat ELEVLĐ ye, olaylara akılcı ve pratik yaklaşımını hayranlıkla izlediğim Çocuk Kliniği Şef Yardımcısı Dr.Nilgün SELÇUK a; Kendimi daha bütünlüklü bir hekim olarak hissetmemi sağlayan insan ruhunu anlayabilme çabalarımda ilk adımlarımı atmama yardımcı olan H1.Psikiyatri Kliniği Şefi Uz.Dr.Nihat ALPAY a; Rotasyon sürelerim boyunca kliniklerinde keyifle çalıştığım Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefi Op.Dr. Ahmet ÇETĐN e; 1.Cerrahi Kliniği Şefi Op. Dr. Sefa TÜZÜN e, Şef yardımcısı Op.Dr.Muzaffer Akıncı ya ; Yanında bulunduğum sürede hem kendime bir şeyler kattığımı hissettiren, hem de nekadar eksik olduğumu farkettiren uzmanlarım Dr.Zeynep ERMĐŞ KARAALĐ ye, Dr.Mehmet Burak AKTUĞLU ya; Birlikte çalıştığım süre boyunca her konuda desteklerini hissettiğim Uz. Dr. Şule POTUROĞLU na; Tezimin hazırlanma aşamalarında her türlü bilgi ve deneyimi ile beni yönlendiren Uz. Dr. Birol BAYSAL a; Asistanlığım süresince birlikte çalışma zevkine eriştiğim tüm asistan arkadaşlarıma, ilgili kliniklerin hemşire ve personeline; Asistanlığım süresince benden desteğini esirgemeyen çok değerli eşim ve ailesine; Bugünlere gelmemdeki emekleri için aileme; Sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Dr.Serhan KARA ii

3 ĐÇĐ DEKĐLER I.GĐRĐŞ VE AMAÇ 1 II.GE EL BĐLGĐLER 3 1. KARACĐĞERĐ MĐKROSKOPĐK A ATOMĐSĐ 3 2. KARACĐĞERĐ HĐSTOPATOLOJĐSĐ 5 3. KRO ĐK B HEPATĐT 8 A.HEPATĐT B VĐRÜSÜ Ü MOLEKÜLER VĐROLOJĐSĐ 8 B.HBV GE OTĐPLERĐ VE SEROTĐPLERĐ 9 C.HBV A TĐJE VE A TĐKORLARI 10 D.EPĐDEMĐYOLOJĐ 11 E.BULAŞMA YOLLARI 11 F.PATOLOJĐ 15 G.KLĐ ĐK VE DOĞAL SEYĐR 17 H.KRO ĐK HEPATĐT B Đ GÜ CEL TEDAVĐSĐ KRO ĐK HEPATĐT D (DEL TA) KRO ĐK HEPATĐT C 27 A.HEPATĐT C VĐRÜSÜ Ü MOLEKÜLER VĐROLOJĐSĐ 27 B.EPĐDEMĐYOLOJĐ 28 C.BULAŞMA YOLLARI 29 D.PATOLOJĐ 32 E.SEROLOJĐ 33 F.KLĐ ĐK VE DOĞAL SEYĐR 33 iii

4 G.KRO ĐK HEPATĐT C Đ GÜ CEL TEDAVĐSĐ DEMĐR METABOLĐZMASI 44 III.YÖ TEM VE GEREÇLER 55 IV.BULGULAR 59 V.TARTIŞMA 67 VI.ÖZET 71 VII. KAY AKLAR 72 iv

5 TABLOLAR Tablo 1 : Kronik hepatit B nin önerilen tedavisi 61 numaralı kaynaktan uyarlanmıştır. Tablo 2 : Antiviral dirençte kronik hepatit B nin izlenmesi 62 numaralı kaynaktan uyarlanmıştır. Tablo 3 : HCV infeksiyonu ile beraberlik gösteren ekstrahepatik hastalıklar Tablo 4 : Diyetteki demir emilimini etkileyen faktörler Tablo 5 : Biyokimyasal parametreler Tablo 6: Vaka ve kontrol gruplarının yaş ve cinsiyet özellikleri Tablo 7: Hasta ve sağlıklı grupta toplanan verilerin karşılaştırılması Tablo 8: Spearman s rho formülü ile non-parametrik korelasyon v

6 ŞEKĐLLER Şekil 1 : Karaciğerin Mikroskopik anatomisi Şekil 2 : Akut hepatit ve kronik hepatit histopatolojisi Şekil 3 : Hepatitli hasta grubunun etiyolojik dağılımı Şekil 4 : Kontrol ve hasta grubu arasındaki demir parametrelerinin ortalamaları Şekil 5 : Hepatit C li hastalarda histolojik aktivite indeksi dağılımı Şekil 6 : Şekil 6. Gruplar arası Transferin satürasyonu değerinin karşılaştırılması Şekil 7 : Gruplar arası TDBK değerinin karşılaştırılması Şekil 8 : Gruplar arası Demir satürasyonu değerinin karşılaştırılması Şekil 9 : Gruplar arası Demir satürasyonu değerinin karşılaştırılması Şekil 10 : C Hepatitli hasta grubu ile kontrol grubu arasındaki demir parametreleri dağılımı vi

7 KISALTMALAR ALT : Alanin aminotransferaz AST : Aspartat aminotransferaz cccd A : Kovelent bağlı sirküler DNA dk : dakika ELĐSA: Enzyme linked immunosorbent assay ER : Endoplazmik retikulum FDA : Food and Drug Administration HAĐ : Histolojik aktivite indeksi HBcAg : Hepatitis B core antigen HBeAg : Hepatitis B encrypting antigen HBsAg : Hepatitis B surface antigen HBV : Hepatit B virusu HBV-D A : Hepatit B virüsü DNA sı HCV : Hepatit C virusu HCV-R A : Hepatit C virüsü RNA sı HDV : Hepatit D virusu HIV : Human Immunodeficiency Virus IgM : Đmmunoglobulin M IgG : Đmmunoglobulin G I Fα: Đnterferon alfa IU : International Unit kb : Kilobaz LHBs Ag : Büyük hepatit B yüzey antijeni LMV : Lamivudin mg : Miligram MG : Membranöz Glomerülonefrit MPG : Membranoproliferatif Glomerülonefrit MHBs Ag : Orta hepatit B yüzey antijeni miu : Mili International Unit ml : Mililitre CSS : Number Cruncher Statistical System g : Nanogram vii

8 nm : Nanometre ÜS: Normalin üst sınırı ORF : Open Reading Frame (Açık okuma çerçevesi) PCR : Polimerase Chain Reaction (Polimeraz zincir reaksiyonu) peg I Fα: Pegile interferon alfa rcd A : Pozitif iplikli çembersel DNA R az : Ribo Nükleaz S. B. : Sağlık Bakanlığı SHBs Ag : Küçük hepatit B yüzey antijeni Std. IF : Standart interferon T F-A: Tümör Nekroz Faktör Alfa viii

