T.C. Dr. Siyami Ersek. İstanbul

Transkript

1 T.C. Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi İstanbul KORONER ARTER HASTALARINDA POSTPRANDİYAL GLİSEMİ İLE GENSİNİ SKORU İLE BAKILAN KORONER ARTER HASTALIĞI CİDDİYETİNİN İLİŞKİSİ Kardiyoloji Uzmanlık Tezi TEZ YÖNETİCİSİ : DOÇ. DR. MEHMET EREN DR. İrfan ŞAHİN İSTANBUL

2 TEŞEKKÜR Türkiye de Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisinin kurulması ve gelişmesinde büyük emeği olan, hastanemizin kurucusu, merhum Prof. Dr. Siyami Ersek hocamızı saygıyla anıyorum. Sayın Başhekimimiz Prof. Dr.İbrahim Yekeler e Başta tez çalışmamda yönlendirme ve desteklerini benden esirgemeyen Kardiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Mehmet Eren olmak üzere; klinik şefim Doç. Dr. Gülşah Tayyareci ye ve ihtisas sürem boyunca birlikte çalıştığım Kardiyoloji Klinik Şefleri Dr. Aydın Çağıl, Dr. Birsen Ersek, Dr. Tanju Ulufer, Dr. Tuna Tezel, Doç. Dr Neşe Çam, Doç. Dr. Ahmet Narin, Doç. Dr. Kadir Gürkan, Doç. Dr. Kemal Yeşilçimen e, Doç. Dr. Osman Bolca ya Kardiyoloji Şef Muavinlerimiz Dr. Hasan Sunay, Dr.Öner Engin, Dr. Recep Öztürk, Doç. Dr.İzzet Erdinler, Doç. Dr. Şevket Görgülü ye ve Doç.Dr Seden Çelik e Kalp Damar Cerrahisi, Göğüs Cerrahisi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Şef ve Şef Muavinlerine, başasistan, uzman ve asistanlarına, Tez çalışmamda büyük destek ve yardımlarını gördüğüm başta Uz.Dr.Zekeriya Nurkalem ve diğer başasistan ve uzmanlarımıza ve asistan arkadaşlarıma, Hastane hemşireleri, personeli ve tüm çalışanlarına, Bugünlere gelmemde katkısı olan aileme ve dostlarıma, Teşekkürlerimi sunarım. Dr.İrfan Şahin 2

3 İÇİNDEKİLER Sayfa Numarası Giriş ve Hipotez...1 Genel Bilgiler 1-Koroner Arter Hastalığı Etyopatogezi Diyabetes Mellitus ve Koroner Arter Hastalığı Aterosklerozu Etkileyen Faktörler Postprandiyal Hiperglisemi ile Koroner Arter Hastalığı Arasındaki İlişki Koroner Arter Hastalığı Ciddiyetinin Değerlendirilmesi Hastalar ve Yöntemler Bulgular Tartışma Kaynaklar

4 GİRİŞ ve HİPOTEZ Kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde devam eden gelişmelere rağmen bu hastalıklar ölüm nedeni olarak birinci sırada yer almakta ve hayat kalitesini önemli derecede kısıtlamaktadır yılında Dünya Sağlık Örgütü nün hazırladığı ölüm nedenleri listesinde koroner kalp hastalığı birinci, inme dördüncü sırayı alacaktır (1). Sistemik hipertansiyon, dislipidemi, sigara ve diyabet koroner arter hastalığı için iyi tanımlanmış major risk faktörleridir. Bunlar içinde diyabet, ATP III kılavuzunda kardiyovasküler hastalık eşdeğeri olarak kabul edilmiştir (2). Diyabetin yerine bozulmuş glikoz toleransı veya postprandiyal hiperglisemi kardiyovasküler risk faktörü olarak kabul edilmeye başlanmıştır. Postprandiyal hiperglisemi büyük oranda çizgili kaslarda glikoz alımına karşı insülin direncini yansıtır ve diyabetin erken safhalarında görülen major bozukluktur (3). DECODE (4) FUNAGATA (5) ve HONOLULU (6) çalışmalarında postprandiyal glikoz düzeyi ile koroner kalp hastalığı arasında doğrusal bir ilişki olduğu gösterilmiş ve bu ilişkinin açlık plazma glikoz düzeyinden bağımsız olduğu saptanmıştır. Açlık plazma glikoz düzeylerinin koroner arter hastalığı yaygınlığı ile ilişkisi bilinmesine rağmen (7), diyabet komplikasyonları, açlık kan glikozu normal seviyelerdeyken gelişmeye başlar. Postprandiyal glisemi ile koroner arter hastalığı ciddiyeti arasındaki ilişki tam olarak bilinmemektedir (8). Gensini skoru, koroner arter hastalığının yaygınlığını ve ciddiyetini değerlendirmede kullanılan bir paremetredir (9). Mevcut çalışmalarda koroner arter hastalığı ciddiyetini anjiyografik olarak değerlendirmek için gensini skorlaması kullanılmamıştır. Bu bilgilerin ışığında, çalışmamızda bilinen diyabeti olmayan koroner arter hastalarında postprandiyal glisemi ile gensini skoru ile değerlendirilen koroner arter hastalığı ciddiyeti arasındaki ilişki araştırıldı. 4

5 GENEL BİLGİLER 1-KORONER ARTER HASTALIĞI ETYOPATOGENEZİ Ateroskleroz, batı dünyasında en sık görülen ölüm nedenidir ve ciddi morbiditeye neden olur. Dünya Sağlık Örgütü, aterosklerozun yakın gelecekte tüm dünyada da ölümün birinci nedeni olacağını bildirmiştir (1). Aterosklerotik lezyonların oluşma ve gelişme mekanizmaları bilim adamlarını 150 yıldan beri şaşırtmıştır. Alman patolog Rudolf Virchow, 1856 da, aterosklerozun plazma komponentleri (lipidleri de içeren) arter duvarında inflamatuvar yanıt ortaya çıkardığı zaman geliştiğini öne sürmüştü. Başka bir patolog olan Von Rokitansky aterosklerotik lezyonun arterlerin yüzeylerindeki trombüslerin organizasyonu ile oluştuğunu öne sürmüştü. Son yüzyılın ilk yıllarında Anitsjkov aterosklerotik plaklarda büyük lipid depozitlerini gözlemlediği, kolesterolün ateroskleroza neden olabileceğini öne sürdüğü ve tavşanları kolesterol ile besleyerek (insanlarda görülüne benzer ateroskleroza neden oldu) bu düşünceyi test ettiği zaman, bulmacaya büyük bir parça eklenmişti. Birkaç yıl sonra iki rus araştırmacı; Starokadomskij ve Sobolev, aortada mekanik zararın ateroskleroza benzeyen intimal lezyonlara neden olduğunu gösterdiler. Bu Virchov un hipotezine uyuyordu, çünkü zarar plazma komponentlerinin arteri infiltre etmesini artıracaktı.1950 lerde Florey ve arkadaşları endotelizan zararın lipid ve makrofajların arterde birikimini artırdığını göstererek bu gözlemlerin bazılarını birbiri ile birleştirmişlerdir (10). Moleküler tıbbın gelişmesi ile, ateroskleroz patogenezi için, daha özel hipotezler belirtmek olası hale gelmiştir. Ross ve arkadaşları, 1974 de arteryel zararın trombositlerden ve/veya diğer hücrelerden lokal büyüme faktörleri salınıma neden olduğunu öne sürmüştür (11). Bu durum, düz kas popülasyonunda proliferatif bir yanıtı başlatabilir ve ateroskleroza 5

