Þizofreni ve Kognitif Bozukluklar

Transkript

1 Þizofreni ve Kognitif Bozukluklar Sibel Çakýr 1 1 Uz.Dr., Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ýstanbul GÝRÝÞ Þizofreni her ne kadar heterojen bir hastalýk olsa da, hemen her hastada süreklilik gösteren bazý kognitif bozukluklarýn olduðu yaklaþýk yüz yýldýr bilinmektedir (Bleuler 1911). Remisyonda sayýlan ve psikotik semptomlarýn en az düzeyde olduðu þizofreni hastalarýnda hezeyan ve halusinasyonlarýn prevalansý %20-40 arasýnda deðiþirken, kognitif bozukluklarýn %85 oranýnda olmasý, kognitif bozukluðun þizofrenideki yaygýnlýðýný ve en önemli semptom kümesi olduðunu gösterir (Palmer ve ark. 1997). Bu nedenle þizofreni hastalarýnda kognitif bozukluklar son yýllarda detaylý olarak incelenmiþ ve önümüzdeki yýllarda da konuyla ilgili klinisyen ve araþtýrmacýlarýn en çok çalýþacaðý konularýn baþýnda gelmektedir. Çünkü þizofreni hastalarýnýn kognitif becerileri, iþlevsellikleri ile direk iliþkili olup, iþlevsel süreci pozitif ve negatif belirtilerden daha çok etkilemekte, hastalýðýn uzun süreli gidiþinde en iyi öngörücü kabul edilmektedir (Gold 2004). Bu yüzden de yeni oluþturulacak DSM-V'te, þizofreni taný kriteri olarak, kognitif iþlevsellik düzeyinde hastalýk öncesi döneme göre sürekli þiddetli ve-veya belirgin kognitif bozulmanýn yer almasý önerilmiþtir (Keefe ve Fenton 2007). Bu öneri ile kognitif bozulmaya daha çok dikkat çekilmesi þizofreniye daha doðru taný koyma ve kognitif bozukluklarýn tedavi hedefi olmasý amaçlanmýþtýr. Soru ve Sorunlar Öte yandan þizofrenide kognitif bozukluklar alaný cevap arayan bazý soru ve sorunlarý da içermektedir. Öncelikle þizofrenide kognitif bozukluðu tanýmlamak için spesifik bir kognitif test olmadýðý söylenebilir. Her hastada bozuk çýkan bir kognitif test olmadýðý gibi, her test her hastada ayný derecede bozukluk göstermemektedir. Ýkinci olarak hasta gruplarýnda saðlýklý kiþilere göre anlamlý düzeyde bozukluk saptanýrken çoðu hastanýn test sonuçlarýnýn normal sýnýrlarda ya da normal sýnýrlarýn alt düzüylerinde olduðu unutulmamalýdýr. Öte yandan normal bireylerin %15 kadarýnýn kognitif test sonuçlarý da þizofreni hastalarýnýnki kadar bozuk olabiliyor. Ayrýca þizofrenidekine benzer kognitif bozukluklar bipolar bozukluk hastalarýnda, hastalarýn saðlýklý akrabalarýnda ve þizofreni spektrum bozukluklarýnda da saptanabilmektedir. Bu gruplara iliþkin verilerde nicelik farký olsa da saptanan bozukluðun þizofreniye ne derece özgü olduðu sorusu gündeme gelmektedir. Kognitif bozukluðun ölçülmesi ve yorumlanmasý sürecinde de sorunlar bulunmaktadýr. Kognitif testlerin çoðu özgün olarak psikiyatrik hastalýklar için deðil aðýr nörolojik hastalýðý ya da beyin hasarý olan kiþilerdeki bozukluðu ölçmek için tasarlamýþtýr. Bu testler genel anlamda tanýmlayýcý (deskriptif) özelliktedir, yani saptanan kognitif bozukluðun etiyolojisi ile ilgili bir ipucu içermez. Ayrýca bir testin gerektirdiði beyin faaliyeti nadiren tek bir kognitif iþlevle sýnýrlýdýr. Örneðin test hangi iþlevi aðýrlýklý olarak ölçmek için planlanýrsa planlansýn deneðin dikkat düzeyi test sonuçlarýný etkileyecektir. Deðerlendirmeyle ilgili bir diðer sorun olasý karýþtýrýcý deðiþkenlerin hesaba katýlmasýnda yaþanacaktýr. Hastanýn 9

