Enfluvir A a t b a ay a y İla l ç a ç Fa F b a ri r k i a k s a ı D. r.t a T m a b m ay a y Ta T ş a kın

Transkript

1 Enfluvir Atabay İlaç Fabrikası Dr. Tambay Taşkın Farmakoloji Uzmanı (TUS) Toksikolog (PhD) Eczacı (BS)

2 Grip Öldürür! Pandemi Ölüm (yüzde) Grip Salgını H1N1 (İspanya) milyon (%2) Asya Gribi H2N milyon (%0.15) Hong Kong Gribi H3N Kuş Gribi H5N milyon milyon Domuz Gribi H1N (%0.03) ABD Genel olarak influenza Yılda

3 1918 İspanyol Gribi Yaş ve mortalite ilişkisi Mortalite her kişide

4 Mutasyon ve AntijenikDrift (WT; R292) ve mutant (MUT; K292) Arginin yerine Lysine geçerse Yen et al. Mbio. July/August 2013 Volume 4 Issue 4 e

5

6 Hedef ViralNöraminidaz

7 Oseltamivir US Patent

8 İlaç Hammaddesi Stratejiktir: Etkin Madde sıkıntısı Çin yıldız anasonu (Illiciumverum) oseltamivir sentezindeki ana maddedir 2005 hammadde sıkıntısı düşük verime bağlı (%1.5) 4kg of Yıldız anasonu 46 paket oseltamivir Şikimik asit: yıldız anason Oseltamivir

9 TEYDEP 1501 ve Atabay Oseltamiviri 2009 yılılnda Atabay büyük bir atılım yaparak, bu çok basamaklı etkin maddenin sentezinden bitmiş ürün imalatına kadar önemli bir projeye imza atmıştır TUBİTAK ın desteklediği bu projenin AR-GE giderlerinin yarısı devlet tarafından ödenmiştir İlaç stratejiktir, yokluğu telafi edilemez Şikimik asit: yıldız anason Oseltamivir

10 İlaç Üretiminde Vertikal İntegrasyon Öncü rol: Hammaddeden bitmiş ürüne Yerli hammadde Etkin madde sentezi ile kritik ilaçlarda tedarik kesintilerinin yaşanması riskinin minimuma indirilmesi TUBİTAK Teydep 1501 ve KAMAG 1007 projeleri HAMMADDE SENTEZİ BİTMİŞ ÜRÜN

11 Atabay ın Sentez Atılımı Biyobenzer antikoagülanlar DMAH ler Enoxaparin D-glukozamin ve uronik, iduronic veya glukuronik asitden oluşan heparin depolimerizasyon ürünleri Oseltamivir 17 basamaklı bir sentez ürünü Entekavir HBV DNA polimeraz inhibitörü Tenofovir HBV DNA polimeraz inhibitörü ve HIV-1 Revers Transkriptaz inhibitörü

12 API Sourcing Kalite Gerekli kriterin karşılanması Maliyet Materiyal, bilgi transferi Regülasyonlar IP, bölgesel kurallardaki stabilite Hız İnnovatör ve jenerikler için önemli Lojistik Uzaklık, iklim kuşağı

13 API Bölgesel ve Global Hub 400+ İlaç HM üreticisinin ¼ ü Hindistan ve Çin de yer almaktadır

14 Yükselen Pazarlarda API Üreticileri

15 İlaçta yerli/ithal oranları % 100 İlk 100 İlaçta Pazar Payları 80 77, , TL bazında Çok Uluslu Firmalar Kutu Bazında Yerli Firmalar

16 İhracat ve İthalat 16

20 Atabay İlaçları GEBZE FABRİKASI SENTEZ ÜNİTESİ

22 Grip ve Soğukalgınlığı (NIAID)* Belirti ve Semptomlar İnfluenza Soğuk algınlığı Semptomların başlama süresi Hemen Tedrici, giderek artan Ateş Genellikle; 3-4 gün sürer Nadirdir Kas ağrısı Genellikle; sıklıkla şiddetlidir Hafif Ürperme, titreme Oldukça sık Sık değildir Yorgunluk, halsizlik Sıkça Bazan Hapşurma Bazen Sıklıkla Burun tıkanıklığı Bazan Yaygın Boğaz ağrısı Bazan Yaygın Öksürük Sık; şiddetli olabilir Hafif ve orta derecede Başağrısı Sık Nadir *Is it a cold or the flu? pdf. Accessed August 3, 2010.