9 I.GĐRĐŞ VE AMAÇ Kronik viral hepatitler ve anormal demir metabolizması arasındaki ilişki 20 yıldan daha uzun süredir bilinmektedir. Blumberg ve arkadaşları Hepatit B(HBV) infeksiyonu taşıyan hastalarda anormal demir düzeyleri bulmuşlardır (1,2). Prieto ve arkadaşları, kronik karaciğer hastalarında ferritin ve aspartat transaminaz (AST) değerleri arasında güçlü bir bağ olduğunu göstermişlerdir (3). Di Bisceglie ve arkadaşları, kronik viral hepatitli hastalarda, serum demir ve hepatik demir düzeyleri hesaplanan iki gruptan anormal serum demir düzeyleri olan yaklaşık %35-40 lık hasta grubunda hepatik demir düzeylerini normal olarak bulmuşlardır. Bu çalışmalar sonucunda yüksek demir yükünün kronik hepatiti olan hastalarda nekroinflamatuar değişiklikleri tetiklediği ve hepatositlerden salınan demir veya ferritin ya da herikisininde dolaşıma katıldığı anlaşılmaktadır (4). Çalışmalar genişletildiğinde, üç farklı çalışmada, kronik viral hepatitli hastaların interferon tedavisine yanıtları karşılaştırıldığında tedaviye yanıtsız hastalarda hepatik demir konsantrasyonları yüksek bulunmuştur (5-7). Van Thiel ve arkadaşları, kronik viral hepatitli hastalarda hepatik demir konsantrasyonlarını, interferon tedavisine yanıtsız yirmi dokuz hastada, kısmi yanıtlı ya da yanıtlı elli hastaya göre anlamlı olarak yüksek bulmuşlardır (5). Olynyk ve arkadaşları, ellisekiz kronik C hepatitli (HCV) hasta serisinde yirmidört tedaviye yanıtlı hastaya karşılık otuzdört yanıtsız hastada yüksek hepatik demir konsantrasyonuna rastlamışlardır (6). Piperno ve arkadaşları da interferon tedavisine dirençli hastalarda hepatik demir konsantrasyonlarını anlamlı derecede yüksek bulmuşlardır (7). Detaylı histopatolojik analizlerin kullanıldığı küçük hasta gruplarında Barton ve arkadaşları, interferon tedavisine yanıtsız grupta Kupffer hücrelerinden demirin dağılımının öneminin tedaviye cevaplı gruba göre daha ön planda olduğunu göstermişlerdir (8 ). Bu çalışmalar ışığında, interferon tedavisinden önce tekrarlayan terapötik flebotomilerle demir depolarını azaltmanın tedaviye yanıta olumlu etkisi olup olmayacağı ya da tedaviye yanıtsız hastalarda yanıt durumunun gelişmesine neden olup olmayacağı da tartışma konusu olmuştur. Japonya da yapılan küçük bir çalışmada alanin aminotransferaz(alt) düzeyleri yüksek olan kronik hepatit C li hastalardan daha sonra aralıklı flebotomiler<le demir 1

10 eksikliği oluşturulmuş olanların tümünde ALT düzeylerinin anlamlı olarak düşmüş olduğu gözlenmiştir (9).Ayrıca birkaç çalışmada daha, terapötik flebotomiler sonucunda serum ALT düzeylerinde düşme gözlenmiş ve bu hastalarda daha kalıcı düşük HCV RNA seviyeleri sağlanmıştır (7,10,11 ). Cao ve arkadaşları kronik hepatit B infeksiyonu olan 103 erişkin hastada yaptıkları çalışmada hepatosit hasarı ne kadar şiddetliyse serum ferritin ve serum demir düzeyinin o kadar yüksek; hemoglobin, transferin ve total demir bağlama kapasitesinin o kadar düşük olduğunu gözlemlemişlerdir. Demir yüklenmesinin kronik HBV infeksiyonuna bağlı hepatosit hasarını arttırdığını bildirmişlerdir. Bu nedenle demir metabolizmasının serum belirteçlerinin HBV infeksiyonunun prognozunu değerlendirmede yardımcı olabileceğini belirtmişlerdir (12). Mekanizması tam olarak anlaşılamamakla birlikte kronik B ve C hepatitinde karaciğer içi demir miktarında artış olduğu, bunun fibrozisi hızlandırdığı ve hepatoselüler karsinoma gelişimini indükleyen nedenlerden biri olabileceği bildirilmektedir (13). Bu araştırmada amacımız kronik hepatiti olan hastalarda vücut demir depolarının karaciğer fonksiyonları üzerindeki etkisini incelemektir. 2

11 II.GE EL BĐLGĐLER 1.KARACĐĞERĐ MĐKROSKOBĐK A ATOMĐSĐ Karaciğer, lobül veya asinus denilen birimlerden oluşur. Köşelerinde portal alanların, merkezinde terminal hepatik venülün (santral ven) bulunduğu poligonal ünitelere karaciğer lobülü denmektedir. Bir portal alanda portal ven ve hepatik arter dalları ile interlobüler safra kanalı bulunur. Asinus ise bir portal alan ile komşu santral ven arasında kalan üçgen şeklinde bir birimdir. Karaciğer parenkimini oluşturan hepatositler, biri diğerinin üzerinde olacak şekilde kordonlar yaparak bir portal mesafeden bir santral vene doğru uzanır. Bu kordonların (Remarck kordonları) arasındaki mesafe sinüzoid olarak adlandırılır, burada portal alanlardan santral vene kan akımı mevcuttur. Sinüzoidler fenestralı bir bazal membrana oturmuş endotelyal hücreler ile çevrilidir. Endotel hücreleri ile hepatositler arasında ancak ultrastriktürel düzeyde görülebilen disse mesafesi bulunur. Bu mesafede, fenestralı bazal membrandan süzülen plazma, özellikle tip I ve tip IV olmak üzere kollajenler, fibronektin ve proteoglikanlar bulunur. Disse mesafesindeki kollajen fibriller hepatositlere destek olan retikülin çatıyı oluşturur. Bu çatının korunması da karaciğerin rejenerasyonunun ve bütünlüğünün devamı için gereklidir. Eğer retiküler çatı bozulur ise hepatosit hasarının iyileşmesi fibroz ile sonuçlanır. Karaciğer fibrozunun artışı aynı zamanda kan akımını ve karaciğer içi kan dolaşımını etkileyerek, onun yeniden düzenlenmesine ve vasküler çatının bozulmasına, sonuç olarak da siroza yol açmaktadır (14-16). Hepatik asinüs modeli; kanın arteriyel ve portal venöz damarlar ile karaciğer parankimine ulaşıp, kordonlar biçiminde dizilen hepatositlerce işlendikten sonra (vena hepatica'nın başlangıcı olarak düşünülebilecek) terminal hepatik venüllere (lobüler modele göre vena centralis olarak adlandırılırlar) dökülmesi temel alınarak oluşturulmuştur. Bu model, hepatositleri, bol oksijenli kandan yararlanma derecelerine göre üç alanda gruplar: En iyi kanlanan periportal kısım "alan 1", en az kanlanan perivenüler kısım "alan 3" olarak adlandırılır. Đskemik olaylardan en çok 3 üncü alandaki hepatositlerin etkilenmeleri bu modelle kolayca açıklanabilmektedir. Safra akımı, kabaca, kan akımının tersi yolu izleyerek (alan 3'den alan 1'e doğru) karaciğer parankimini portal alanlardan terk eder (15,17,18). 3

12 Şekil 1: Karaciğer histolojisi Şekil 1. Karaciğerin Mikroskopik anatomisi Karaciğer parankimi belli işlevleri üstlenmiş kesin sınırlarla ayrılan bölümler içermez; her hepatosit karaciğere ait her işlevi yerine getirebilir. Ancak; alan 1'deki hepatositler daha çok glukoneogenez, yağ asidi oksidasyonu, aminoasit parçalanması, kolesterol üretimi ve safra asidi sekresyonu ile ilgili görevler üstlenirken; alan 3'teki hepatositler glikoliz, lipogenez, detoksifikasyon gibi işlevlere ağırlık verir. Karaciğerdeki hücrelerin %65'ini, karaciğer hacminin %80-88'ini hepatositler oluşturur. Hepatositin bazolateral veya sinüzoidal yüzeyi perisinüzoidal aralığa (Disse aralığı) doğru uzanan mikrovilluslar içeren bir yapıya sahiptir. Burada kan ile direkt temas sağlar. Bu hepatositin oldukça yüksek emilim ve sekresyon aktivitesi için gereklidir. Sinüzoidal hücreler denilince endotel hücreleri, perisinüzoidal hücreler, Kupffer hücreleri ve Pit hücreleri (karaciğer ile ilişkili lenfositler) anlaşılır. Perisinüzoidal hücreler disse aralığında, diğerleri ise sinüzoidlerde yer alır. Endotel hücreleri sinüzoidleri disse aralığından ayıran, aralarında geniş porları olan bazal membran ve intersellüler birleşmeler içermeyen hücrelerdir. Kupffer hücreleri partiküllerin, immun komplekslerin, lezyonlu eritrositlerin ve endotoksinlerin klirensi ile görevli 4