2 Çakýr S. þu anda ölçülen test skoru mu baz alýnacaktýr? Yoksa premorbid dönemdeki performans skoruna göre düzeltme yapmak mý gerekir? Ya da eðitim düzeyine hatta ebeveyninin test performans skorlarýna (örneðin IQ düzeyi) göre mi düzeltme yapýlmalýdýr. Performansý o anda etkileyen deðiþkenleri ne þekilde hesaba katabiliriz? Örneðin hastanýn test konusundaki motivasyonu bile sonuçlarý etkiler. Testin sonunda bir "ödül" olmasý durumunda hastanýn motivasyonu artmakta, bu da skoru etkilemektedir. Hastanýn o anda kullandýðý ilaçlara, örneðin antipsikotiklerin tipi ya da antikolinerjik kullanýlýp kullanýlmadýðýna göre sonuçlar korele edilmelidir. Gerek negatif gerekse pozitif belirtiler de o anki test performansýný etkilemektedir. En önemli sorun, saptanan bozukluklar için henüz elimizde spesifik tedavi olanaklarýnýn bulunmamasýdýr. Son olarak þizofreni hastalarýnýn "normal"lerden kognitif olarak, örneðin IQ puanlarý bakýmýndan "geri" olduðunun resmi sýnýflamaya girmesinin var olan stigmaya katkýda bulunacaðý söylenebilir. Yukarýda özetlenen güçlüklerin araþtýrmalar arasýndaki farklý sonuçlara katkýda bulunduðunu söylemek hata olmasa gerek. Bu metinde çözüm yolundaki çabalardan da söz edilecektir. Kognitif bozulmanýn ilk epizod þizofreni hastalarýnda da gösterilmesi (Bilder ve ark. 2000, Gonzalez -Blanch ve ark. 2007), hastalýk belirtilerinin baþlamadýðý premorbid dönemden beri varolduðu (Jones ve ark. 1994) ve hatta hastalýk belirtilerinin görünmediði aile bireylerinde olmasý (McIntosh ve ark. 2005), hastalýkla ilgili patofizyoloji çalýþmalarýnýn önemli bir kýsmýný kognitif alana yönlendirmiþ ve bulgular kognitif belirtilerin fenotipik bir marker olabileceði (Gottesman ve Gould 2003), hastalýðýn gidiþinde de iþlevsellikle ilgili bir öngörücü olabileceði düþüncelerini haklý çýkarmýþtýr (Green 1996). Davidson ve ark. nýn (1999) Ýsrail'de saðlýklý genç erkeklerde askerlik incelemesi için yapýlan kognitif testlerin daha sonra þizofreni hastalýðý geliþenlerde, saðlýklý göründükleri geçmiþ dönemde kognitif testlerinde bozukluðun olduðunu saptayan çalýþmasý, erken tanýda kognisyonun önemini gösteren iyi bir toplum tarama çalýþmasýdýr. Þizofrenide hangi kognitif alanlar bozulur? Genel olarak þizofreni hastalarýnýn tümünde, çoðu kognitif alanda performans normalin 1-3 standart deviasyon altýna düþmüþtür (Saykin ve ark. 1991). z Degeri Ortalama Profil Saglikli Denekler Ortalama Profil -3.5 S.D SK S.O SB GB Sö.Ö Dil GMHD IBID MHS S.D Soyut Düsünce SK Sözel Kognisyon S.O Spasyel Organizasyon SB Semantik Bellek GB Görsel Bellek Sö.