23 İnfluenza

24 Güncel Klavuzlar Güncel klavuzlar tüm hastalarda influenza enfeksiyonundan şüphelenildiği andan itibaren laboratuvar tanısı olsun olmasın nöraminidaz inhibitörleri ile antiviral tedaviye başlamayı önermektedirler ( mwr/pdf/rr/rr6001.pdf) Decisions about starting antiviral treatment should not wait for laboratory confirmation of influenza(see section on diagnostic testing for influenza). s/summary-clinicians.htm

25 Ampirik Tedavi İnfluenzadan şüphelenilen hastalarda antiviral tedavi negatif test sonuçları gelmedikçe tüm pozoloji uygulanarak yapılmalıdır Sağlık mensupları tanı test sonuçlarını beklemeden veya örnek almamışlarsa bile antiviral tedaviye geciktirmeden başlamalıdırlar Treatment should not be delayed while the results of diagnostic testing are awaited Empiric antiviral treatment is often necessary, and providers should not delay initiation of treatment while awaiting confirmatory diagnostic tests results or if specimens are not obtained. Patients with suspected influenza should complete antiviral treatment for a full treatment course regardless of negative initial test results unless an alternative diagnosis can be established and clinical judgment suggests that influenza is unlikely [28, 51]. klj şlkjv

26 Oseltamivir edirenç Test edilen 2123 influenza A (H3N2) virüsünden, 1 i (0.05%) tek başına oseltamivireve 1 i(0.05%)de oseltamivir ve zanamivir e dirençli bulunmuştur Test edilen 542 ph1n1 virüsü içinden 2 tanesi (0.4%) oseltamivire dirençli bulunmuştur PEDIATRICS Volume 132, Number 4, October 2013

27 1 Ekim 2013 ten Bu Yana Toplanan Örneklerde Nöraminidaz İnhibitörlerine Direnç Virüs alt tipleri Test edilen virüs sayısı (n) Dirençli Virüs, Sayı (%) Influenza A (H3N2) (0.05)* Influenza B 6 0(0.0) 2009 H1N (0.4)* * PEDIATRICS Volume 132, Number 4, October 2013

28 Risk Grupları <5 yaş >65 yaş KOAH (astım dahil), kardiyovasküler, renal, hepatik, hematolojik (orak hücreli anemi dahil), metabolik (diabetes mellitus), veya nörolojik veya nöro- gelişimsel rahatsızlıklar İmmunosupresyon, ilaç veya HIV enfeksiyonu ile; Hamile veya postpartum (doğumdan iki hafta sonra); Uzun süre aspirin kullanan 19 yaş altı hastalar Obezite BMI>40 Evde bakım hizmeti sunan veya kronik bakım merkezleri 5 yaş altı Astım Diyabet >65 yaş

29 Komplikasyonların Önlenmesi Klinik çalışmalar ve gözlemsel veriler antiviral tedaviye erken başlanmasının ateş ve hastalık semptomlarının süresini kısaltır influenza komplikasyonlarını önler: Otitismedia Pnömoni Solunum yetmezliği Ölüm Hastanede kalma süresi