6 yol açabilir. Benditt tarafından öne sürülen alternatif bir hipoteze göre, ateroskleroz selim bir tümörde görülene benzer şekilde, kontrolsüz düz kas hücre çoğalmasına bağlıdır (12). Brown ve Goldstein ın LDL reseptörlerini ve kolesterol metabolizmasının mekanizmasını bulması kolesterol hipotezinin, etkin farmakolojik ve genetik araçlarla test edilmesine olanak sağlamıştır (13). Deneysel modellerde ve insanlarda, serum kolesterolü (özellikle LDL kolesterolü) ve aterosklerozun derecesi arasında direkt bir ilişki olduğu açık bir şekilde gösterilmiştir. Bu bulgularla, ateroskleroz patogenezi ile ilgili her hipotezin, bu hastalıkta kolesterolün rolünü açıklamaya çalışması gerektiği ortaya çıkmıştır. Gen silinmesi veya inaktivasyonu (knockout) uygulanmış farelerde, lipid metabolizması bozukluklarına dayalı, yeni genetik hastalık modelleri, patogenez basamaklarının ayrıntılı olarak incelenmesine olanak sağlanmış ve son 10 yıl içinde aterosklerozun anlaşılmasında çok önemli ilerlemelere yol açmıştır (14) (Şekil 1). İnsanlardaki lezyonların incelenmesi hastalık sürecine katılan molekülleri ve hücreleri tanımlamıştır. Genetik fare modellerinde yeni gelişmeler, böyle özel faktörlerin aterosklerotik lezyonların oluşmasında ve ilerleyişindeki rolünün test edilmesine olanak sağlamıştır. Ancak, aterogenezde çok önemli olabilen belli faktörler (bazı büyüme faktörleri ve adhezyon molekülleri) bu şekilde incelenemez, çünkü bu faktörleri kodlayan genlerin defektleri yaşamla bağdaşmaz. Gen silinmesi teknolojisindeki yeni ilerlemeler belli bir zaman noktasında ve/veya belli bir dokuda, gen defekti uyarılmasına olanak sağlar; bu metodların kullanımı, bu konu ile ilgili bilgilerimizin artmasına neden olacaktır. Tablo 1 de gen silinmesi teknolojisi kullanılan bazı çalışmalar ve önemli modeller özetlenmiştir. 6

7 Tablo 1: ATORESKLEROZUN PATOGENETİK MEKANİZMALARI Hedef gen veya genler Fenotip Ateroskleroz üzerinde etkileri Apo E Hiperlipoproteinemi Spontan ateroskleroz. LDL reseptörü Hiperlipoproteinemi Yağlı diyetle hastalık uyarılır. ApoE x M-CSF Bozuk makrofaj farklılaşması Hastalık azalır. ApoE x RAG-1 Adaptif immünite yok Hastalık azalır. LDRL x MCP-1 Bozuk MC kemotaksisi Hastalık azalır. ApoE x CD40L Bozuk immün sinyal Hastalık azalır. ApoE x IFN-gamma Rec Bozuk Th1 sinyali Hastalık azalır. ApoE x P-selektin Bozuk lökosit adhezyonu Hastalıkta azalma yok. ApoE x E-selektin Bozuk lökosit adhezyonu Hastalıkta azalma yok. ApoE x P-sel x E-sel Bozuk lökosit adhezyonu Hastalık azalır. Şekil 1:Ateroskleroz indüksiyonu hipotezi. 7

8 Düşük Dansiteli Lipoprotein Birikmesi ve Modifikasyonu Hiperkolesterolemi gibi aterojenik uyarılara maruz kalan deney hayvanında ilk saptanan değişiklikler, subendotelyal intimada kan kaynaklı lipidlerin ve endotelyum yüzeyinde lökosit adhezyon moleküllerinin görülmesidir. Plazmada LDL düzeyleri yükseldiği zaman, çok miktarda LDL endotelyumdan geçerek intimaya gider. Transendotelyal geçirgenliğin arttığı, arteryel ağacın dallanma bölgelerinde bu süreç hızlanır. LDL nin intimadan temizlenmesi sınırlıdır, çünkü bu bölgede mikrodamarlar eksiktir. Bu nedenle LDL hücredışı matriks içinde tutulur. Matriksin proteoglikanların LDL ye ilgisi vardır. Böylece LDL matrikse bağlanır ve LDL havuzu oluşur (15). LDL intimada birikim, oksidasyon ve LDL komponentlerinin parçalanmasını içeren bir seri modifikasyona uğrar. Bunlar, LDL partikülü üzerine oksidatif bir saldırı ile açıklanabilir; muhtemelen doku makrofajlarında oluşturulan oksijen radikalleri yoluyla (16). Ancak, kanda LDL yi oksidasyondan koruyan antioksidanların, intimada aynı süreci neden önleyemediği bilinmemektedir. İnflamatuvar Hücrelerin toplanması LDL nin oksidasyonu, lizofosfatidilkolin gibi modifiye lipidlerin salınımına yol açar. Bu lipid türlerinin bazıları, endotel hücrelerini aktive eden sinyal molekülü olarak rol oynayabilir (17). Bu durum, lökosit adhezyon molekülü olan damar hücresi-1 in (VCAM-1) salınımına yol açar. VCAM-1, monositler ve T lenfositleri için bir reseptördür (18). Böyle hücreler, bir karşı reseptör olan çok geç aktivasyon molekülü 4 ü (VLA-4) taşırlar. VLA- 4,damar yüzeyindeki belli matriks moleküllerine ve VCAM-1 e bağlanabilir. VCAM-1 in bağlanması, diğer adhezyon moleküllerinin etkileşmeleri ile uyumlu olarak, monositlerin ve T hücrelerinin, lipid birikim ve modifikasyon bölgelerinde, endotel yüzeye yapışmasına yol açar. 8

9 Kemokinler (kemotaksik sitokinler) makrofajlar, endotel ve düz kas hücreleri tarafından üretilir. Mekanizması tam olarak açıklanamamış olmasına rağmen, bunların uyarılması, lipid birikimi ve oksidasyonu ile ilişkilidir (19). Ayrıca, okside kolesterol birikmesi, kompleman aktivasyonunu uyarır (20). Her iki uyarı mononükleer hücrelerin endotel tabakasının interselüler aralıklarından subendotelyal intima içine göçünü başlatabilir. Lipid dışında diğer uyarıların, endoteli aktive etmesi ve intimaya lökositlerin toplanmasını başlatması olasıdır. Özellikle, hücre hasarı esnasında görülen ısı şok proteinlerinin, endoteli aktive ettiği ve monositlerin ve T hücrelerinin girişini başlattığı gösterilmiştir (21). İlginç bir şekilde, bu ısı şok proteinleri ile immünizasyon aterosklerozu şiddetlendirir. İntimada, monositler makrofaja dönüşür. Bu süreç uyarılmış hücreler tarafından üretilen sitokin monosit koloni uyarıcı faktör (M-CSF) tarafından başlatılır. Monosit, uyarılmış makrofajların nispeten pasif bir önformu olduğu için farklılaşma süreci, patoloji açısından önemlidir. Bu durum, M-CSF eksik olan farelerde hiperkolesterolemiye maruz kalmalarına veya ateroskleroza eğilimli farelerle birleştirilmelerine rağmen ateroskleroz gelişmediği gözlemi ile ortaya konmaktadır (22). Köpük Hücre Oluşumu Makrofaj, aterosklerotik lezyonun oluşmasında çok önemli bir rol oynar. Okside lipoproteinleri içine alma kapasitesi nedeniyle, kolesterolü biriktirir ve lipid dolu köpük hücresine dönüştürür. Köpük hücresi aterosklerozun öncü hücresidir. Lipoprotein reseptörleri ve kolesterol metabolizması ile ilgili keşifleri nedeniyle Nobel ödülü almış olan Brown ve Goldstein, makrofajların önemli miktarda normal, bölgesel LDL almadığını gözlemlemişlerdi. Ancak temizleyici reseptörler yoluyla büyük miktarlarda okside LDL yi içlerine alabiliyorlardı (23). Bu hücre yüzey reseptörleri birikmiş negatif yük içeren büyük moleküler şekilleri tanırlar; böyle şekiller, okside LDL de bulunurlar, ama bakteri endotoksinleri ve 9