Ö Sözel Ögrenme Dil GMHD Görsel-MotorHiz ve ve Dikkat IBID Isitsel Bilgi Isleme ve Dikkat MOT Motor Hiz ve Siralama Grafik 1. Þizofreni hastalarýnýn saðlýklý deneklere göre nöropsikolojik profili (Saykin ve ark. 1991). Grafik 1. genel olarak kontrol grubuna göre þizofrenide bozulan alanlarý ve bozulma derecesini göstermektedir. Hiç ilaç tedavisi almamýþ, ilk epizod ve kronik þizofreni hastalarýnýn kognitif düzeyleri benzer sayýlabilir (Saykin ve ark. 1994). Þizofreni hastalarýnda ortalama IQ normalin altýnda, 90 civarýnda olup normal deðerlerin alt sýnýrýna yakýndýr, fakat çalýþma belleði, yürütücü iþlevler, dikkat, bellek gibi diðer kognitif alanlarda bozulma daha da belirgindir (Gold ve ark. 1992). Bu bozukluklarýn motivasyon eksikliði ya da testi sürdürememe gibi nedenlerle ortaya çýkmadýðý da bilinmektedir. Bu alanda yapýlan çok sayýda çalýþmada hasta örneklemlerinin ilaç tedavisi almýþ ya da almamýþ, ilk epizod, kronik remisyonda olan, olmayan, paronoid semptomlarla ya da negatif semptomlarla giden hasta gruplarý gibi çok çeþitli olmasý sonuçlarý etkilese de çalýþma belleði, frontal yürütücü iþlevler, dikkat gibi kognitif alanlarýn hemen her hastada bozuk olduðu görülmüþtür. Þizofreni hastalarýnda kognitif fonksiyonlarýn bu kadar önemli olmasýnýn bir nedeni de dikkat, çalýþma belleði, sözel bellek ve problem çözme gibi kognitif iþlev bozukluklarýnýn, bozulmuþ sosyal davranýþlar, iþ yaþamý performansý gibi günlük yaþam aktiviteleri ile de doðrudan iliþkili olmasýdýr. Kronik þizofreni hasta örneklemini iyi temsil ettiði düþünülen CATIE çalýþmasýnda, ilaç tedavisi baþlamadan önceki nörokognisyon sonuçlarýna göre 1493 þizofreni hastasýnýn belirgin ve yaygýn kognitif alanlarda bozulmalar görülmüþtür. Faktör analizi yapýldýðýnda kognitif alan sayýsýný beþte (sözel bellek, vijilans, iþlem hýzý, muhakeme ve problem çözme, çalýþma belleði) toplamak uygun bulunmuþ. 10

3 Þizofreni ve Kognitif Bozukluklar Yine bu araþtýrmada kognitif testler, negatif semptomlarla orta derecede iliþkili bulunurken, pozitif semptomlarla iliþkisiz bulunmuþtur (Keefe ve ark. 2006). Kognitif bozukluklar nasýl ölçülür ve deðerlendirilir? Þizofrenide kognitif fonksiyonlarýn deðerlendirilmesinde, çok farklý metodolojiler ve testler yapýlmýþ, elde edilen araþtýrma sonuçlarýndan genel patolojiyi ölçen, en çok fikir veren, pratik, obfektif olan testi ve alaný saptamak için de çok sayýda metaanaliz, faktör analizi çalýþmasý yapýlmýþtýr. Þizofreni ile iliþkili kogntif bozukluklarý standart bir biçimde taramak ve kognisyon hedefli yeni geliþtirilecek ilaç araþtýrmalarýnda kullanýlmak için Amerikan Ulusal Ruh Saðlýðý Enstitüsü, uzman görüþlerini toplayýp bir nöropsikolojik batarya geliþtirmek için MATRICS projesini (Þizofrenide Kognisyonu Ýyilþtirmek için Ölçme vetedavi Araþtýrmasý) 4 yýl önce baþlattý. Bu bataryada þizofrenide en çok bozulan þu 7 kognitif alanýn yer almasýna karar verildi; çalýþma belleði, dikkat/- uyarýlma, sözel öðrenme ve bellek, görsel öðrenme ve bellek, muhakeme ve problem çözme, iþlem hýzý ve sosyal kognisyon (Green ve ark. 2004). Yaklaþýk bir hastaya uygulama süresi 63.5 dakika olan bu bataryada kognitif alanlara uygulanacak testler Tablo 1' de özetlenmiþtir. Sosyal kognisyonun, diðer kognitif bozulmalar ve iþlevsel gidiþ arasýnda bir aracý gibi rol oynayabileceði düþünülerek en son eklenmiþtir. Bu batarya, klinikte kullaným ve