30 Faz IV Pediatrik Etkinlik Belki de Türkiye de ilk Pediatrik Klinik Çalışma yapılan jenerik ilaçlardan biri olma özelliğini taşımaktadır! Effectiveness of a new bioequivalent formulation of oseltamivir (Enfluvir ) on seasonal influenza viruses: an open phase IV study. Ceyhan M a, Karadag Oncel E a, Badur S b, Ciblak MA b, Alhan E c, Celik US c, Kurugol Z d, Saz EU e, Ozsurekci Y a, Celik M a, Parlakay AO a. a Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi b İstanbul Üniversitesi Tıp Fak. Ulusal İnfluenza Referans Laboratuvarı, Klinik Mikrobiyoloji ve Mikrobiyoloji Departmanı c Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi d Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi ve e Çocuk Acil Ünitesi

31 Enfluvir inbaşarısı Dünya Tıp Literatüründe! In conclusion, oseltamivir therapy is associated with significant reductions in the duration of symptoms, and should be considered in all patients thought to be at high risk for developing severe complications. We strongly recommend early initiation of antiviral therapy without waiting for laboratory confirmation of the diagnosis.

32 Enfluvir Pediatrik Etkinlik ve Emniyeti Kanıtlanmış İlk Jenerik İlaç

33 Enfluvir Klinik Çalışma 18 yaş altındaki 300 hasta ortalama 3 yaş

34 Enfluvir Pozolojisi 1 yaş altı çocuklara oseltamivir günde 3mg/kg doz şeklinde verilmiştir Daha büyük çocuklara dozlar kiloya göre ayarlanmıştır : 15 kg -günde 2 kez 30 mg, kg - günde 2 kez 45 mg, kg -günde 2 kez 60 mg, >40 kg -günde 2 kez 75 mg

35 İlaç Kullanım Durumu Antipiretik kullanımı %91.7 Antibiyotik kullanımı %34.3 En sık kullanılan antipiretik parasetamol (%82) En sık kullanılan antibiyotik amoksisilin-klavulanik asit (%78). Hastaların %4.3 ü (13 hasta) solunum sıkıntısı, beslenme sorunları ve genel durum bozukluğu nedeniyle hastaneye yatırıldı ancak hiçbir hastanın yoğun bakım ihtiyacı olmadı.

36 Enfluvir alan ve almayan hastalarda semptomların süresi (gün) Parameterler Evet (n) Ateş 3.76±2.27 (69) Öksürük 6.28±3.78 (63) Burun tıkanıklığı 5.16±3.39 (62) Hayır (n) 5.52±2.59 (57) 7.44±3.04 (49) 6.17±1.26 (51) Burun akıntısı 5.01± ± (68) (47) Boğazda yanma 2.98±1.21 (22) Kas ağrısı 3.72±2.16 (18) Baş ağrısı 3.95±2.83 (20) 3.01±1.28 (18) 3.76±1.87 (13) 3.60±1.26 (10) p Influenza enfeksiyonu kanıtlanmış 129 hastadan 71 i (55%) Enfluvir ile tadavi edilmiş olup 58 i (45%) tedavi edilmemiştir. Ilaç ile ilgili herhangi bir ciddi yan etki rapor edilmemiştir. Oseltamivir tedavisi öncesinde antibiyotik kullanımının semptomların süresi üzerindeki etkisi anlamlı bulunmamıştır. 36

37 Klinik Çalışma Sonuçları Gün 7,44 8 5, ,17 6,28 5,16 3,76 6,27 5,01 2 Konservatif 0 Ateş P=0.000 Öksürük P=0.002 Enfluvir Burun tık. P=0.001 Burun akıntısı P=0.001

38 Enfluvir daha az gastrointestinal Enfluvir çalışmasında, hastalık ciddiyeti ve komplikasyonlara baktığımızda, yalnızca %13 çocukta gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. semptomlara yol açmıştır Önceki çalışmalarda bu değer influenzası olan çocukların yaklaşık 1/3 ünde (27,28) olarak rapor edilmiştir. 38

39 Nörolojik komplikasyonlar Febril konvülsiyon hastanede influenza sebebiyle yatan çocukların %20 sinde görülmesiyle en sık gözlenen nörolojik komplikasyondur. Bu çalışmada, çoğunluğu febril konvülsiyon olan %1.3 nörolojik komlikasyon gözlendi. 39

40 Pediatrik Tedavi ve Profilaksi Amerikan Pediatri Akademisi (AAP) pediyatrik hastalarda antivirallerle profilaksi ve tedaviyi tavsiye etmektedir American Academy of Pediatrics. Policy Statement Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children, Committee on Infectious Diseases. Pediatrics;originally published online September 2, Accessed September 7, 2011.