10 diğer bazı makromoleküllerde de bulunurlar. Böyle ligandlar temizleyici reseptöre bağlanırlar, lizozomların içine alınır ve parçalanırlar. Okside LDL de bulunan kolesterol esterleri hidrolize olur ve serbest kolesterol sitoplazma içine kaçar. Sitozolik enzimler tarafından yeniden esterifiye olur ve kolesterol ester havuzu, makrofaj içinde damlacıklar oluşturmaya başlar. Okside LDL nin alımının devam etmesi ile makrofaj, lipid yüklü köpük hücresine dönüşüne kadar bu lipid damlacıkları birikir. Yağlı çizgilenme, sağlam endotelde köpük hücrelerinin bir miktar T hücresi ve hücredışı kolesterolle birlikte birikmesiyle oluşur. SR-A, SR-B1, MARCO, CD 36 reseptörleri ve diğerlerini içeren temizleyici reseptör ailesi, evrim esnasında okside LDL ile savaşmaktan ziyade, endotoksinemiden korumak için gelişmiş olabilir (24) ve makrofaj yüzeyindeki temizleyici reseptörlerinin sayısı, hücreiçi kolesterol içeriği tarafından kontrol edilmez. Bu nedenle makrofaj sitoplazması kolesterol esteri ile dolana kadar okside LDL yi içine almaya devam edecektir. Ancak temizleyici reseptörler immün sistem sitokinleri ve kolesterol dışında diğer metabolik faktörler tarafından kontrol edilirler (25,26). Genel olarak inflamatuvar sitokinler, reseptör düzeylerini azaltma eğilimindedirler, buna karşılık makrofaj gelişimi ve farklılaşmasını uyaran sitokinler, reseptör düzeyini artırır. İmmün Aktivasyon, Antijen ve Sitokinler T hücreleri makrofajlar gibi arteryel intimaya aktive olmuş endotele bağlandıktan sonra girerler. Hemen hemen tüm T hücreleri hafıza/efektör tip hücrelerdir (lenfoid organlarda antijenle daha önce tanışmışlardır) (27). Tanıdıkları antijen bulunursa T hücreleri oluşan lezyonun içinde yeniden aktive olabilirler. Ayrıca antijen sunan hücrelere gereksinim vardır, çünkü B hücrelerinin aksine T hücreleri serbest, çözünebilen antijenleri tanıyamazlar. Antijenin parçalanmış ve major histokompatibilite kompleksi (MHC) moleküllerine bağlanmış şekilde sunulmasına gereksinim duyarlar. Plakta antijen sunumu büyük ölçüde antijenin makrofajlar tarafından alınmasından sonra oluşur. Makrofajlar MHC sınıf 2 10

11 moleküllerine bağlı antijen parçalarını sunarlar. Bu antijen MHC kompleksleri plakta önde gelen T hücre tipi olan CD-4(+)T hücreleri tarafından tanınır (28). Tanınma hücre içi sinyallerin zincir şeklinde bir reaksiyon olan aktivasyona neden olur. Bu durum otokrin büyüme faktörlerinin üretimi, DNA sentezi,t hücre bölünmesi,sitokinlerin salınması ve bazı vakalarda sitotoksik özelliklerin gelişmesine neden olur. İnsanda T hücrelerinin plaktan alınarak çoğaltılması sonucunda T hücrelerinin önemli bir bölümünün okside LDL i tanıdığını göstermiştir (29). Bu nedenle LDL oksidasyonla otoantijene dönüşen bir endojen molekül olarak kabul edilebilir. Okside LDL ye karşı antikorlar aterosklerozu olan hastalarda ve hastalığın deneysel modellerinde yüksek oranlarda bulunur. Ancak antikor oranlarının hastalığın ilerleyiş derecesini gösterip göstermediği bilinmemektedir. Ateroskleroz için okside LDL ye ek olarak diğer bazı aday antijenler gösterilmiştir (28). Isı şok proteini 60,Chlamydia pneumoniea proteinleri ve okside LDL gibi bazıları sadece T hücre bağımlı antijenler olarak görev yapmazlar, aynı zamanda inflamasyonu başlatmak üzere direk olarak makrofajlar üzerinde etki ederler. Ateroantijenler in bu ikili etkisi hastalığın ilerleyiş açısından önemli olabilir. Aktivasyondan sonra T hücrelerinden salgılanan sitokinler makrofajları, endoteli ve düz kas hücrelerini aktive eden inflamatuvar öncüsü sitokinlerdir, ama aynı zamanda inflamasyonu baskılayabilir veya fibrozisi başlatabilirler. Değişik T hücre alt grupları farklı işlevsel yanıtlara yol açan farklı sitokin grupları üretirler. İnsan plağında T hücrelerinin çoğu makrofaj aktivasyonu ve inflamasyona neden olan Th 1 tipindedir (30). En önemli Th 1 sitokini interferon gama dır (28). Adezyon moleküllerinin salınması için endoteli aktive eder, prokoagülan aktiviteyi başlatır, düz kas hücrelerinin kollajen ve aktin yapmasını baskılar ve damar duvarında hücre bölünmesini kontrol eder. En önemlisi interferon gama nın major makrofaj aktive edici sitokin olmasıdır. Fagositozu artırmak üzere makrofajı uyarır, tümör 11

12 nekroz faktörü alfa (TNF alfa) ve interlökin-1 gibi inflamatuvar sitokinleri salgılar, proteolitik enzimleri açığa çıkarır ve büyük miktarlarda toksik oksijen radikalleri üretir. Ayrıca TNF-alfa prokoagülan aktiviteyi uyarır ve endotel yüzeyinde fibrinolitik ve antifibrinolitik sistem arasındaki dengeyi değiştirir (31). Bütün bu etkiler, aterosklerozu uyarır ve interferon gama nın nakledilmiş organlarda gelişen özel arteriyoskleroz formuna neden olan en önemli sitokin olduğu düşünülmektedir (32). Sitokinler çözünebilir, hormon benzeri maddeler olmalarına rağmen aterogenez esnasında hücreden hücreye sinyal iletiminde bazı hücre yüzeyi faktörleri de önemli olabilir. CD 40 makrofajlar, B hücreleri ve vasküler yatakta bulunan bir hücre yüzey reseptörüdür. T hücreleri üzerinde (bazı durumlarda vasküler yatakta da bulunur) bulunan diğer bir yüzey proteini olan CD 40 ligandına bağlanır. Etkileşim immün aktivasyona yol açar. Oluşmakta olan aterosklerotik lezyonda gerçekleştiği zaman hastalığın ilerleyişi için önemli bir faktördür ve proinflamatuvar hücreler gibi etki eder (33). Belli immün yanıtlar proaterojenik olmaktan ziyade koruyucu olabilirler. Okside LDL ile immünizasyon bazı hayvan modellerinde aterosklerozu baskılar (34). Bu ters etki antiinflamatuvar veya damar koruyucu sitokinlerin uyarılmasına ve/veya koruyucu antikorların üretimine bağlı olabilir. İmmün aktiviteyi kontrol eden bazı tedavi edici yaklaşımlar hayvan modellerinde aterosklerozu baskılamak için başarılı bir şekilde kullanılmıştır. Bu uygulamalar poliklonal immünglobülinlerin ve anti CD 40L antikorlarının kullanılması (31) ve okside LDL ile immünizasyondur (34). Yağlı Çizgilenmeden Aterosklerotik Plağa İlerleme Yağlı çizgilenmenin klinik önemi yoktur. Ancak bazı yağlı çizgilenmeler gerçek aterosklerotik, fibrin ve lipid içeren plaklara dönüşürler. Bu durum karakteristik olarak hemodinamik yüklenme bölgelerinde olur. Düz kas hücreleri subendotelyal aralığa göç 12