kognitif iþlev bozukluklarýnda geliþtirilecek ilaç araþtýrmalarýnda kullanýmý açýsýndan eleþtiriler alsa da üzerinde uzman uzlaþýsýnýn saðlandýðý bir standart batarya gibi görünmektedir. Bu kognitif alanlarýn her biri için, bugüne kadar geliþtirilmiþ ve literatürde en çok kullanýlmýþ testleri þöyle özetleyebiliriz: Motor ya da iþlem hýzý: Bu alaný deðerlendirmede basamak sembol, iz sürme, akýcýlýk, Stroop renkkelime, Talland harf iþaretleme testleri kullanýlýr. Dikkat/uyarýlma: Sürekli performans testi, 1 geri, Wisconsin kart eþleme-perseverasyon yanlýþlarý, sürekli performans-benzer çiftler, DS-CPT= Azaltýlmýþ uyarý Sürekli performans testi, Menzil, uzaysal bellek. Tablo 1. MATRICS Nöropsikoloji bataryasýnda kullanýlan testler Ýþlem hýzý Kategori akýcýlýðý Þizofrenide kognisyonun kýsa deðerlendirilmesi (BACS) - Sembol-Kodlama Ýz sürme A Dikkat ve uyarýlma Sürekli Performans Testi - benzer çiftler (CPT-IP) Çalýþma belleði Sözel: Harf-sayý menzili Sözel olmayan: Wechsler Bellek Testi (WMS) - III Uzaysal menzil Sözel Öðrenme Hopkins Sözel Öðrenme Testi (HVLT) - R Görsel Öðrenme Kýsa Görsel Bellek Testi (BVMT) - R Muhakeme ve problem çözme Nöropsikolojik Deðerlendirme Bataryasý (NAB) - Labirentler Sosyal kognisyon Mayer-Salovey-Caruso Duygusal Zeka Testi (MSCEIT) - Duygularýn idaresi Çalýþma belleði: Aritmetik ve sayý menzili, harf-sayý sýralama, uzaysal menzil, ileri-geri sayýlar, iz sürme, sürekli dikkat, 3-7 Sürekli performans testi. Görsel öðrenme ve bellek: Yüz tanýma I, II, yüz resimleri, sembol öðrenme, sembol gecikme, WMS- III görsel kopyalama 1 ve 2. Muhakeme ve problem çözme: Matriks muhakeme, WAIS-III, blok düzenleme, Wisconsin kart eþleme; kategori, perseverasyon yanlýþlarý, Londra kuleleri, resim tamamlama-düzenleme. Sözel öðrenme/bellek: Mantýksal bellek, kelime çiftleri, Kaliforniya sözel öðrenme testi-hatýrlamatanýma, hikaye öðrenme, kelime akýcýlýðý, sayý menzili, distraktibilite, sayý sýralama, sözel hafýza. Sosyal kognisyon: Duygusal kontrol ve algýlanan duygularýn saptandýðý bazý testler kullanýlýr. Kognitif bozukluðun nörobiyolojisi: Þizofrenide kognitif bozukluklarla birlikte bazý anatomik deðiþiklikler saptanýnca, bu parelel bulgularý lokalize edip, patofizyolojiyi aydýnlatmak ve etiyolojik hipotezleri ispatlamak için çok sayýda 11

4 Çakýr S. araþtýrma yapýlmýþ ve hala da yapýlmaktadýr. Kognitif anormalliklerin biyolojik izlerini bulmak, bir anlamda þizofreninin açýklanmasý anlamýna gelecektir. Bugüne kadar yapýlan þizofrenide nöropsikoloji ve morfolojik çalýþmalarý þöyle özetleyebiliriz: Saðlýklý kiþilerde olmayan prefrontal morfolojik deðiþikliklerin, genel olarak þizofreni hastalarýnda davranýþýn bozulmuþ kontrolü ile iliþkili olduðu düþünülür. Þizofreni hastalarýnda kognitif bozukluklar ve beyin morfolojileri arasýnda iliþkiyi araþtýran çalýþmalar, genel zeka düzeyi ve tüm beyin hacmi arasýnda kadýn hastalarda iliþkili bulurken, erkek hastalarda bu gösterilememiþ (Antonova ve ark. 2004). Bu cinsiyet farký, kognisyon ve þizofreninin kadýn ve erkek beyninde farklý yollar izlemesinden