41 2 Haftalık Bebeklerde de Kullanılabilir Antiviral Aktivite Kullanım FDA onayı Advers Etkiler Oseltamivir (Enfluvir ) İnfluenza A ve B Tedavi >2 hafta Kusma ve bulantı FDA 21 Aralık 2012 de, oseltamivirin 2 haftalık hastalarda da grip tedavisinde kullanılabileceğini onaylamıştır. Bununla ilgili basın bildirisine aşağıdaki linkten ulaşılabilir:

42 Enfluvir Kapsül ve Süspansiyon ENFLUVİR 75 mg Sert Kapsül Etkin Madde : Oseltamivir Fosfat 98.5 mg (75.0 mg Oseltamivir e eşdeğerdir) 10 kapsül, blisterde (Alu/PVC) ENFLUVİR 12 mg/ml oral süspansiyon için toz. Etkin madde: Oral süspansiyon tozu 1 gram içinde 30 mg oseltamivire eşdeğer 39.4 mg oseltamivir fosfat içerir. Sulandırılan süspansiyon %1.2 konsantrasyonunda 12 mg/ml oseltamivir içerir ENFLUVİR 12 mg/ml oral süspansiyon için toz, şişede, bir adet plastik şişe adaptörü, bir adet plastik ölçülü kap (52 ml), oral uygulama için plastik oral doz şırıngası ve 5 ml lik şurup kaşığı ile birlikte.

43 Pozoloji VÜCUT AĞIRLIĞINA GÖRE POZOLOJİ Vücut ağırlığı 15 kg > kg > kg > 40 kg Tedavi 5 gün 2 x 30 mg 2 x 45 mg 2 x 60 mg 2 x 75 mg > 40 kg 2 x 75 mg Vücut ağırlığı 15 kg > kg > kg > 40 kg Profilaksi 10gün boyunca tavsiye edilen profilaksi dozu 1 x 30 mg 1x 45 mg 1 x 60 mg 1 x 75 mg 0-12 AYLIK BEBEKLERDE TEDAVİ VE PROFİLAKSİ DOZLARI Tedavi Yaş 3 ay-12 ay 1 ay 3 ay 0-1ay Yaş 3 ay-12 ay 1 ay 3 ay 0-1ay 5 gün Profilaksi 2 x 3 mg/kg 2x 2,5 mg/kg 2 x 2 mg/kg 10 gün boyunca tavsiye edilen profilaksi dozu 1 x 3 mg/kg 1x 2,5 mg/kg 1 x 2 mg/kg

44 SUT 13 B/13 Oseltamivir UH-P

45 İlaç Etkileşmeleri Sotalolile birlikte TdPoluşumu ve QT uzaması Quinn Wells, M.D., Bradley Hardin, M.D., Satish R Raj, M.D., M.S.C.I., and Dawood Darbar, M.D. Heart Rhythm Oct; 7(10): CES1 ve etanol: aktif karboksilat oluşumu azalır alkolle alınmamalı İddianın aksine klopidogrelile herhangi bir etkileşim söz konusu değil Stephen Fowler,, Siân M. Lennon,,Gerhard Hoffmann and Craig R. Rayner Comments on Anti- Influenza Prodrug OseltamivirIs Activated by CarboxylesteraseHuman Carboxylesterase1, and the Activation Is Inhibited by Antiplatelet Agent Clopidogrel JPET JULY 2007 VOL. 322 NO Peginterferonalfa/ribavirin + oseltamiviranemi görülmüş