13 ederler, bölünürler ve hücre dışı matriksi sentezlerler. Sonuçta lezyonun lipid dolu çekirdeğini endotelyal yüzeyden ayıran fibröz şapka oluşur. Bu şapka çevresinde kendi matriksinin kalın tabakaları bulunan, fibrosite benzer uzun düz kas hücrelerinden oluşur. Fibröz şapka oluşumunu başlatan uyarılar muhtemelen düz kas aktivasyonunu uyararak etki ederler (35). Bunu takiben hücre göçü ve çoğalması, hücrelerin kollajen ve proteoglikan sentezi olur. Plakların fokal lokalizasyonu ışığında arter duvarındaki bölgesel faktörlerin düz kas hücrelerini aktive etmesi olasıdır. Büyüme faktörleri üzerinde durulmuştur ve vasküler hasar modellerinden elde edilen veriler, temel fibroblast büyüme faktörü (bfgf) ve PDGF nin invivo olarak, pasif arteryel düz has hücrelerinin çoğalmasını uyarabildiğini göstermiştir. Ayrıca PDGF düz kas hücreleri için kemotaktik bir faktördür. bfgf arteryel hücre dışı matrikste depolanır ve hasardan sonra salınabilir, buna karşılık endotelde PDGF nin salınımı akım değişiklerine bağlı olarak artabilir (36). Hemopoetik hücreler, PDGF açığa çıkarabilirler ve özellikle trombositler ve makrofajlar, bu büyüme faktörü için önemli kaynaklar olabilir. Sonuçta yağlı çizgilenmeden fibröz plağa dönüşüm ile ilgili olası mekanizma, hemodinamik stresin ve/veya inflamtuar aktivasyonun trombositler ve/veya makrofajlardan PDGF salınımına neden olmasıdır. Bu durum düz kas hürelerinin göç etmesini, bölünmesini ve fibröz şapkayı oluşturmasını uyarır. Lipid çekirdek fiziksel olarak endotelyal yüzeyden ayrılmıştır ve plak stabilize olmustur. Bunun sonucunda arter lümeni daralır. Yağlı çizgilerin kaderi halen tarışmalıdır. Uzun yıllardır etnik kökenden ve toplumda iskemik kalp hastalığı yaygınlığından bağımsız olarak dünyadaki her yenidoğanda aortta yağlı çizgi olduğu bilinmektedir (37). Yakın zamanda yağlı çizgilerin insan fetuslarında da olduğu (38,39) fakat geç gebelikte ve erken çocukluk döneminde düşük kan kolesterolüne bağlı olarak fetal aortik yağlı çizgilerin gerileyebileceği ve çocukluk döneminde sonra tekrar ilerleyebileceği gösterilmiştir (40). Laboratuvar hayvanlarında yağlı çizgiler en kolay üretilen 13

14 lezyonlardır ve serum kolesterol düzeyleri düşünce tamamen gerilerler. Aynı anatomik bölgelerde oluştukları ve ara geçiş evreleri gözlendiği için genellikle yağlı çizgilerin daha ileri lezyonlara gelişebileceği kabul edilir (41). Örneğin hayatın erken döneminde dünyadaki tüm toplumlarda, Güney Arika Bantu gibi semptomatik ateroskleroz riskinin düşük olduğu toplumlarda bile aort yağlı çizgileri bulunmaktadır (37). Geç dönemde erkeklerde lezyonların daha ileri olmasına karşı hayatın erken döneminde yağlı çizgiler kadınlarda erkeklerden daha fazladır (42). Hayatın erken evrelerinde torasik aortada abdominal aortadan daha fazla yağlı çizgi bulunur, daha ileri devrelerde ise tam tersi söz konusudur (37). İnsan aortasında genç insanlarda görülen asemptomatik yağlı çizgiler ile yetişkinlerdeki semptomatik olma olasılığı yüksek lezyonlar arasındaki karşıtlık sadece aortada köpük hücre lezyonlarının çalışıldığı kısa süreli hayvan çalışmalarının sonuçları hakkında soru işareti oluşturmaktadır. 14

15 2-DİYABETES MELLİTUS VE KORONER ARTER HASTALIĞI Diyabetes mellitus, mutlak veya göreceli insülin eksikliği sonucunda ortaya çıkan heterojen, hiperglisemiyle seyreden metabolizma bozukluklarına verilen genel addır. Dünya sağlık örgütü diyabetik popülasyonun halen 130 milyon olduğunu, 2010 yılında 220 milyon ve 2025 de 300 milyona ulaşacağını öne sürmektedir (43). Genel olarak her 100 diyabetik hastadan %85-90 ında Tip 2 diyabetes mellitus geri kalan %10-15 inde Tip 1 diyabetes mellitus olduğu bilinmektedir. Dolasıyla Tip 2 diyabetes mellitus yaygınlığı nedeniyle toplum sağlığı açısından önemli bir sorun olarak devam etmektedir. Dünyadaki çeşitli toplumlarda ve hatta etnik gruplarda Tip 2 diyabetes mellitus yaygınlığı son derece büyük farlılıklar arzetmektedir. Obezitenin giderek arttığı Amerikan toplumunda yaşlı nüfusun %10 undan fazlasında Tip 2 diyabetes mellitus tespit edilmiştir. Bu oran her yıl giderek artmakta, bu toplumda giderek bir diyabet epidemisinin oluştuğundan söz edilmektedir. Yakın zamanda İstanbul Üniversitesi ile Sağlık Bakanlığı tarafından yürütülen ulusal bir tarama çalışmasında (TURDEP) Tip 2 diyabetes mellitusun Türkiye deki sıklığının %7,2 olduğu bulunmuştur. Diyabetes mellitus, ateroskleroz ile ilgili hastalıkların önemli, bağımsız bir faktörüdür. Diyabetes mellitus aterosklerotik damar hastalığı, koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalık ve periferik arter hastalığı riskini artırır (44). Kardiyovasküler hastalıklar diyabetik hastalarda, diyabetik olmayanlara göre yüksek sıklıkla görülmektedir. Kardiyovasküler hastalıklar diyabetik hastalarda ölümlerin %80 inden sorumludur ve %75 i koroner arter hastalığı sonucu gelişmektedir. Kardiyovasküler ölümler, erişkin diyabetlilerde, diyabetik olmayanlara göre 2-4 kat daha fazladır. Koroner arter hastalığına sahip hastaların %55 inden fazlasında diyabetes mellitus mevcuttur. Diyabetik 15

16 hastalarda koroner arter hastalığı gelişme riski 3 kat artmıştır. Koroner arter hastalığı morbidite ve ölüm hızı, diyabetiklerde 2-4 kat yüksektir. Glikoz toleransında hafif bozukluk bulunanlarda dahi, koroner arter hastalığı riski yükselmiştir. Akut koroner sendromlu hastalarında %20 si diyabetiktir. Glikoz düzeyi yüksek olan akut miyokard infarktüslü hastalarda hastane içi ölüm 4 kat daha fazladır. Akut miyokard infarktüslü diyabetik hastalarda ölüm, diyabetik olmayanlara göre 2-3 kat yüksektir (45). Miyokard infarktüsü sonrası hastaların prognozu daha kötüdür (46,47). Diyabetik hastalarda miyokard infarktüsü sonrası bu ölümlerin en önemli nedeni kalp yetmezliğidir ve çoğunlukla hastane içi dönemde olur (46,48). Orta yaş grubu, koroner arter hastalığı olmayan diyabetiklilerde 7 yıllık miyokard infarktüsü sıklığı, diyabetik olmayan koroner arter hastaları ile aynıdır (49). Dolasıyla diyabetes mellituslu hastalar koroner arter hastalığı yoksunluğunda bile yüksek risk grubudur. Koroner arter hastalığı sıklığı diyabetes mellituslu hastalarda %55 iken genel popülasyonda %2-4 arasıdır. Bu nedenlerle diyabet, Amerikan Kalp Cemiyetinin 1999 yılı bilimsel raporunda diyabet bir kardiyovasküler bir hastalıktır, şeklinde tanımlanmasına yol açmıştır (2). Tip2 diyabetes mellitus ve glikoz toleransı bozuk olanlarda, birçok kardiyovasküler risk faktörü hipertansiyon, obesite, hiperinsülinemi ve serum lipid ve lipoprotein anormallikleri birlikte mevcuttur (50,51). Hipertansiyon sıklığı Tip 2 diyabetes mellituslu olgularda %80 ler, Tip 1 diyabetes mellitusda %50 gibi yüksek orandadır (52). Ayrıca yaş ve diyabet süresinin artması ile hipertansiyon sıklığı giderek artmaktadır ve diyabetik kadınlarda diyabetik erkeklerden daha fazla görülür. Hipertansiyon tedavi kılavuzlarında diyabet varlığı hedef organ hasar varlığı ile eşdeğer tutulmuştur ve hastanın doğrudan ilaç tedavisi alması önerilir. Diyabetes mellituslu hipertansiflerde hedef kan basıncı değerlerinin daha düşük tutulması önerilmektedir. 16