13 mononükleer fagositer sistem makrofajlarıdır. Perisinüzoidal hücreler (hepatik stellate hücreler, yağ depolayan hücreler, Đto hücreleri) disse aralığında yer alan A vitamininden son derece zengin hücreler olup normal ve hasarlı karaciğerde ekstrasellüler matriksin başlıca kaynağıdırlar. Ayrıca hepatosit büyüme faktörü kaynağı olup, sinüzoidal kan akımı kontrolünde rol oynadıkları ileri sürülmektedir. Pit hücreleri doğal ve lenfokinle aktive edilmiş katil hücre aktivitesi gösterirler. En küçük safra sekresyon aygıtı kanaliküllerdir. Safra kanalikülleri periportal alanlarda bulunan safra duktuslarına (Hering kanalı) açılırlar. Bunlar portal alanlarda bulunan interlobuler safra kanallarına, interlobuler safra kanalları ise septal safra kanallarına açılırlar. Bu dört yapıya intrahepatik safra yolları denilir (15,17,18). 2.KARACĐĞER HĐSTOPATOLOJĐSĐ Karaciğerde ekroz ve Rejenerasyon Karaciğerde görülen nekrozların özel adları ve anlamları vardır. Geri dönüşlü hücre zedelenmesi bulgusu olan hücresel şişme, hepatositleri tuttuğunda balonlaşma dejenerasyonu olarak adlandırılır. Vakuoler değişiklik olarak da adlandırılan bu görünüm, her türlü zedeleyici etkenle oluşabilir ve diğer tip nekroz alanlarına komşu hepatositlerde sıktır. Safranın zedeleyici etkisine maruz kalan hepatositlerde, daha küçük sitoplazmik vakuoller ile karakterli tüylü dejenerasyon izlenir. Councilman cisimcikleri Asidofil cisimcikler olarak da adlandırılan ve rutin boyalı kesitlerde normal bir hepatositten daha küçük, koyu eozinofilik bir topakçık olarak izlenen bu görünüm, aslında apoptosis ile eş anlamlıdır. Dolayısıyla, bir nekroz türü olmaktan çok, karaciğerde programlı hücre ölümünün bir yansıması olarak da kabul edilebilir. Topakçığın içinde piknotik bir çekirdek seçilebilir. Asidofil cisimcik, fagosite edilmiş olarak da saptanabilir. Karaciğerde hücre yıkımını artıran hemen her sürece Councilman cisimciklerinin sayıca artışı eşlik edebilir. 5

14 Fokal nekroz Birkaç hepatositten oluşan bir kümenin nekrozu. Bu alanlarda lenfositler ve makrofajlar da bulunur. Nekrotik hepatositler hızla ortadan kaldırıldıkları için, nekroz alanında genellikle seçilemezler. Fokal nekroz çok sık görülür, hiç bir hastalığa özgü değildir. Zonal nekrozları da fokal nekrozların biraz daha belirgin biçimleri olarak görmek mümkündür. Başta tanımlanan mikroasiner alanları seçici biçimde etkileyen nekrozlar, perivenüler, periportal zonal nekrozlar olarak adlandırılabilirler. Güve yeniği nekrozu Yalnızca karaciğere özgü olan bu nekroz (piecemeal necrosis) türünde, portal alanda ağırlıklı olarak lenfositlerden oluşan bir infiltrat bulunur. Bu infiltrat, portal alan sınırını (limiting plate) aşarak, yer yer parankim içine yayılır ve bu alanlardaki hepatositleri nekroza uğratır. Yalnızca kronik ve ilerleyici nitelikteki karaciğer hastalıklarında görülen bu nekroz türünde portal alanlar genişler, bağ dokusu artar. Güve yeniği nekrozu, kronik hepatitlerin tanısında ve aktivite derecelerinin değerlendirilmesinde çok önemli yer tutar. Köprüleşme nekrozu Çok sayıda hepatositten oluşan grupları etkileyen bir nekrozdur. (confluent necrosis ve bridging necrosis) Ağır hepatitlerin bulgusudur. Nekroz, portal alanlar ve terminal venleri birleştirecek derecede olduğunda (bu yapılar arasındaki hepatosit kordonu tümüyle nekroza uğradığında) köprüleşme terimi kullanılır. Kronik hepatitlerde, köprüleşme nekrozunun bulunuşu, hastalığın ağır seyrettiğini ve iyileşme olasılığının azaldığını düşündürür. Masif nekroz Köprüleşme nekrozunun daha da ağır biçimidir; birkaç asinüsü birden hemen tümüyle tuttuğunda submasif, sağlam parankim hemen hiç kalmadığında masif terimi kullanılır. Klinikte fulminan hepatit olarak adlandırılan tablonun histolojik görünümlerinden biridir. 6

15 Sentrilobüler nekroz Sentrilobüler nekroz, asıl olarak asinüsün 3 numaralı alanını tutan bir zonal nekrozdur. Ancak akut veya kronik konjesyonun morfolojik bulgularından biri olarak da sayılmaktadır. Buradaki sentrilobüler terimi, karaciğerin mikroanatomisini lobül temeline dayalı olarak aktaran görüşe göredir. Fibrozis Yara iyileşmesinin doğal bir sonucu olan fibroz, karaciğerde de değişik zedelenmeleri izleyerek oluşabilir. Fibroz, mikroasiner yapıyı bozacak ve karaciğerin özel kan akımını etkileyecek biçimde olduğunda, ağır bir durumdur. Köprüleşme nekrozunu izleyerek oluşan fibroz, rejenerasyonla birlikte olduğuna hastalık süreci siroza doğru ilerler. Alkolik karaciğer hastalığında ise, inflamasyon hafif ve fibroz miktar olarak az sayılabilecek olmasına rağmen, kollagen üretimi (fibroz) disse aralığında olduğu için, hepatositlerin kanla ilişkisi belirgin olarak azalabilir. Karaciğer fibrozu, çoğu olguda geri dönüşsüzdür. Rejenerasyon Hepatositler, rejenerasyon yeteneği yüksek hücrelerdir. Deney hayvanlarında, karaciğerin bir kısmının kesilerek alınmasından sonraki 24 saatte hepatositlerde hipertrofi görülmüş; bunu, periportal alanlardan başlayan bir mitotik aktivite dalgası halinde hiperplazi izlemiştir. Karaciğer, yaklaşık olarak önceki büyüklüğüne eriştiğinde rejenerasyon durur. Karaciğeri çok ağır biçimde etkileyen "fulminan hepatit" gibi bazı hastalıklarda bile, eğer retikülin çatısı (Tip III kollagen) korunmuşsa, rejenerasyon ile her şey eski haline dönebilir. Etkenin cinsine, etki derecesine ve karaciğerin durumuna bağlı olarak retikülin çatısı da zedelenebilir. Bu durumda skatris oluşacaktır. Skatris, karaciğerin özel mikroasiner yapısını yaygın olarak sakatlayacak biçimde gerçekleşirse; zedelenmeyi izleyen rejenerasyon yararsız, hatta zararlı olabilir. Her tür nedene bağlı hepatosit kaybına eşlik edebilen rejenerasyon; histopatolojik olarak, çok çekirdekli hücrelerin sayıca artması ve hepatosit kordonlarının kalınlaşması biçiminde izlenir. 7

16 Şekil 2: Akut hepatit ve kronik hepatit histopatolojisi 3.KRO ĐK B HEPATĐTĐ Dünya nüfusunun yaklaşık üçte birinin karşılaşmış olduğu hepatit B virüsünü yaklaşık 400 milyon kişinin taşıdığı, yılda da 500, ,000 kişinin bu virüse bağlı komplikasyonlardan öldüğü tahmin edilmektedir. Ülkemizde de yaklaşık 3-4 milyon insanın bu virusü taşıdığı bilinmektedir ve bu anlamda da hepatit B virüs (HBV) infeksiyonu ülkemizin en önemli sağlık sorunlarından biridir (19). A. HEPATĐT B VĐRÜSÜ Ü MOLEKÜLER VĐROLOJĐSĐ HBV ilk defa 1965 yılında Bulumberg ve arkadaşları tarafından Avustralya Antijeni adı verilen bir serum proteini olarak rapor edilmiş, 1970 yılında tüm virionun elektron mikroskobi görüntüleri saptanarak, HBV nun esas infeksiyöz partikülü olan Dane Partikülleri adını almıştır. 42 nm büyüklüğündeki Dane partikülleri dışında 22 nm lik sferik ve 22 x nm büyüklüğünde flamentöz partiküller de elektron mikroskobunda tarif edilmiş, izleyen yıllarda çeşitli çalışmalar ile virüsün genomik yapısı ve proteinleri karakterize edilmiştir. 8