kaynaklanýyor olabilir. Þizofreni hastalarýnda frontal lob hacminde net bir azalma olmasýna ve hastalarýnýn frontal yürütücü iþlev testlerinde baþarýsýz olmasýna raðmen, morfolojik çalýþmalar ve nöropsikolojik testlerin doðrudan iliþkisi sadece bazý çalýþmalarda gösterilebilmiþ (Crespo-Focardo ve ark. 2007). Frontal lobun özellikle hangi alt segmentinin incelendiði burada önemli, çünkü daha çok gri madde hacmi kognitif iþlevlerle iliþkili, bir çalýþmada ise ak madde hacminin çalýþma belleði iliþkili olduðu saptanmýþ (Sullivan ve ark. 1996, Nestor ve ark. 2002). Frontal lobun özellikle dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) kýsmýnýn, yürütücü iþlevler, dikkat, bellek ve bu iþlevlerin toplamý ile de davranýþ kontrolünde özelleþtiði ve þizofreni hastalarýndaki hacim azalmasýnýn, bütün bu iþlevleri bozulduðu düþünülebilir. Orbitofrontal kortekste ise, girus rektus (sol orta frontal girusun mediali) viziospasyal çalýþma belleði performansý ile iliþkili bulunurken, sol orta frontal girus hacminin ise sözel çalýþma belleði performansý ile iliþkili olduðu saptanmýþtýr (Szendi ve ark. 2006). Yine motor fonksiyon bozukluklarý da bu bölge ile iliþkili olup, þizofrenide kognitif dismetri gibi baðlantý bozukluðu teorilerini desteklemektedir. Temporal lob, iþitsel ve görsel kognitif iþlevler, bellek ve emosyon iþlevlerinin merkezidir. Limbik bölge ve diðer temporal lob alt bölgeleri ile birlikte öðrenme ve hatýrlamadan sorumludur. Sol temporal lob hacmi, sözel bellek ile iliþkili iken, sað temporal lob hacminin ise sözel olmayan bellek ile doðrusal iliþkisi saptanmýþtýr (Jones- Gootman ve ark. 1997, Markowitsch 2000, Tranel ve Damasio 2002). Bu yüzden temporal lob ve komþu hipokampus, parahipokampal girus ve amigdala hacimlerinin þizofrenide deðiþikliðe uðradýðý ve bununda kognitif bozulmayla iliþkili olduðu pek çok araþtýrmada gösterilmiþtir. Farklý kognitif iþlevlerin, temporal lobun toplam hacmi yerine, farklý alt bölgelere göre incelenmesi daha doðru bir yaklaþým olur. Kognitif fonksiyonlarla direk iliþkili olmasa da sol anterior superior temporal girus hacminin pozitif semptomlarýn þiddeti ile ters orantýlý olduðunu, sað posterior superior temporal girusun ise negatif semptomlarla iliþkili olduðunu vurgulamakta yarar var (Kim ve ark. 2003). Posterior superior temporal girusun Wernicke alanýný kuþatmasý, semantik iþlev, dil ve yorumlama ile iliþkisini açýklar ve bu bölge hacmi ile sözel bellek, kelime akýcýlýðý iliþkisi de ayný mantýk ile düþünülebilir. Bellek fonksiyonlarý üzerinde kritik görevi nedeniyle hipokampus çok çalýþýlmýþ, hipokampusun azalmýþ hacmi ile bozulmuþ sözel ve spasyel bellek iliþkisi gösterilmiþtir. Hipokampusun frontal lobla iliþkisi nedeniyle, hipokampus hacminin IQ, yürütücü iþlevler ve motor iþlevlerle de iliþkisi vardýr. Parahipokampal bölge hacmi þizofreni hastalarýnda, semantik sistem, soyutlama, kategorize etme, yüksek sözel zeka ile doðrudan iliþkili bulunmuþ (Crespo-Focardo ve ark. 2007). Amigdala hacminin azalmasý ise þizofrenide emosyonel öðrenme ve diðer