17 Diyabetes mellitusta, ateroskleroz gelişimine ve artmış komplikasyon riskine katkıda bulunan çeşitli faktörler vardır (53,54,55). Diyabetes mellitusta ateroskleroz gelişimine katkıda bulunan faktörler 1.Hiperglisemi 2.Hiperinsülinemi 3.Artmış oksidatif stres 4.İleri glikolizasyon son ürünleri (Advanced glycation end-products;ages) 5.Dislipidemi 6.Genetik 7.Artmış prokoagulan aktivite 8.Azalmış fibrinolitik aktivite 9.Trombosit aktivasyonu 10.Lökosit aktivasyonu 11.Endotel disfonksiyonu 12.Hipertansiyon Tek tek ele alındığında ateroskleroz gelişiminde önemli rol oynayan bu faktörler, diyabetes mellitusta genelde bir arada bulunmakta ve koroner aterosklerozun yaygın ve hızlı oluşumuna neden olmaktadır. Diyabetes mellitusta; aterosklerotik lezyon oluşumundan önce bile, hiperglisemi, dislipidemi ve insülin direnci gibi metabolik bozukluklar nedeniyle arteryel disfonksiyon vardır. Diyabetik hastalarda arter disfonksiyonuna neden olan metabolik bozukluklar: Hiperglisemi Diaçil-gliserol artışı, protein kinaz C aktivasyonu, sorbitol artışı, protein-lipoprotein glikozillenmesi, oksidatif stres artışı, Nitrik Oksit (NO) yapımı azalması, doku faktörü yapımı 17

18 artışı, sitokin artışı, endotel disfonksiyonu, vasküler düz kas hücresi apoptoz artışı, trombosit aktivasyonuna yol açar. Dislipidemi LDL oksidasyonu artışı, küçük dansitesi yüksek LDL artışı, glikolizillenmiş LDL, glikolizillenmiş HDL oluşumuna yol açar. İnsülin direnci Renin-anjiotensin sistemi aktivasyonu, endotelin 1 artışı, NO azalmasına neden olur. Diyabetik hastalardaki dislipidemi gelişmesi, lipoproteinlerin taşınması, kompozisyonu ve metabolizmasındaki değişiklikler sonucudur (56,57,58) ve bunda diyabetin tipi, glisemik kontrol, obesite, insülin direnci ve nefropati varlığı etkilidir. Plasma lipoprotein düzeyindeki anormallikler ve kompozisyonundaki değişiklikler, diyabetik ateroslerotik süreçte önemli rol oynar. Diyabetik hastalarda, LDL oksidasyonundaki artış sonucunda, küçük ve yüksek dansiteli LDL düzeyi artar. LDL glikolizillenmesindeki artış sonucunda, plazma LDL kolesterolünün LDL-reseptörüne bağlanması azalır ve damar duvarına geçişi artar. HDL glikozillenmesi sonucunda oluşan HDL ise hücreden kolesterol çıkışını önler. Diyabetes mellitus hastalarında ateroskleroz gelişiminde önemli rol oynayan faktörlerden biri de ileri glikolizasyon son ürünleridir (AGEs) (59,60). İleri glikolizasyon son ürünleri, lipoprotein ve proteinlerin, glikoz ile non-enzimatik bağlanmaları sonucunda oluşur. ileri glikolizasyon son ürünleri oluşum miktarı, glikoz konsantrasyonu ve bunun süresi ile orantılıdır.,leri glikolizasyon son ürünleri ateroskleroz gelişimini reseptör ve reseptör dışı birçok mekanizma ile hızlandırır. Normal endotelden nitrik oksit, prostasiklin, endotelin, tromboksan, anjiotensin 2 ve çeşitli reaktif oksijen ürünleri gibi damar fonksiyonunu ve 18

19 yapısını düzenleyen çeşitli biyoaktif maddeler, lökosit ve trombositlerin yapışmasını ve migrasyonunu düzenlemek üzere çeşitli yapışma molekülleri sentezlenir (61,62). Diyabette, aterosklerotik plak oluşmadan önce bile endotel disfonksiyonu vardır ve endotele bağlı olan (NO ile düzenlenen) vazodilatasyon bozuktur (59,63,64). Diyabetik hastalarda NO düzeyi düşüktür. Hiperglisemi enos sentaz aktivasyonunu azaltarak ve özellikle süperoksit anyonu olmak üzere reaktif oksijen ürünlerinin sentezini artırarak, NO sentezinin azalmasına neden olmaktadır. Ayrıca insülin direnci sonucunda gelişen artmış reaktif oksijen ürünleri NO sentezini azaltmakta ve ayrıca sentezlenmiş olan NO larında biyoyararlanımını azaltmaktadır. Tüm bunların sonucunda NO ile oluşan anti-aterosklerotik olumlu etkiler sağlanamamakta, ateroskleroz gelişimi yaygın ve hızlı olmaktadır. Diyabetik hastalarda artmış olan endotelin-1 etkisiyle, vazokonstrüksiyon uyarılmakta ve vasküler tonusa etki dışında, renal su-tuz retansiyonu artışı, renin-anjiotensin sistemi uyarılması ve vasküler düz kas hipertrofisi gelişmektedir (65). Endotelin-1 etkisiyle, ileri glikolizasyon son ürünleri reseptörleri de artmaktadır (66).Diyabetiklerde vazokonstrüksiyona neden olan anjiotensin 2 ve vazokonstrüktör prostanoidler de artmaktadır(67). Ateroskleroz gelişiminde T lenfosiler ve monositlerin intimaya yapışması ve daha sonra subendotelyal alana migrasyonu, çeşitli sitokinler salmaları ve köpük hücrelerini oluşturmaları gibi patolojik süreçler, diyabet hastalarında artmıştır. Diyabetik hastalarda, artmış yapışma molekülleri (ICAM-1, VCAM-1, E-selektin),monosit kemoatraktan proteini gibi kemokinler ve TNF-alfa ve IL-2 gibi sitokinler sonucunda, damar duvarına lökosit yapışması gelişmekte, aterom plağı içinde makrofaj içeriği ve aktivitesi artmakta, proinflamatuvar aterosklerotik süreç hızlı ve yaygın olarak oluşmaktadır (68,69). Aterosklerozun başlamasına olan etkisi dışında diyabetes mellitus aterosklerotik plak kararsızlığına neden olmaktadır. Diyabetes mellitusta damar duvarında kollajen sentezi 19

20 azalmakta, matriks metalloproteazlar artarak kollajen yıkımı da artmaktadır (70). Bunun sonucunda da plak yırtılmaya duyarlı hale gelmektedir. Diyabetes mellitusta oksidatif stres artmıştır (59). Dokuda oksidatif stres artışı endotel disfonksiyonuna ve inflamasyona neden olmaktadır. Diyabetik hastalarda damar düz kası fonksiyonu bozulmuştur. Bu NO gibi vasodilatör medyatörlerin azalması veya ET-1 gibi vasokonstrüktör medyatörlerin artışının yanı sıra, periferik otonom disfonksiyon gelişimine bağlıdır (71). Diyabetik hastalarda ileri evre aterom plaklarında damar düz kas hücrelerinin sayısı daha azdır (72). Bunun bir nedeni diyabetik hastalardaki LDL kolesterolün enzimatik olmayan yoldan artmış glikolizasyonu sonucunda damar düz kas hücrelerinin apoptozundaki artıştır. Sonuç olarak diyabet vasküler düz kas hücrelerinin fonksiyonlarında aterosklerotik lezyon oluşumuna neden olacak değişiklikler yapmakta ve oluşan lezyonlar yırtılmaya meyilli olmaktadır. Diyabetes mellitusta trombosit fonksiyonlarındaki değişiklikler Trombosit membranındaki proteinlerin non-enzimatik glikolizasyonu Glikoprotein 1b ve Glikoprotei 2b/3a reseptörleri Adezyon molekülleri (VCAM-1, p-selektin) Tx A2 NO İnsülin-ilişkili reaktivite bozukluğu Agonistlere yanıt Trombosit lökosit-endotel hücre etkileşimi Diyabetes mellitusta trombosit fonksiyonlarında meydana gelen değişiklikler yukarda görülmektedir (55,56,73,74). Trombosit fonksiyonlarındaki bu değişiklikler ve artış; vasküler 20