17 HBV, Hepadnaviridae virüs ailesinde sınıflandırılan, ancak diğer aile üyelerinden farklı olarak sadece insan ve şempanzelerin karaciğerlerinde infeksiyon oluşturan, genom organizasyonu, doku tropizmi ve replikasyon stratejisi açısından ailenin prototip özelliklerine sahip bir virüstür (20). HBV küçük, zarflı bir DNA virüsüdür. Viral genom yaklaşık 3200 nükleotidden oluşan, oldukça küçük ve aşağı yukarı % 70 çift, % 30 tek iplikli çembersel DNA dan oluşur. Bu genom ikozahedral bir kapsid içerisinde bulunur ve bu kapsid dışında 3 farklı yüzey antijenini taşıyan lipid yapılı zarf yer alır. Zarflı bir virüs olmasına rağmen eter, düşük ph, ısı, dondurma ve çözmeye oldukça dirençlidir, bu özellikleri ile kişiden kişiye geçişteki etkinlik ve dezenfektan direnci sağlanır (20,21). HBV, bir DNA virusu olmasına karşın revers transkriptaz enzimi kodlar ve bu enzim sayesinde RNA aracısı üzerinden replike olur. HBV DNA daki genler arka arkaya dizilmiş ve birbirinden tamamen ayrı bölgelerde bulunmazlar. Aksine bazı bölgerlerde içiiçe girmiş diğer bir değişle birbiriyle çakışmış durumdadırlar. Farklı proteinler sentezlerler. Genler üzerinde başlangıç kodonları ayrı olduğundan S geni üzerinde pre-s1,pre-s2 ve s olmak üzere üç, C geni üzerinde ise pre-cve C olmak üzere iki bölge bulunmakta, dolayısıyla farklı başlangıç kodonlarından sentezlenen proteinler de farklı olmaktadır (22). B. HBV GE OTĐPLERĐ VE SEROTĐPLERĐ S geninde % 4, diğer tüm genom dizisinde de % 8 oranında görülen varyantlar HBV nun genotipleri olarak tanımlanır. Bu genotipler sirası ile A dan H harfine kadar 8 farklı tip olarak isimlendirilmişlerdir. Genotiplerin tahmin edilen prevelansı genotip A için % 35; genotip için % 22; genotip C için % 31; genotip D için % 10 ve geriye kalanlar için % 2 civarındadır. Hepatit B virüsü, HBs antijeninin yapısal farklılıklarına göre ise serotiplere ayrılmıştır. Bu serotipler 9 adet olup her biri ortak a determinantı taşımaktadırlar. Virüsün coğrafi dağılımı ile genotip arasında uyumluluk görülmektedir. Farklı genotipler ile ko-infeksiyonun mümküm olduğu bazı çalışmalarda gösterilmiştir. Genotipler arasında rekombinasyon olasılığı da mümkündür (23-25). Türkiye de yapılan bir çalışmada akut hepatit B etkenlerinin tümünün genotip Dolduğu tesbit edilmiştir (26). 9

18 C. HBV A TĐJE VE A TĐKORLARI HBsAg: HBsAg, HBV nin yüzeyinde kompleks yapıda bir antijendir. HBsAg antijenik determinantlara(a,d/y,w/r ) göre başlıca 4 alt tipe (adw, ayw, adr, ayr) ayrılmaktadır. Orta Doğu ve afrika da ayw2, ayw3, amerikada ise adw2 alt tipleri daha sık görülmektedir. Uzak doğu ve Japonya da r determinantı ön plandadır. Genellikle kanda ilk saptana ilk viral göstergedir ve varlığı aktif infeksiyonun kanıtı olarak kabul edilir. En erken HBV ile temastan 1-2 hafta sonra duyarlı yöntemlerle kanda saptanabilirler. HBsAg saptanmasından ortalama 4 hafta (1-7 hafta) sonra ise hepatitin klinik belirtileri ortaya çıkar. Kendini sınırlayan infeksiyonlarda HBsAg pozitifliği ortalama 1-6 hafta en geç 20 hafta devam eder (31,32). AntiHBs: HBsAg ye karşı oluşan antikorlardır. B tipi akut viral hepatit geçirenlerin %5-15 inde antihbs oluşmamaktadır (27). Kandaki anti HBs titresi infeksiyondan sonraki 6-12 ay boyunca yükselişini sürdürür ve daha sonra yıllarca pozitiflik devam eder (32). AntiHBs reinfeksiyondan korunmanın iyi bir işaretidir, ancak bazen kronik hepatit B li hastaların%10-20 sinde düşük titrede saptanabilirler (33 ).Aşılama ve Ig transfüzyonu sonrasında serumda tek başına antihbs pozitifliği saptanır (34 ). HBcAg: Dışarıdan HBsAg ve lipid içeren bir zarf ile örtülmüştür. 42 nm çapında intakt virionun kimyasal maddeyle parçalanması sonucunda 27 nm çapındaki nükleokapsid kor partikülü izole edilebilir (33). Đnfekte karaciğer dokusunda saptanabilir ancak dolaşımda saptanamaz.(27). AntiHBc: HBcAg ye karşı oluşmuş antikordur. HBsAg nin serumda saptanmasından 1-2 hafta sonra anti-hbc IgM serumda pozitifleşir. Hastalığın akut devresinde tüm hastalarda saptanmaktadır. Kronik infeksiyon sırasında reinfeksiyon gelişirse tekrar saptanabilir düzeylere çıkabilir. Anti-HBc IgG, HBV infeksiyonu geçiren kişilerde çok uzun süre hatta ömür boyu pozitif kalabilir (33). HBeAg: Hem akut hem de kronik hepatitlerde infektivite işareti olarak kabul edilmektedir. HBsAg ile beraber veya çok kısa bir süre sonra serumda belirir ve iyileşen olgularda ortalama 10 hafta sonra bir başka deyişle HBsAg nin kaybolmasından birkaç 10

19 gün önce negatifleşir (32). HBeAg varlığı ile Dane partikülü yüksek serum yoğunluğu, HBsAg ve HBV DNA polimeraz arasında kuvvetli bir ilişki vardır. HBeAg nin 10 haftadan daha uzun süren pozitifliği kronikleşme eğilimini yansıtabilir (33). Anti HBe: HBeAg ye karşı oluşmuş antikordur. Akut infeksiyon sonrasında HBeAg saptanamaz olunca gelişmektedir. AntiHBe saptana taşıyıcıların infektiviteleri düşüktür. Pozitifliği birkaç ay ile yıl arası devam edebilir (27). D.EPĐDEMĐYOLOJĐ Hepatit B virüsü Tüzey Antijeni (HBsAg) pozitifliği oranı Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ve Kuzey Avrupa ülkelerinde %0,1-0,2 iken bu oran Afrika ve Uzak doğuda %10-15 civarındadır (34). Ülkemizde ise çeşitli çalışmalarda elde edilen oranlar %5-14 arasında değişmektedir (30). Tüm dünyada hayatlarının bir döneminde HBV ile karşılaşan 2 milyardan fazla insan yaşamaktadır. Bunların 350 milyonu kronikleşerek virüs taşıcısı olmaktadır. Yılda 1 milyon insan kronik hepatit, siroz veya primer karaciğe kanserinden ölmektedir (68). infekte anneden doğan bebeklerin %60-90 ı HBV infeksiyonu geçirmekte ve bu bebeklerin %95 inden fazlası kronik HBV taşıyıcısı olmaktadır (30,31). Taşıyıcılık HBsAg nin 6 aydan uzun süre dolaşımda bulunması durumudur. Taşıyıcılık gelişiminde erkek cinse sahip olma, infeksiyon yaşının küçük olması ve doğuştan veya edinilmiş bağışıklık bozukluğu bulunması önmeli risk faktörleridir (27). HBV küresel yayılıma hazır bir virüstür. Hepatit B dünyanın sık görülen ciddi infeksiyonlarından biridir. Dünya nüfusunun 1/3 ünden fazlası HBV ile infektedir. Popülasyonun yaklaşık %5 i kronik HBV taşıyıcısıdır ve tüm taşıyıcıların da yaklaşık %25 inde kronik hepatit, siroz ve primer karaciğer karsinomu gibi ciddi karaciğer hastalığı gelişir (31). HBsAg taşıyıcılık oranı dünyada değişik popülasyonlarda %0,1-20 arasında değişmektedir. HBsAg taşıyıcılık insidansı bir toplumda infeksiyonun alınma yaşı ile ilişkilidir. E.BULAŞMA YOLLARI Tek önemli rezervuarı insan olan HBV nin yayılmasında taşıyıcılık kavramı oldukça önemlidir. Bugün dünyada milyon taşıyıcı bulunduğu sanılmaktadır (34). Taşıyıcılar dışında kronik hastalar ve akut infeksiyonu geçirmekte olan bireylerin 11

