LİPOPROTEİN METABOLİZMASI. Prof.Dr. Yeşim ÖZKAN Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

Transkript

1 LİPOPROTEİN METABOLİZMASI Prof.Dr. Yeşim ÖZKAN Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

2 Lipoprotein Nedir? 1- Lipidler Hidrofobik lipidler çekirdekte (Trigliserit, Kolesterol esterleri) Hidrofilik lipidler yüzeyde (Esterleşmemiş Kolesterol, Fosfolipidler) 2- Apoproteinler

3

4 Lipoproteinler Şilomikron, VLDL, ve katabolik kalıntıları > 30 nm LDL nm HDL 9 15 nm D<1.006 g/ml D= g/ml D= g/ml Doi H et al. Circulation 2000;102: ; Colome C et al. Atherosclerosis 2000; 149: ; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:

5 Plazma Lipoproteinleri Lipoprotein Kaynak Dansite (g/ml) Protein Kolesterol ve esterleri TG FL Apo Şilomikron Barsak < A,B 48, (C,E) VLDL Karaciğer B 100,C,E IDL VLDL B 100,C,E LDL VLDL (IDL) B 100 HDL Karaciğer Barsak A,C,E VLDL; çok düşük dansiteli lipoprotein LDL; düşük dansiteli lipoprotein IDL; ara dansiteli lipoprotein HDL; yüksek dansiteli lipoprotein

6 Lipoproteinler VLDL VLDL R IDL LDL küçük, yoğun LDL TG ce zengin lipoproteinler Lipids Online:

7 Apoproteinler A-I A-II B-48 B-100 C-I C-II C-III E CETP Bilinen Görevleri HDL, Şilomikron yapısında, HDL nin antioksidan aktiviteden sorumlu kısmı, LCAT aktivatörü HDL, şilomikron yapısında, Hepatik Lipaz aktivitesini artırır Şilomikron ve şilomikron kalıntılarının yapısında, barsaktan şilomikron salgılanması VLDL, IDL, LDL yapısında, karaciğerden VLDL salgılanması ve LDL reseptörüne bağlanma VLDL, HDL, Şilomikron yapısında, LCAT kofaktörü, olası etkinleştiricisi? VLDL, HDL, Şilomikron yapısında, LPL (lipoprotein lipaz) aktivatörü VLDL, HDL, Şilomikron yapısında, LPL inhibitörü Şilomikron remnant, HDL, VLDL, IDL,LDL yapısında,reseptör bağlanması Karaciğerden salınan plazma glikoproteini, HDL den LDL ve VLDL ye kolesterol esterlerinin transferini

8 Lipoproteinler diyetle alınan yada de novo sentezlenen lipidlerin özellikle triaçilgliserol ve kolesterolün taşınmasını sağlarlar. Şilomikronlar: Besinsel lipidleri periferik dokulara taşırlar, bağırsak mukoza hücreleri tarafından olgunlaşmamış şilomikronlar olarak üretilirler, plazmaya ulaştığında Apo E ve C leri alarak olgun şilomikronlara dönüşürler. Yapısındaki Apo C-II aracılığıyla, endotele bağlı bulunan Lipoprotein Lipaz enzimi tarafından tanınırlar.

9

10

11 Lipoprotein Lipaz; daha çok yağ dokusu, kalp ve iskelet kası kapiller endotelinde bulunur, lipoprotein yapısındaki triaçilgliserollerin hidrolizini sağlar. Triaçilgliserol içeriği azalmış olan Şilomikronlar Apo C leri HDL ye geri verir, Şilomikron kalıntıları karaciğerde bulunan (Apo E ve ApoB48 i tanıyan) reseptörler tarafından alınır. Endositozla içeri alınan veziküller lizozomlarda yıkılırlar. Şilomikronlardan salınan kolesterol de novo kolesterol sentez hızını düzenler.

12 Çok Düşük Dansiteli Lipoproteinler (VLDL): Karaciğerde üretilir ve periferal dokulara lipid taşınmasını sağlar. Karaciğerde Apo B 100 ve Apo AI içeren olgunlaşmamış VLDL dolaşımdaki HDL den Apo C-II ve Apo E alarak olgun forma döner. Endotel hücrelerindeki lipoprotein lipaz aracılığıyla VLDL nin taşıdığı trigliseritler hidroliz edilerek dokulara alınır. Apo C ve E tekrar HDL ye döner, kolesterol esterleri HDL den VLDL ye transfer edilir. Bu değişiklikler sonucu VLDL, LDL ye dönüşmektedir.

13

14 ARA Dansiteli (IDL) ve Düşük Dansiteli (LDL) Lipoproteinler:

15 IDL iki olası yolu izlemektedir; 1- Apo B 100, Apo E reseptörü (LDL reseptörü) yoluyla karaciğere alınır 2- Endoteldeki lipoprotein lipaz aracılığıyla LDL ye dönüşür. LDL nin ana işlevi periferal dokulara kolesterol taşımaktır. Kolesterolün dokulara taşınması iki şekilde gerçekleşir. Temas ettikleri hücre membranlarına doğrudan serbest kolesterolü bırakmak Hücre yüzey membranlarında Apo B 100 ü tanıyan reseptörlere bağlanarak hücre içerisine alınmak.

16 LDL, klatrin kaplı membran bölgesindeki reseptörlerine bağlanır, endositoz yoluyla hücre içerisini alınır. LDL vezikülü klatrinini kaybeder ve diğer benzer veziküllerle birleşir. Endozom ph sı düşer reseptör vezikülden ayrılır. Transport vezikülü lizozomlara gider ve asit lipazla ve diğer hidrolitik enzimlerle parçalanır. Oluşan ürünler tekrar hücre tarafından kullanılır. Hücre içi kolesterol miktarına bağlı olarak LDL reseptörü down regüle olur.

17 Yüksek Dansiteli Lipoprotein (HDL): Karaciğer ve bağırsakta sentezlenen HDL sadece Apo-AI içermektedir. Salgılanan bu HDL formu hepatosit ve enterositlerin yüzeyindeki ABCA1 taşıyıcıları aracılığıyla Fosfolipid ve az miktarda kolesterolü yapısına alarak orta büyüklükte HDL formuna dönüşür. Bu HDL periferal dokulardan ABCA1 ve ABCG1 taşıyıcılarıyla tekrar kolesterol alarak olgunlaşmış HDL formuna dönüşür.

18

19 İlk oluşan olgun HDL, HDL3 olarak bilinir. Daha sonra kolesterol esterlerinin artması ve ApoE katılmasıyla HDL2 ve daha ileri aşamada HDL1 (HDLC) oluşur. Dolaşım sırasında kolesterolden zenginleşen HDL, karaciğere dönünce kolesterolünü karaciğerde bırakır.

20 Olgun HDL Lesitin:Kolesterol Açil Transferaz enzim (LCAT) aktivitesiyle serbest kolesterolü esterleştirmektedir. Esterleşen kolesterolü Kolesterol ester transfer protein (CETP) aracılığıyla LDL ye aktarabilir ya da HDL karaciğere giderek SR-B1(Çöpçü reseptör B1) reseptörlerine bağlanarak burada yıkılır. Böylece Revers Kolesterol Transportu, periferal dokulardan fazla kolesterolün karaciğere transferini sağlar.

21

22 Kolesterolün Lipoproteinlerdeki dolaşımı BA: safra asitleri, PL:fosfolipid, FC:serbest kolesterol, CE: Ester kolesterol, ACAT: Açil KoA kolesterol açil transferaz

23