21 tonusta artış, trombüs oluşumuna meyile ve aterosklerotik lezyon progresyonunda artışa neden olmaktadır. Aterosklerotik plak yırtıldıktan sonra nasıl bir seyir izleyeceği koagülan ve fibrinolitik sistemin dengesine bağlıdır. Diyabetik hastalarda prokoagulan maddelerin artışı ve fibrinolitik sistemi zayıflaması sonucunda, koroner aterosklerotik plağın erozyon veya yırtılmasını takiben trombüs oluşumu ve total oklüzyon gelişme riski artmakta ve akut klinik kardiyak olay daha sık olmaktadır (62,75). Diyabetik aterosklerotik süreçte sitokinler de önemli rol oynar. Artmış vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF); endotel hücreleri için mitojendir ve vasküler geçirgenliğin artmasına, artmış platelet kaynaklı büyüme faktörü (PDGF); hücre çoğalmasına ve hücredışı matriks sentezinde artışa, artmış transforme edici büyüme faktörü (TGF-b) ise; hücredışı matriks sentezinde artışa ve damar düz kas hücre hiperplazisine neden olur. Diyabetik hastalarda koroner ateroskleroz hem daha sık hemde daha şiddetlidir. Diyabetik hastalardaki otopsi ve koroner anjiyografi çalışmalarında; 2-3 damar hastalığı daha sık bulunmuştur (7). Diyabetik hastalarda koroner arter hastalığı daha şiddetli ve yaygındır, cinsiyet farkı ortadan kalkmıştır. Sol ana koroner arter hastalığı da diyabetes mellitus olmayanlara göre daha sıktır (%13 e karşı %6) (76,77). Diyabetik hastalarda hem kollateral damar oluşumu azalmıştır hemde mevcut kollateral damarların fonksiyonunda azalma mevcuttur (78,79). Diyabetik aterosklerotik lezyon incelendiğinde, aterom plağı içinde makrofaj, lenfosit sayısı aktivitesinin arttığı, aktif bir inflamasyon süreci olduğu görülmektedir. Lökosit-damar düz kas hücresi-trombositler ve endotel hücrelerinin etkileşimleri sonucunda; plakta doku faktörü (TF) ve çeşitli sitokinler artmakta, düz kas hücresi apoptozu uyarılmakta ve sonuçta plak içinde hücre sayısı azalmakta ve ayrıca bu hücrelerde kollajen yapımı da azalmaktadır. Plakta varolan artmış matriks metalloproteaz (MMP) aktivitesi kollajen yıkımına neden olmaktadır. Tüm bunların sonucunda, kollajenden fakir ve fibrin kılıfı ince, aktive lökosit 21

22 içeriği artmış yani hassas (vulnerable) bir plak oluşmaktadır. Bu hastalarda trombosit aktivasyonu olması ve sistemik fibrinolitik aktivitenin az, lokal ve sistemik prokoagülan aktivitenin yüksek olması nedeniyle aterom plağında oluşan çatlak veya yırtılma sonrasında, intrakoroner trombüs oluşması ve total oklüzyon gelişimi daha sık olmaktadır. Kararsız anginalı hastaların anjiyoskopik ve ölüm sonrası incelemelerinde; plak ülserasyonu %70-75 ve intrakoroner trombüs ise %66-74 sıklıktadır (80,81). Yeni bir çalışmada diyabetik kararsız anginalı hastaların anjioskopik incelemesinde plak ülserasyonu %94 ve intrakoroner trombüs %94 sıklıkta bulunmuş, bu oranlar diyabetes mellitus olmayanlarda sırasıyla %60 ve %55 olarak saptanmıştır (82). Restenoz gelişimine etkili olduğu gösterilen; damar duvarı hasarı, lökosit-trombositvasküler düz kas hücresi aktivasyonu, inflamasyonu, çeşitli sitokinler, düz kas hücresi migrasyonu, mural trombüs oluşumu, hücredışı matriks oluşumu,çoğalma ve neointimal hiperplazi diyabetik hastalarda belirgin olarak artmıştır. Çalışmalarda perkütan translüminal koroner balon anjiyoplasti ve stent uygulamaları sonrasında restenoz sıklığı, diyabetes mellitus olmayanlara göre daha yüksek bulunmuştur (83,84,85,86). Ayrıca diyabetik hastalarda çok damar anjiyoplastisi sonrasında 5 yıllık ölüm, cerrahi revaskülarizasyondan daha yüksektir (87). Fizyolojik şartlarda miyokard enerji kaynağı olarak serbest yağ asidi kullanır. İskemi durumunda miyokard anaerobik metabolizmaya yönelir ve bu durumda enerji kaynağı glikozdur. İskemik diyabetik hastada miyokardiyal glikoz alımında azalma ve dolayısıyla ATP üretiminde azalma görülür (88). Bu bozukluk, infarkt alanının ve mekanik disfonksiyonun daha büyük ve seyrin daha kötü olmasına neden olabilir. Diyabetik koroner arter hastalarında ölüm oranının yüksek olmasının en önemli 2. nedeni de reinfarkttır (89). Diyabetik hastalarda periferik nöropatiye ek olarak otonom nöropatinin bir formu olarak kalbi tutan, kardiyak otonom disfonksiyon görülmektedir. Diyabetik nöropati 22

23 parasempatik aktivitede azalma, sempatik aktivitede artma görülür. İstirahat kalp hızı yüksektir ve kalp hızı değişkenliğinde azalma vardır. Diyabetik nöropati kendini sempatik tonusda artış ve buna bağlı değişkenliği az ve hızı yüksek nabız şeklinde gösterir. Fizyolojik uyarılara kalp hızı cevabı azalmıştır. Kalp hızı değişkenliğinde azalma sonucu ventriküler aritmi riski artar. Çalışmalar diyabetik hastalarda ventriküler taşiaritmilerin daha sık olduğunu göstermiştir (90,91). Kardiyak fonksiyon testleri bozuk olan diyabetiklerde ani ölüm oranının yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu artıştan iskemi sırasında aritmiye yatkınlığın meydana gelmesi sorumlu olabilir. Diyabetik nöropatideki sempatik aktivite artışı, aterosklerotik plakta kararsızlığa ve akut koroner sendrom görülme sıklığında artışa veya konjestif kalp yetmezliğinin kötüleşmesine neden olabilir. Otonom nöropati nedeniyle diyabetik hastalarda anjinal ağrıyı hissetme eşiği yükselmiştir (92). Bu diyabetik koroner arter hastalarında tanı ve tedavide gecikmelere neden olmaktadır. 23

24 3-ATEROSKLEROZU ETKİLEYEN FAKTÖRLER Ateroskleroz genler ve çevre arasındaki çok sayıda ve karmaşık etkileşimin bir sonucudur. Genetik faktörler nadiren tek başlarına semptomatik ateroskleroza (örn; LDLR eksikliği) neden olabilirler. Bireyin proaterojen faktörlere cevabını ve damar duvarının aterojen uyarıya yatkınlığını sıklıkla genetik yapı belirler. Ancak çevresel faktörler hastalığın ilerleme hızını (plak oluşması) belirgin şekilde etkileyerek koroner arter hastalığı gelişip gelişmeyeceğini belirlerler. Yüksek riskli toplumlarda otopsi takibi ile yapılan epidemiyolojik çalışmalarda homojen alt gruplar arasında ateroskleroz yaygınlığı ile orantılı bulunan üç faktör (yüksek kolesterol, düşük HDL kolesterol ve yüksek kan basıncı) hep birlikte bireysel değişkenliğin sadece %25 ini açıklar (93). Yani ateroskleroz oluşumu büyük oranda açıklanamamıştır. Kadınlar için yeterli veri bulunmamaktadır. Aterosklerozun neden olduğu klinik olaylar için yüksek serum total (ve LDL), düşük serum HDL kolesterol, sigara, yüksek kan basıncı, diyabetes mellitus ve ileri yaşı içeren bazı bağımsız major risk faktörleri tanımlanmıştır (94). Tedavi edilmedikleri takdirde bu major risk faktörlerinden herhangi biri klinik hastalığa yol açabilir. Bununla beraber, prensipte ateroskleroz için sadece tek gerekli ve bağımsız etyolojik ajan vardır; yüksek serum LDL kolesterolü (veya serum total kolesterolü) (95,96). Total kolesterol düzeyleri 150 mg/dl olan toplumlarda başka bir major risk faktörü olsa bile aterosklerotik olaylar seyrektir (96,97,98). Daha yüksek kolesterol düzeylerinde sigara, hipertansiyon, düşük HDL kolesterol ve diyabetes mellitus koroner ateroskleroz oluşumuna yardım ederek bireyin koroner arter hastalığı olmasına neden olur. Ancak istatistiksel olarak bağımsız olan bu risk faktörleri tek başlarına ateroskleroza neden olamazlar (96). Ancak etkilenen toplumlarda koroner arter hastalığı olan birçok hastanın serum kolesterol düzeyleri o riskli toplum ortalaması sınırında 24