46 İlaç Etkileşimleri ACE-inhibitörleri(enalapril, kaptopril), tiazid diüretikleri (bendrofluazid), antibiyotikler(penisilin,sefalosporin, azitromisin, eritromisin, doksisiklin), H2-reseptör blokörleri (ranitidin, simetidin), beta blokörler(propranolol), ksantinler (teofilin), sempatomimetikler (psödoefedrin), opioidler(kodein), kortikosteroidler, inhale bronkodilatörler ve analjezikler(aspirin, ibuprofen ve parasetamol) gibi sık kullanılan ilaçlarlauygulanmıştır. advers olay profilinde veya sıklığında herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir

47 Emniyet Oseltamivirbir farmakokinetikçalışmada sağlıklı gönüllülere 675 mg doza kadar verilmiş ve oldukça iyi tolere edilmiştir 150, 225, 450, ve 675 mg yükleme dozları ve ardından 75, 150, 300, ve450 mg dozlar verilmiştir Antimicrob Agents Chemother Mar; 53(3):

48 KLAVUNAT Formları KLAVUNAT (KO- AMOKSİKLAV ) Klavunat Tablet pazara ilk çıkan jenerik üründür

49 Klamer Klamer 500 mg klaritromisin içeren 14 film tabletlik blister ambalajlarruhsat Tarihi ve No: /15 Oral Süspansiyon Hazırlamak İçin Granül içeren şişelerde 125 mg/5 ml (Ruhsat Tarihi ve No , 211/20) ve 250 mg/5ml (Ruhsat Tarihi ve No , 211/20) olarak piyasaya sunulmuştur Klamer 125 mg/5 ml nin yalnızca 70 ml lik ambalaj şekli, 250 mg/5 ml nin ise 50 ve 100 ml olarak iki boyutu mevcuttur

50 Kimyasal Yapısı ve Özellikleri ERİTROMİSİN YAĞDA ÇÖZÜNME KLARİTROMİSİN ASİDE DAYANIKLILIK CH 3 R 1 CH 3 N CH 3 14-HİDROKSİ KLARİTROMİSİN X CH 3 HO HO CH 3 OH R 2 YÜKSEK ANTİBAKTERİYEL ETKİNLİK CH OH OCH 3 OCH 3 CH 3 HO ' 13 O CH O 3 O H CH 3 O H 3' 2' 4' 5' O H H O 1'' 5'' 2'' 4'' 3'' CH 3 OCH 3 CH 3 CH 3 OH

51 Log CFU/mL Klaritromisinin aktif metaboliti 14-OHklaritromisin Aktif Metaboliti Zamana karşı yaşayan H. influenzae 10 sayısı µg/ml KLA µg/ml14-oh-kla Kontrol 0.5 µg/ml 14-OH-KLA 0.5 µg/ml klaritromisin saat

52 Vücutta Dağılım KLARİTROMİSİN VE 14-OH-METABOLİT KONSANTRASYONLARI µg/ml 1996 µg/ml µg/ml 4.72 µg/ml 8.44 µg/ml 9.12 µg/ml 0 PLAZMA TONSİL NAZAL BRONŞİYAL ALVEOLAR EPİTEL-ÜSTÜ MUKOZA MUKOZA MAKROFAJ SIVI PLAZMA DOKU İNTRASELÜLER EKSTRASELÜLER

53 Post-Antibiyotik Etki 2.3 saat KLaritromisin 1.9 saat Azitromisin

54 Antibakteriyel Etki Dışındaki Özellikleri Mukolitik Etki Klaritromisin, balgam miktarını anlamlı derecede azaltır ve balgam elastikiyetini arttırır Islak Balgam Ağırlığı (g) Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası

55 Antibakteriyel Etki Dışındaki Özellikleri Antiadherant Etki 50 den fazla B. pertussis yapışan mukoza hücre yüzdesi Kontrol Yüzdesi Kontrol 1 µg/ml 5 µg/ml 10 µg/ml Aprotinin