20 kan ve vücut sıvıları bulaşmada önemli rol oynar. HBV nin 4 ana bulaşma şekli vardır (35). 1.Enfekte kan ya da vücut salgıları ile parenteral temas (perkütan ) 2.Cinsel temas 3.Enfekte anneden yenidoğana bulaşma (perinatal vertikal) 4.Enfekte kişilerle cinsellik içermeyen yakın temas (horizontal) HBV nin bulaşmasında mevsim ve yaş faktörleri rol oynamaz. Đnfeksiyonun yayılmasında sıvı ve gıdaların önemi yoktur, çünkü fekal-oral yolla HBV bulaşmaz. Oral yolla bulaşma ancak infekte kanın hasarlanmış oral mukozaya temas etmesiyle gerçekleşir. Virüs geçişinde göz ve bütünlüğü bozulmuş deri de önemli rol oynar(35) Perkütan bulaşma: Perkütan bulaşma, HBV infeksiyonun da en önemli bulaşma yollarından biridir. Virüsün perkütan inokülasyonu, kan ve kan ürünleri transfüzyonu, hemodiyaliz, endoskopi, yapay solunum cihazı gibi tıbbi aletlerin kullanımı, akupunktur uygulaması, aynı enjektörün farklı bireylere kullanımı ve dövme(tatuaj) yaptırtmayla olmaktyadır. Ayrıca kanla bulaş olmasına bağlı olarak havlu, jiletg, traş makinası, diş fırçası, banyo malzemeleri gibi günlük eşyaların ortak kullanımı da perkütan bulaşmaya neden olabilir. Kan ve kan ürünleri dışında semen, tükürük, idrar, feçes, ter, gözyaşı, vajinal salgılar, sinovial sıvılar, beyin omurilik sıvısı ve kordon kanında da virüs varlığı ( HBsAg ve HBV DNA pozitifliği) gösterilmiştir (35). Cinsel yolla bulasma: HBV nin bir diğer bulaşma yolu cinsel temastır. Homoseksüeller arası cinsel temas, HBV icin en riskli seksuel bulaşma yoludur. HBV enfeksiyonu riski diğer bir cinsel yolla bulaşan hastalık hikayesi varlığında 23 kat, partner sayısı artışına paralel olarak ise 311 kat artmaktadır (35). Perinatal bulaşma: Taşıyıcı annenin perinatal dönemde infeksiyonu bebeğine geçirme olasılığı %10-40, kronikleşme %40-70 dir. Tasıyıcı annelerde HBeAg pozitif ise çocuklarının infekte olma sıklığı %70-90, kronikleşme %90dır (27).Đntrauterin bulaşma oranı ise % 5-10 kadardır. Anne sütünde HBsAg gösterilmiş olduğundan, anne 12

21 sütü teorik olarak bulaştırıcı olabilir. Fakat bu bulaştırıcılık anne sütünün kesilmesini zorunlu kılmaz (35). Horizontal bulaşma: Parenteral, cinsel ya da perinatal temasla bulaşmanın söz konusu olmadığı durumlarda ortaya çıkan bulaşma, horizontal bulaşma olarak tanımlanır. Bu tip bulaşmanın mekanizması tam anlaşılmamıştır. Horizontal yol özellikle ev içi bulaşmada önemlidir (27). HBV nin zeka özürlu çocuk bakımevleri başta olmak üzere anaokulu, kreş, yatılı okul, kışla, yurt, hapishane gibi yerlerde de kolay yayıldığı belirlenmiştir. Kalabalık yaşam şartları, kötü hijyen ve düşük sosyoekonomik düzey HBV nin bulaşma oranını arttırmaktadır (35).Türkiye de HBV nun temel bulaşma yollarını ve infeksiyonun alındığı yaş gruplarını kesin söylemek zordur. Ancak ülkemizin pek çok yerinde hijyene yeterince önem verilmediğinden dolayı horizontal bulaşmanın ilk sırada yer aldığı söylenebilir. Horizontal bulaşma yolunun ülkemizde ilk sırada yer alışı, havlu, diş fırçası, jilet, makas, manikur-pedikur setleri gibi malzemelerin iyi dezenfekte edilmeden aile içinde, berberde, kuaförde ortak kullanılması; yaygın öpüşme alışkanlığı; çocuklar arasında oyun esnasındaki temaslar gibi faktörlere bağlıdır (35). Risk Grupları: Parenteral bulaşma yolu açısından en riskli hastalar hemofili başta olmak üzere sık sık kan ve kan ürünleri verilen veya hastanelere bağımlı olup sık perkutan girişimlerde bulunulan hematoloji-onkoloji ve hemodiyaliz hastalarıdır. Gelişmiş ülkelerde daha çok görülen bir başka risk grubu damar içi uyuşturucu kullananlardır. Bu duruma ortak enjektor kullanımı yol açmaktadır, iyice sterilize edilmemiş aletlerle dövme yaptıranlar da perkutan bulaşma açısından risk taşırlar (72).Sağlık personelinde HBV ile karşılaşma oranı, hastayla temastan çok kanla temas etme oranıyla paralel olarak artış göstermektedir. HBeAg pozitif bir kana deri yoluyla temas eden bir sağlık personeline HBV bulaşma olasılığı yaklaşık % 30 dur. Cerrahi girişimlerin % 5-10 un da kaza ile perkütan yaralanma olmaktadır (35). Dünyada HBV Đnfeksiyonu Prevalansı HBV enfeksiyonunun dünyadaki dağılımı coğrafi bölgelere göre %0,1-20 arasında farklılıklar göstermektedir. Bu farklılıklar nedeniyle dünya düşük, orta ve yüksek endemik bölgelere ayrılmıştır (31,35). Sınıflandırmanın oluşturulmasında, 13

22 bölgedeki HBsAg ve AntiHBs pozitifliği oranlan, infeksiyonun alınma yaşı ve virüsün en sık hangi bulaşma yoluyla alındığı gibi kriterler göz önüne alınmıştır. HBV endemisitesinin düşük olduğu bölgelerde HBV taşıyıcılık prevalansı %2 den azdır. Erişkinler açısından infeksiyonla karşılaşma oranı da %20 yi aşmamaktadır. Cinsel temas, en önemli bulaşma nedenidir. Orta endemisite profili Güney ve Doğu Avrupa, Güney ve Orta Amerika, Orta Asya ile Türkiye nin de içinde bulunduğu Ortadoğu da izlenmektedir. Bu grupta, toplumdaki HBsAg pozitifliği % 2-10 arasında değişmekte olup ve erişkinlerin % ı anti-hbs pozitiftir. Đnfeksiyon genellikle çocukluk, ergenlik veya genç erişkinlik dönemlerinde alınmaktadır. Başlıca bulaşma yolu horizontal olmakla birlikte; diğer bulaşma yolları da infeksiyonun yayılmasında rol oynar. Yüksek endemisite bölgelerinde perinatal veya horizontal bulaşma ana bulaşma yoludur (31,35). Risk grupları ile normal populasyon HBV prevalansları arasındaki fark, endemisite oranı yükseldikçe azalmaktadır. Örneğin sağlık personelinde HBV göstergelerinin pozitif bulunma oranı gelişmiş ülkelerde normal populasyona gore 3-5 kat fazla iken, orta-yüksek endemisite bölgelerinde birbirine yakındır (35). Türkiye de HBV Đnfeksiyonu Prevalansı Ülkemizde 1972 yılından günümüze dek donörler, donör dışı normal populasyon, çocuklar ve risk grupları gibi çeşitli gruplarda HBsAg seroprevalanslarının araştırıldığı çok sayıda çalışma yayınlanmıştır. Bu araştırmalardan elde edilen verilere göre, Türkiye deki HBsAg seroprevalansı, ELISA yöntemi ile bölgeden bölgeye değişmek üzere % olarak belirlenmiştir. Güneydoğu Anadolu bölgesinden, özellikle Diyarbakır dan genellikle %10 un üzerinde değerler bildirilmektedir. Bu sonuçlar orta derecede endemik bir bölgede olduğumuzu ve Türkiye de 4 milyon civarında taşıyıcı bulunduğunu göstermektedir. Yapılan çalışmalar içinde en yüksek olgu sayısının bulunduğu araştırma, 1190 olguyu kapsayan, % 7.1 HBsAg ve % 21.9 anti-hbs seropozitifliği bulan Pasha ve ark. nın yaptığı çalışmadır. Anti-HBs nin tarandığı çalışmalardan elde edilen verilere göre, anti-hbs pozitifliği oranı % arasında değişmektedir. Böylece Türkiye de HBV infeksiyonu seroprevalansının (HBsAg ve anti-hbs pozitifliği) % arasında olduğu söylenebilir ki bu oranlar gelişmiş ülkelere göre oldukça yüksektir (35). 14