25 veya altındadır ve koroner arter hastalığı olan olan veya olmayan erkeklerde serum düzeyleri önemli oranda (yaklaşık %80 oranında) örtüşmektedir (99). Bilinen koroner arter hastalığı risk faktörleri hastalık oluşumundaki farklılığın sadece yarısını açıklar (100). İnsan ve hayvan çalışmaları ateroskleroz başlaması ve ilerlemesi için belli bir serum kolesterol düzeyinin (150 mg/dl) olması gerektiğini vurgulamaktadır. Bu düzeyin altında diğer risk faktörleri olsa bile koroner arter hastalığı nadirdir. LDL kolesterol dışında kardiyovasküler risk faktörleri ile ateroskleroz arasındaki özel ilişkiye dair çok az bilgi bulunmaktadır. Semptomatik insan plaklarının yıllar içinde oluşması ve oldukça heterojen olması problemi karmaşık hale getirir. Aynı koroner arterde yan yana oluşan ve aynı sistemik risk faktörlerine maruz kalan plaklar bile çok farklı gözükür. Arteryel tıkayıcı hastalığın patogenezinde belirli bir risk faktörünün rolü varsa prensip olarak şu şekillerde olabilir; aterosklerotik süreci kendisinin uzatması (plak yaygınlığı), mevcut plakların kararsız hale gelmesi, lokal (plak trombojenitesi) ve/veya sistemik faktörlerle plaklarda trombozun uyarılması. Lipoproteinler Yüksek serum total (ve LDL) kolesterol ile düşük HDL kolesterol koroner arter hastalığı için bağımsız major risk faktörleridir (94). Epidemiyolojik gözlemler, anjiyografik çalışmalar ile lipid düşürücü çalışmaların yanı sıra deneysel çalışmalarda erkek ve kadınlarda LDL nin aterosklerozun önemli bir nedeni olduğunu doğrulamaktadır. Serum kolesterol düzeyleriyle koroner arter hastalığı arasında tüm dünyada güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Batı standartlarına göre düşük kolesterol seviyelerine sahip olan Çinlilerde bile düşük kolesterolün koroner arter hastalığı ile ilişkili olmadığı gösterilen bir eşik değeri tanımlanmamıştır; kolesterol ne kadar düşükse koroner arter hastalığı riski o kadar düşüktür (101). Kolesterol düzeyi düşük olan laboratuvar hayvanlarında ateroskleroz gelişmemektedir. 25

26 Ortalama kolesterol düzeylerinin göreceli olarak yüksek olduğu toplumlarda düşük HDL kolesterol koroner arter hastalığı öngören güçlü bir parametredir. Ancak ortalama serum total (ve LDL) kolesterol düzeylerinin düşük olduğu toplumlarda bir belirteç olmayabilir. Bu bağlamda düşük HDL kolesterol diğer major risk faktörlerine benzer; koroner aterosklerozu yüksek LDL düzeyleri söz konusu olduğunda (düşük olduğunda değil) uyarır. Yani düşük HDL ve diğer lipid dışı faktörler LDL kolesterolün etkisini artırırlar. Ateroskleroz LDL, orta yoğunlukta lipoproteinler (IDL) ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) içeren aterojenik lipoproteinlerin intimaya girmesi, birikmesi ve modifiye edilmesine bağlıdır. Trigliseridden zengin lipoproteinlerin hepsi aterojenik değildir (küçük VLDL lere karşı büyük VLDL ler ve şilomikronlar). Deneysel çalışmalar HDL ve major protein içeriği apoa1 in ateroskleroza karşı koruyucu etkilerinin olduğu lehinedir (102,103,104). Otopsi takibiyle yapılan ileriye dönük epidemiyolojik çalışmalar hayattayken ölçülen serum total kolesterol düzeyleriyle erkeklerde (sadece bir küçük çalışma kadınları içermektedir) çalışılan arter segmentlerindeki (aort, koroner ve serebral arterler) ateroskleroz miktarının orantılı olduğunu göstermiştir (93). HDL kolesterolün ölçüldüğü tek çalışmada koroner ateroskleroz ile ters orantılı bulunmuştur (93). Çocuklar ve genç erişkinlerde kardiyovasküler risk faktörlerini değerlendiren uzun süreli bir epidemiyolojik çalışma olan Bogalusa Kalp Çalışması ndan gelen son veriler otopsi yapılan çocuk ve genç erişkinlerdeki aterosklerozun ölüm öncesi risk faktörleriyle güçlü şekilde ilişkili yönündedir (105,106). LDL kolesterol, trigliseridler, vücut kitle indeksi ve yüksek kan basıncı ile yağlı çizgiler ve daha ileri koroner arter lezyonları arasında pozitif yönde ilişki vardır. HDL kolesterol ile anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (105). Çok merkezli Gençlerde Aterosklerozun Patobiyolojik Belirleyicileri (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth:PDAY) çalışmasında otopsi yapılan kişilerde 26

27 ateroskleroz yaygınlığı ile ölüm sonrası kanda HDL ve HDL dışı kolesterol sırasıyla negatif ve pozitif ilişkili bulunmuştur. Lipid değerlerine göre ne apoa1 ne de apob düzeyleri lezyonların derecesi ile ilişkili bulunmuştur (107). Yüksek plazma Lp a konsantrasyonları iskemik kalp hastalığı riski yüksek olan bireyleri tanımlar. Ancak Lp a ile tıkayıcı arter hastalığı arasında neden sonuç ilişkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Lp a önplanda aterosklerotik plaklarda yerleşir (108). Ancak PDAY çalışmasında otopsi yapılan kişilerde ateroskleroz yaygınlığı ile Lp a konsantrasyonu arasında güçlü ve tutarlı bir ilişki gösterilememiştir (107). Sigara Sigara hem yüksek riskli hem de düşük riskli toplumlarda aterosklerozla ilişkili klinik olaylarda major ve değiştirilebilen tek risk faktörüdür (109,110,111,112). Amerika Birleşik Devletleri nde koroner arter hastalığı bağlı ölümlerin %30 u sigara içmeye bağlanmaktadır. Sigara periferik arter hastalığı ve abdominal aort anevrizmasının önde gelen nedenlerinden, iskemik inme için major risk faktörlerindendir. Sigara içme patogenetik olarak kolesterole bağlı bir risk faktörüdür ve diğer risk faktörleriyle sinerjistik yönde etki ederek koroner arter hastalığı riskini artırır (95,109). Sigaranın aterojenik etkisi çok azdır. Sigara içme, sigara içiciliğinin yoğun ama kolesterol düzeylerinin düşük olduğu (150 mg/dl) toplumlarda olduğu gibi, tek başına koroner arter hastalığı insidansını arttırmaz (97). Sigara içen sağlıklı genç erişkinlerde endotel bağımlı vazodilatasyonda doza bağlı ve geriye dönebilen bir bozulma saptanmıştır (113). Sigara koroner arter spazmına katkıda bulunur (114). Sigara kararlı angina için değil, miyokard infarktüsü için güçlü bir belirteçtir (115,116). Bu sigaranın koroner ateroskleroza yol açmadığı ama belli bir koroner ateroskleroz düzeyine ulaşan kişilerde trombotik olay riskini arttırdığı anlamına gelebilir. Bu konuda kanıtlar otopsi takipleri yapılan prospektif epidemiyolojik çalışmalardan gelmektedir; sigara 27

28 içenlerde koroner ateroskleroz (kabaca intimal yüzeyde plak olmaması olarak değerlendirilmiştir) sigara içmeyenlerden daha yaygın değildir (117,118,119). Bu bulgu Gençlerde Aterosklerozun Patobiyolojik Belirleyicileri çalışmasında da doğrulanmıştır; koroner ateroskleroz derecesi ile serum tiyosiyanat (sigaraya maruz kalmanın bir göstergesi, ölüm sonrası ölçülmüştür) arasında bir ilişki saptanmamış (42) ama mikroskopla incelendiğinde mevcut plakların daha hızlı ilerleyerek hastalığın ileri devrelerine daha erken gelindiği gözlenmiştir (120). Koroner arter hastalığına bağlı ani ölümlerde sigara içenlerde içmeyenlerden daha sık koroner trombüs saptanmıştır (121,122). Mevcut bilgiler sigaranın doku faktör salınımını artırarak plağın trombojenitesini arttırabileceğini düşündürmektedir (123). Koroner aterosklerozun tersine aort aterosklerozu, özellikle abdominal aort anevrizması sigara içmeyle yakından ilişkilidir. Sigaranın miyokard infarktüsünü tetiklediği özel mekanizmalar bilinmemekle beraber büyük ihtimalle lokal (plak trombojenitesi) ve/veya sigaraya bağlı sistemik faktörlerin meydana getirdiği koroner plaklardaki tromboza bağlıdır (124,125). Sigaranın aterojen değilde trombojen olduğuna dair bazı kanıtlar şunlardır; sigara trombosün aracılık ettiği olaylarda (miyokard infarktüsü) güçlü bir risk faktörü olmasına karşı aterosklerozun sadece semptomlara neden olduğu durumlarda (angina pektoris) değildir; anjiyografik olarak sigara yavaş plak progresyonundan ziyade (ateroskleroz) koronerlerde hızlı tıkanmayla (tromboz) ilişkilidir; miyokard infarktüsünde tromboliz sonrası sigara içenlerde içmeyenlere göre damarda daha az rezidüel duvar hastalığı kalır; sigara sistemik hipertrombotik bir durumla (sistemik trombin üretimi, aktive plateletler yüksek fibrinojen) ilişkilidir; patolojik olarak sigara ile koroner tromboz arasında güçlü bir bağlantı varken atta yatan ateroskleroz ile ilişki zayıftır ve sigaranın bırakılmasıyla miyokard infaktüsü riskinin hızlı ve ciddi ölçüde azalması sorumlu sürecin hızla gerilediğini gösterir (125,126,127,128,129,130,131). 28

29 Amerika Birleşik Devletleri nde sigara içmeyen çocukların %43 ü yetişkinlerin %37 si pasif olarak sigara dumanına maruz kalmaktadır. Pasif içicilik koroner arter hastalığı riskini az miktarda arttırıyor gibi gözükmektedir (132). Dolayısıyla koroner arter hastalığı açısından pasif sigara içiciliğinin önemli halk sağlığı sonuçları olabilir. Hipertansiyon Sistemik arteryel hipertansiyon, patogenetik olarak kolesterole bağımlı bir ateroskleroz hızlandırıcısı olmakla birlikte koroner arter hastalığı için bağımsız major bir faktörüdür (97,98). Hipertansiyon sistolik kan basıncı 140 mmhg veya üzeri, diyastolik kan basıncı 90 mmhg veya üzeri yada ikisi birlikte olarak tanımlandığında, hem yüksek riskli hemde düşük riskli toplumlarda 1,5 (Yedi Ülke Çalışması (133) ) ila 2,0 (Framingham Çalışması (134) ) arasında değişen koroner arter hastalığına bağlı göreceli ölüm riski ile ilişkili bulunmuştur. Hipertansiyon ve hiperkolesterolemi koroner ateroskleroz oluşumunda güçlü bir biçimde etkileşir (96). Hipertansiyon normal kolesterol düzeyleri olan laboratuvar hayvanlarında aterosklerozu uyarmaz; tek başına aterojenik değildir. Total kolesterol düzeylerinin 150mg/dl nin altında olduğu toplumlarda hipertansiyonu olan kişilerde aterosklerotik olaylar seyrektir (97). Aterosklerozu hızlandırması için kan basıncının belli düzeyin üzerinde olması gerektiği aşağıdaki örneklerle çok iyi anlaşılabilir: normal basınçtan daha yükseğine maruz kalmadıkları takdirde venlerde (örn.; koroner bypass grefti olarak kullanılan venler) ateroskleroz gelişmez, pulmoner hipertansiyon yoksa pulmoner arterlerde hiçbir zaman ateroskleroz oluşmaz, konjenital aort koarktasyonunun proksimalinde kalan yüksek basınç arterlerde aşağıdaki düşük basınç arterlere göre daha çok ateroskleroz görülür ve düşük basınçlı trunkustan köken alan koroner arter anomalilerinde yüksek basınçlı aorttadan köken alanlara göre çok daha az ateroskleroz gelişir (135,136). Ayrıca Uluslararası 29

30 Ateroskleroz Projesi (İnternational Atherosclerosis Project) nde hipertansif bireylerde normotansif bireylere göre çok daha fazla koroner ve aort aterosklerozu saptanmıştır (137).Otopsi takiplerinin yapıldığı daha kesin sonuçları olan epidemiyolojik çalışmalar hayattayken ölçülen kan basıncı düzeylerinin aterosklerotik lezyon yaygınlığının güçlü ve tutarlı bir öngörücüsü olduğunu ortaya çıkarmıştır: kan basıncı ne kadar yüksekse ölüm sonrası aorta, koroner ve serebral arterlerde ateroskleroz o kadar şiddetlidir (117,118,138). Yani hipertansiyon ve ateroskleroz arasında muhtemelen neden-sonuç ilişkisi mevcuttur. Ayrıca Gençlerde Aterosklerozun Patobiyolojik Belirleyicileri çalışması hipertansiyon ile aterosklerotik lezyon oluşumu arasındaki ilişkiye kanıt getirmiştir (139,140). Diyabetes Mellitus Patogenetik olarak kolesterole bağımlı olmakla birlikte istatistiksel olarak bağımsız olan diğer bir major risk faktörü diyabetes mellitustur. Diyabet ile hiperkolesterolemi güçlü bir şekilde etkileşir (96). Total kolesterol düzeylerinin 150mg/dl ın altında olan toplumlarda diyabetik olanlarda bile aterosklerotik olaylar seyrektir (97). Bununla beraber diyabet Kuzey Amerika ve Avrupa da diyabet riskini cinsiyete bağlı olarak artıran güçlü bir risk faktörüdür. Koroner arter hastalığı riskini kadınlarda 7 erkeklerde 2-3 kat artırır (141). Ayrıca tip 2 diyabet öncüsü insülin direnci ile glikoz tolerans bozukluğu kardiyovasküler riski oldukça artırmaktadır. Ancak insülin direncinin kendisinin, hiperinsülinemi, hiperglisemi (ve ileri glikolizasyon ürünleri), hemostatik bozukluklar ve dislipidemi gibi konvansiyonel risk faktörleri (yüksek trigliserid, düşük HDL ve küçük yoğun LDL parçacıkları) ve hipertansiyonun tek başlarına rolü net değildir. Hipergliseminin yanı sıra diyabetik olmayan sınırlardaki glikoz düzeyleri de aterosklerozla ilgili hastalıkların artmasıyla ilşkilidir (142,143,144,145). Diyabet ve aterosklerozla ilgili en büyük otopsi çalışması Uluslararası Ateroskleroz Projesi nde koroner arterler ve abdominal aortada ateroskleroz miktarı (plak yaygınlığı) 30