23 F.PATOLOJĐ Kronik viral hepatitlerin değerlendirilmesinde karaciğer biyopsisinin amaçları şunlardır: 1. Kesin tanı 2. Klinik tanının histolojik verifikasyonu 3. Nekroinflamasyon ve fibrozis derecesinin belirlenmesi 4. Eşlik eden diğer patolojilerin değerlendirilmesi 5. Tedaviye yanıt derecesinin saptanmasıdır (43). Klasik histolojik bulgular portal alanlarda mononükleer (çoğunluğu lenfosit, kısmen plazma hücreleri, az sayıda eosinofil vb.) iltihabi hücre infiltrasyonu ve bağ dokusu artışı ile karakterli portal hepatit, lobul içinde fokal nekroz odakları ve bu nekrozların periportal alanda yoğunlaşması ile oluşan ve portal alanı çevreleyen lamina limitansı "limiting plate" parçalayarak portal iltihabi infiltrasyonun lobül içine taşması ve yayılmasına yol açan periportal hepatit'ten ibarettir. Portal alanı taşan nekrozlara güve yeniği nekrozu ("piecemeal necrosis") denir. Son olarak bu tablo "interface hepatilis" olarak tanımlanmaktadır. Günümüzde kronik hepatitlerin patolojik raporlama sistemlerinde, eğer biliniyorsa hastaların nedeni, nekroinflamatuvar lezyonların ve fibrozisin derecesi mutlaka yeralmaktadır. Bu nedenle, kronik hepatitlerin değerlendirilmesinde histolojik lezyonlar skorlanmaktadır (44,45). Bu amaçla kullanılan skorlama sistemlerinde iki komponent yeralmaktadır; dereceleme (grading) ve evreleme. Dereceleme, hepatitin nekroinflamatuvar aktivitesinin skorlanması anlamına gelmektedir. Bu skorlama kategorisinde hepatosellüler hasarın bölgesi ve derecesi ortaya konmaktadır. Evrelemede ise fibrozis ve karaciğerdeki yapısal değişliklikler skorlanır. Skorlama sistemlerinde, dereceleme portal inflamasyon, interface hepatit (güve yeniği nekrozu) ve lobüler hepatit gibi alt kategorilere ayrılırken, evrelemede tek kategori üzerinden değerlendirme yapılır (46). Kronik hepatitlerin histolojik değerlendirmesinde, hastaların aktivite ve fibrozis derecesine yönelik incelemelerde lezyonlara verilen derecelerin tekrarlanabilirliği hastaların ilerlemesini sağlıklı değerlendirmek açısından önemlidir. 15

24 Bu açıdan gözlemciler arası uyum karaciğer biyopsilerinin değerlendirmesinde önemli sorunlardan biridir. Yaygın olarak kullanılan ilk skorlama sistemi, 1981 yılında yayınlanan Knodell histolojik aktivite indeksidir (HAĐ) (47). Bu sistemin aldığı eleşltiriler doğrultusunda yeni skorlama sistemleri ortaya atılmışltır. Modifiye HAĐ, orijinal Knodell sisteminin bir devamı olup, kullanımda ortaya çıkan bazı sorunların aşılmasını amaçlayan bir seri değişiklik içermektedir. Modifiye HAĐ, Knodell HAĐ den farklı olarak nekroinflamatuar aktivite ve fibrozis yaygınlığını ayrı kategoriler içinde değerlendirmektedir (48). Modifiye HAĐ derecelendirilmesi: Nekroinflamatuar Skorlar A. Periportal veya periseptal interface hepatiti (piecemeal nekroz) 0-4 B. Konfluent nekroz 0-6 C. Fokal (Spotty) litik nekroz, apoptozis ve fokal inflamasyon 0-4 D. Portal inflamasyon 0-4 Modifiye HAĐ evrelendirilmesi: Yapısal değişiklikler, fibrozis ve siroz.daha sonra farklı skorlama sistemleri ortaya atılmıştır. Bianchi nin Modifiye Knodell sistemi (49), Batts-Ludwig (50) ve METAVĐR (51) sistemleri gibi. Bianchi nin Modifiye Knodell Skorlaması: (49) 1. Portal iltihap Güve yeniği nekrozu Lobuler nekrozlar, iltihap Fibrozis 0-4 Skor 0-6 : Hafif aktivite Skor 7-12 : Orta aktivite Skor : Ağır aktivite 16

25 Kronik hepatitin evresi, hastalığın seyrini belirler. Hepatit nekrozu döneminde kendiliğinden ya da tedavi ile gerileme söz konusu olabilir. Ancak fibrozis geliştiğinde artık geriye dönüş söz konusu değildir ve bu grup tedaviden yarar görmez (52,53). "Piecemeal necrosis" ifadesi, olayın nekrozdan cok apoptoz ile karakterli olması nedeniyle gözden düşmüştür. Portal alandan başlayan fibrozis, portal-portal veya portalsantral uzantılarla hepatik yapıyı bozar ve sirotik nodüllerin gelişmesine sebep olur (36). HBV infeksiyonunda karaciğer hasarının en önemli nedeni konağın immun yanıtıdır. Konağın infeksiyona karşı verdiği immun yanıt çok sayıda hepatositi yıkarak skarlaşma, kan akımında azalma ve safra akımında obstruksiyona sebep olur ama infeksiyonu elimine edemez (33). Hepatositler bütünüyle diferansiye olsalar bile karaciğer hasarına yanıt olarak daha fazla prolifere olabilecek kapasiteye sahip hücrelerdir. Normal koşullarda hepatositlerin yaşam süresi 6 ay ile 12 ay arasında (bazen daha uzun) değişir. Ama gerekirse, tüm hepatositler hücre döngüsüne girerek bölünebilir. Kronik HBV infeksiyonunun anlaşılabilmesi ve tedavide başarılı olunabilmesi için, infeksiyon sırasında karaciğer hücrelerinin nasıl prolifere olduğunun ve bu proliferasyon sırasında virüsün yaşam siklusunun nasıl etkilediğinin bilinmesi gerekir. Ancak bu konuda tam olarak cevaplandırılamamış bir çok soru vardır. Bu bilgiler olmadan HBV ye ilişkin bilgilerimiz yüzeyel olmaktan öteye gidemeyecek, hastalığın tedavisi ile ilgili uğraşı ve çabalarımız sınırlı kalacaktır (33). G.KLĐ ĐK VE DOĞAL SEYĐR Sağlıklı yetişkinlerde akut infeksiyondan sonra kronikleşme riski % 5 civarındadır. Serumda HBsAg altı aydan daha uzun sürdüğünde kronik hepatit B tanısı alır (37). HBsAg pozitif ancak serum transaminaz değerleri normal olan ve karaciğer hastalığının diğer belirtileri olmayan kişilere sağlıklı taşıyıcı terimi kullanılmaktadır (38). Kronik B hepatitli hastalar genellikle terminal dönem karaciğer hastalığı gelişene kadar asemptomatik seyreder. En sık yakınma, günün sonuna doğru ortaya çıkabilen yorgunluktur. Daha ender olarak, sağ üst kadran ağrısı, bulantı ve istahsızlık görülebilir. Biyokimyasal değerler ve karaciğerdeki histolojik aktivite hastanın kliniği ile paralel seyretmemektedir. Ek olarak bu hastalarda ektrahepatik bulgular da görülebilir (30). Anti-HBe pozitif olgularda % 20, HBeAg pozitif olgularda % 80 oranında HBV- DNA nın gösterilmesi HBsAg pozitif vakalarda viral replikasyon varlığını göstermesi 17

26 bakımından, özellikle kronik hepatitlerde PCR ile HBV-DNA bakılmasını zorunlu hale getirmiştir. Son yıllarda ülkemizde de artan HBeAg (-) / antihbe (+) pre-core mutant kronik B hepatit vakalarında özellikle PCR ile HBV DNA takip edilmelidir (39). Serum transaminaz düzeyleri tamamen normal olabilir. Ancak çoğu olguda hafiften orta düzeye doğru yükselmiş bulunur. Splenomegali varlığında lökopeni ya da trombositopeni geliştiğinde karaciğer hastalığının siroza doğru ilerlediği düşünülmelidir (37). Kronik B hepatitinde kendiliğinden iyileşme %10-20 civarındadır. Kronik HBV infeksiyonu olanların (başlangıç tanısı kronik hepatit olanlarda taşıyıcılara göre çok daha sık olarak yaklaşık %15-40'ında yaşamları boyunca (10-50 yıllık sürede) karaciğer sirozu ve hepatosellüler karsinoma gibi ciddi patolojiler gelişir. Dünyada her yıl kronik HBV infeksiyonuna bağlı patolojilerden ölen insan sayısı 1 milyon civarındadır. Bu bilgilere göre kronik B hepatiti mutlaka tedavi edilmesi gereken bir hastalıktır (40). Ekstrahepatik Bulgular Kronik HBV infeksyonunun klinik özellikleri ve seyri değişkenlik gösterebilir. Bunların bir kısmı HBV infeksyonuna ikincil gelişen ekstrahepatik komplikasyonlara bağlıdır (41). Bu hastalıkların etkenleri çoğu zaman birden fazla olduğu için kavram olarak viral hepatitlerde ekstrahepatik sendromlar olarak isimlendirilmişlerdir. HBV genellikle sitopatik değildir. Hepatositlerde replike olduğu halde karaciğer lezyonlarını immun sistem aracılığı ile yapar. Hepatotrop virüslerin akut döneminde ortaya çıkan ekstrahepatik değişiklikler genellikle kronikleşmez ve kendi kendini sınırlar ancak HBV, HBV+HDV, HCV nin kronik enfeksiyonlarında oluşan ekstrahepatik sendromlar kronik ve kalıcıdır (42). Kronik Hepatit B infeksiyonu ile ilişkili sendromlar (42). 1. Poliartiritis Nodosa (PAN) : PAN çesitli sistemleri tutan nekrotizan bir vaskulittir. Santral sinir sistemi, böbrek ve gastrointestinal sistem tutulumunda mortalite yüksektir. 2. HBV ye Bağlı Glomerülonefrit : Membranöz glomerülonefrit (MGN) ve membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN) görülebilir. MGN, HBV nin renal tutulumunda en sık görülen tiptir. Özellikle erkek çocuklarda ve gençlerde görülür. 18

27 3. HBV ye Bağlı Esansiyel Mikst Kriyoglobülinemi (EMK) : HCV ye bağlı olanlara göre nadirdir. HBV de EMK, immun kompleks vaskuliti ya da MPGN ile birlikte görulen nadir bir komplikasyondur. H.KRO ĐK HEPATĐT B Đ GÜ CEL TEDAVĐSĐ Kronik HBV infeksiyonlu hastanın ilk değerlendirilmesinde kapsamlı bir fizik muayene yapılmalı ve hastalık öyküsü irdelenmelidir. Özellikle koinfeksiyon açısından risk faktörleri, alkol kullanımı, ailesel HBV infeksiyonu ve karaciğer kanseri hikayesi sorgulanmalıdır. Karaciğer hastalığının değerlendirilmesi için karaciğer fonksiyon testleri, HBV replikasyon belirteçleri ve risk tarif edenlerde HIV, HDV ve HCV koinfeksiyonu araştırılması için gerekli testler gibi laboratuvar testleri istenmelidir. Eğer geçirilmemiş ise hepatit A için aşı yapılmalıdır (61,62). Đlk değerlendirmeden sonra bazı hasta gruplarında tedaviye başlamadan izlemek gerekebilir. Bu hastalar; HBeAg pozitif, HBV-DNA sı IU/mL den fazla ve ALT düzeyi normal olan grup ve inaktif HBsAg taşıyıcıları grubu olarak iki şekilde sınıflandırılabilir. Her iki gruptaki hastalarda da hepatoselüler karsinom için tarama yapılması gereklidir (61,62). Birinci gruptaki hastalar her 3-6 ayda bir ALT düzeyleri bakılarak izlenirler. Eğer ardışık 2 ALT seviyesi normalin üst limitinden 1-2 kat yüksek, yaşı da 40 ın üzerinde ise karaciğer biyopsisi yapılır. Biyopside orta / şiddetli inflamasyon ve belirgin fibroz gösteriyor ise tedavi başlanması için değerlendirilir. Ardışık 2 ALT düzeyi normalin üst limitinin 2 katından daha yüksek olan hastalara ise direkt biyopsi yapılarak tedavi başlanır (61,62). Đnaktif HBsAg taşıyıcıları ise ilk yıl her üç ayda bir ALT düzeyleri bakılarak takip edilir. Đlk yıl ALT normal seviyelerde seyretti ise takip aralıkları 6-12 aya çıkarılabilir. Eğer ALT düzeyi normalin üst sınırından 1-2 kat fazla görülür ise diğer karaciğer hastalığı nedenleri araştırılır ve HBV-DNA düzeyi tekrar bakılır. HBV-DNA düzeyi IU/mL nin üzerinde ve ALT düzeyleri aynı seviyelerde devam eder ise karaciğer biyopsisi için değerlendirilir. Biyopside belirgin fibroz veya orta / şiddetli inflamasyon görülür ise tedavi başlanması için değerlendirilir (61,62). Kronik hepatit B tedavisinin hedefleri; HBV replikasyonunu durdurmak veya belirgin oranda azaltmak, siroz, karaciğer yetersizliği ve hepatoselüler karsinoma gelişimini önlemektir. HBV-DNA nın azalması ya da negatifleşmesi birincil hedef 19

28 olarak görülmektedir. Bunun yanı sıra ALT seviyesinin normale dönmesi ve histolojik iyileşme sağlanması diğer hedefler arasındadır. Eğer HBeAg pozitif ise HBeAg nin negatifleşmesi ve anti-hbe serokonversiyonu diğer bir hedef olarak sayılabilir. Özellikle interferon dışı antiviral tedavilerin sonlandırılma kararında HBeAg nin negatifleşmesi önemli bir noktadır. HBsAg negatifleşmesi son derece nadirdir ve bir hedef olarak gösterilemez (61). Kronik hepatit B nin tedavisi planlanırken tedavi öncesi bazı laboratuvar verilerine dikkat etmek gerekir. Çünkü tedavi öncesi hastalığın klinik dönemine göre kişinin ne şekilde tedavi edileceği planlanmaktadır. Tablo 2 de kronik hepatit B infeksiyonunun önerilen güncel tedavisi özetlenmektedir. Tablo 1: Kronik hepatit B nin önerilen tedavisi 61 numaralı kaynaktan uyarlanmıştır. 20

29 KRO ĐK HEPATĐT B TEDAVĐSĐ DE PEGĐLE Đ TERFERO LAR Đnterferon molekülüne bir polietilen glikol polimerinin bağlanması esasına dayanan pegilasyon teknolojisi, uzamış plazma ömrüne sahip interferonların oluşturulmasını sağlamıştır. Pegile interferonun terapötik etkinliği öncelikle kronik hepatit C tedavisinde gösterilmiştir. Kronik hepatit C tedavisinde standart interferonlardan çok daha etkili olduğunun anlaşılması, kronik hepatit B tedavisinde de klinik çalışma yapılması gerekliliğini doğurmuştur (23, 24). Pegile interferonlarla ilgili yapılan çalışmaların sonuçları incelendiğinde, tedavi sonunda pegile interferonların; HBeAg serokonversiyonu, transaminaz normalizasyonu, kalıcı viral yanıt ve HBV-DNA negatifleşmesi açısından standart interferonlara göre daha avantajlı oldukları görülmüştür (64,66). Pegile interferon alfa-2b ve lamivudin kombinasyon tedavisi ile lamivudin monoterapisinin karşılaştırıldığı her iki grupta da 50 şer kişinin yer aldığı bir çalışmanın sonunda kombinasyon tedavisinin, HBV-DNA düzey azalması, biyokimyasal ve histolojik cevap açısından lamivudin monoterapisine göre daha üstün olduğu gösterilmiştir (24). Yapılan çalışmalarda pegile interferonların güvenilirliği de araştırılmış ve yan etki profili açısından standart interferonlardan farklı bir özelliklerinin olmadığı görülmüştür. Pegile interferonların en sık yan etkileri üst solunum sistemi semptomları, ateş, saç dökülmesi, abdominal rahatsızlık, yorgunluk, eklem ağrısı, iştah azalması ve lokal eritamatöz reaksiyonlardır. % 10 kadar hastada kilo kaybı görülebilir. En sık görülen laboratuvar bulgusu transaminaz yükselmesidir (64-66) KRO ĐK HEPATĐT B TEDAVĐSĐ DE ÜKLEOZĐD A ALOGLARI Nükleozid analogları selüler DNA polimerazlara bağlanmak için doğal substratlar ile yarışan, bu yolla yeni yapılmakta olan DNA ya bağlanma sonucunda DNA zincir sentezini durdurup viral replikasyonu önleyen bileşiklerdir. FDA tarafından kronik hepatit B tedavisinde onay verilen nükleozid analogları 1998 de lamivudin, 2002 de adefovir dipivoksil ve Mart 2005 te entekavir olmak üzere 3 tanedir. Bu ajanlar güvenilirlik ve oral kullanılabilme avantajına sahiptirler. Ancak tedavi kesildikten sonra hastaların az bir kısmında kalıcı cevap oluşur. Bu nedenle hastaların büyük bir bölümünde uzun süre kullanılmaktadırlar. Uzun süreli kullanım ise 21

30 ilaca dirençli HBV mutantlarının sıklığında artışa ve ilacın etkinliğinin sınırlanmasına sebep olmaktadır (67,68). 1. Lamivudin Lamivudin, 2-3 dideoksi 3 -tiyasitidin in negatif enantiomeri olan bir nükleozid analoğudur. Enzimatik yolla hücre içerisinde kendisine eklenen aktif trifosfat sayesinde DNA zinciri içerisine girmesi sonucunda, olgunlaşmamış zincir sonlanmasına sebep olması suretiyle HBV-DNA sentezini inhibe eder (62, 69). Lamivudin monoterapisi, karaciğer hastalarının iyileştirilmesinde ve HBV replikasyonunun baskılanmasında etkilidir. 1 yıllık lamivudin tedavisinden sonraki HBeAg serokonversiyonu 16 haftalık standart interferon alfa tedavisinin sonuçlarına benzerdir. Ancak 1 yıllık pegile interferon alfa tedavisi kadar iyi değildir (62). Lamivudin monoterapisi, karaciğer hastalarının iyileştirilmesinde ve HBV replikasyonunun baskılanmasında etkilidir. 1 yıllık lamivudin tedavisinden sonraki HBeAg serokonversiyonu 16 haftalık standart interferon alfa tedavisinin sonuçlarına benzerdir. Ancak 1 yıllık pegile interferon alfa tedavisi kadar iyi değildir (62). Lamivudinin kronik hepatit B tedavisinde önerilen günlük dozu 100 mg/gün dür. Kreatinin klirensine göre doz ayarlaması yapılabilir. Buna göre kreatinin klirensi 50 ml/dk seviyesine kadar 100 mg/gün verilebilir. Eğer kreatinin klirensi ml/dk arasında ise ilk doz 100 mg/gün olmak üzere 50 mg/gün, ml/dk arasında ise ilk doz 35 mg/gün olmak üzere 25 mg/gün, 5-14 ml/dk arasında ise ilk doz 35 mg/gün olmak üzere 15 mg/gün, 5 ml/dk nın altında ise yine ilk doz 35 mg/gün olmak üzere 10 mg/gün olarak verilebilir (62). Lamivudin genellikle çok iyi tolere edilir. Yapılan çalışmalarda ilacın kesilmesini gerektiren bir yan etkiye rastlanmamıştır. Đlaca alerjik reaksiyon gelişen kişilerde tedaviye devam edilmemesi önerilir (62). Kronik hepatit B tedavisinde, lamivudin kullanımını sınırlandıran en önemli özellik, tedavide kullanıldığı sürenin artmasıyla doğru orantılı olarak artan ilaca karşı direnç gelişimidir. HBV polimerazının primer katalitik bölgesi olan revers transkriptazın C domainindeki YMDD motifinde meydana gelen bir mutasyon sonucunda revers transkriptaz lamivudini DNA zincirine eklemeyecek özellik kazanır. 22

31 Bu sayede de HBV replikasyonu ilaca rağmen devam eder. Đlaca direnç gelişiminin en korkulan sonucu hastalığın aktivasyonu ile biyokimyasal, viral ve histolojik olarak bir kötüye gidiş meydana gelmesidir. Bu kötüye gidiş, hastalığı tedavi öncesi döneme geri döndürebileceği gibi daha kötü bir seviyeye de götürebilir (60,69,70). Lamivudin tedavisi başlangıcından itibaren 6 ay sonra mutant tipler görülmeye başlar ve tedavi süresi arttıkça mutasyon oranları artarak devam eder. Bundan önceki çalışmalarda 1. yıl % kadar olan lamivudin direnç oranının, 2. yılda % 35-45, 3. yılda % 45-50, 4. yılda % ve 5. yılda % civarlarına yükselecek şekilde tedavi süresi ile ilişkili olarak arttığı rapor edilmiştir (70-76). Direnç gelişen hastalarda hepatit kliniği yeniden ortaya çıkar. Lamivudin tedavisi sırasında meydana gelen transaminaz düzeylerinde ani yükselme, karaciğer fonksiyonlarında bozulma, HBV-DNA nın serumda tekrar ölçülebilir hale gelmesi ve karaciğer histolojisinde kötüleşme gibi ciddi problemlerin lamivudin direnci ile ilişkili olduğu kanıtlanmıştır. Direnç ortaya çıktıktan sonra meydana gelen ani transaminaz yükselmesi ve karaciğer fonksiyonlarının bozulmasına biyokimyasal breakthrough, HBV-DNA nın tekrar serumda ölçülebilir hale gelmesine ise viral breakthrough denmektedir. 76,80 24 ay lamivudin tedavisi alan 61 tane HBeAg pozitif hasta ile yapılan bir çalışmanın sonunda, tedavi sonrası relaps ve kalıcı cevabın belirlenmesindeki ön belirleyici faktörler genç yaş, lamivudin tedavi süresinin uzunluğu, erken HBeAg serokonversiyonu zamanı ve prekor mutasyonunun varlığı olduğu rapor edilmiştir. Bu çalışmada viral breakthrough oluşmasına sebep olan tek etkenin ileri yaş olduğu görülmüş, cinsiyet, tedavi öncesi ALT ve HBV-DNA düzeyleri, HBeAg serokonversiyonu zamanı ve tedavi öncesi histolojik aktivite indeksinin bir etkisi olmadığı saptanmıştır. 81 Lamivudin tedavisi almayan hastalarda da bazen YMDD motif mutasyonu olduğunun görülmesi sonrasında yapılan bir çalışmada, HBeAg prekor mutasyonu meydana gelmiş olan hastalarda YMDD motif mutasyonu ile HBeAg prekor mutasyonu arasında bir ilişki olmadığı tespit edilmiştir 82 Yapılan çeşitli çalışmalarda lamivudin tedavisi sırasında HBV polimerazın YMDD motifinde mutasyon saptandıktan sonra klinik kötüleşme olduğu, transaminaz ve HBVDNA düzeylerinin yükseldiği, karaciğer histolojisinde korele olarak kötüleştiği rapor edilmiştir. Bu nedenle, klinik kötüleşme olmadan ilaç direncinin saptanmasını sağlamak amacıyla, lamivudin tedavisi sırasında belirli aralıklarla direnç testi yapılması 23