emosyonel anormalliklerle iliþkilidir. Þizofrenide amigdalanýn hacminde her bilateral bir azalma olduðu, özellikle sað amigdala hacim azalmasýnýn emosyonel öðrenme bozukluðu ile iliþkili olduðu düþünülmektedir (Exner ve ark. 2004). Bazal ganglion ve iliþkili yapýlarla ilgili þöyle bulgular saptanmýþtýr; striatum (kaudat nükleus, putamen ve nükleus akumbens) bazal gangliyontalamo-kortikal döngü aracýlýðý ile kognisyon ve motor iþlevlerde önemli rol oynar. Hastalýðýn erken dönemlerinde kaudat nükleus hacmi ve kognisyon arasýnda baðlantý görünmemekte, fakat tüm striatum hacmi ile amaca yönelik davranýþ organizasyonu ve yürütücü iþlevler arasýnda doðrusal bir iliþkili görünmektedir (Stratta ve ark. 1997). Talamik nükleus lezyonlarýnda, nöropsikolojik bozulmalar saptanmasýna raðmen, ilk epizod hastalarýnda yürütücü iþlev bozukluklarý ve azalmýþ talamus 12

5 Þizofreni ve Kognitif Bozukluklar hacmi baðlantýsýný gösteren bir araþtýrma dýþýnda þizofrenide talamus hacmi-kognisyon iliþkisine dair fazla bilgi bulunmamaktadýr (Crespo-Facorro ve ark. 2007b). Þizofreni de oksibital ve paryetal lob hacimleri ile kognitif iþlevler arasýnda baðlantýyý araþtýran çalýþmalarýn sonuçlarý net deðildir. Serebellum, kortikoserebellar-talamik-kortikal döngü aracýlýðý ile pek çok kognitif iþlevin koordinasyonuna katýlýr ve þizofrenide kognitif dismetri modelinde patofizyolojiden birincil sorumludur. Anatomik çalýþmalar çeliþkili sonuçlar bulsa da fonksiyonel görüntüleme çalýþmalarý bu hipotezi destekleyen sonuçlara ulaþmýþtýr. Üçüncü ventrikül geniþlemesi ile dikkat/konsantrasyon ve frontal yürütücü iþlevlerde kötü performans iliþkisi 15 yýl önce bildirilmiþtir (Bornstein ve ark. 1992). Bu duruma talamus gibi komþu yapýlarýn katkýsý ve kortiko-striatal-talamo-kortikal ile kortiko-serebellar-thalamo-kortikal döngülerde olabilecek deðiþikliklerin etkisi olabilir. Crespo-Facorro ve ark. nýn (2007a) yaptýðý gözden geçirmede üçüncü ventrikülde belirgin geniþleme, bozulmuþ soyutlama, düþüncede esneklik, dil ve dikkat-konsantrasyonla iliþkili bulunurken, büyük lateral ventriküller, kadýnlarda kötü psikomotor hýz, dikkat-konsantrasyonla iliþkili bulunurken erkek hastalarda bu iliþki bulunamamýþ. Temporal lob, hipokampus ve parahipokampal girus ise sýrasýyla performans hýzý ve doðruluðu, bellek ve yürütücü iþlevler, sözel yetenek/ soyutlama/kategorizasyon ile iliþkili bulunmuþ. Daha büyük serebellumu olan saðlýklý denekler ve kadýn hastalarýn daha yüksek IQ'ya sahip olduðu fakat bu iliþkinin erkek hastalarda olmadýðý saptanmýþ. Striatum hacmi ise hedefe odaklý davranýþla iliþkili olup, perseverasyonla iliþkisiz saptanmýþ. Özetle þizofrenideki kognitif problemler pek çok kortikal ve subkortikal yapýyý ve fizyolojik döngüyü kapsamaktadýr. Nörobiyoloyi aydýnlatmak için morfolojik çalýþmalar, bazý iliþkileri göstersede, biyokimyasal, genetik ve fonksiyonel görüntüleme çalýþmalarla desteklenmeleri gerekmektedir. Ayrýca cinsiyet farklýlýðý da göz önünde bulundurulmalýdýr. Fonksiyonel görüntüleme çalýþmalarýndan elde edilen sonuçlara göre ise, DLPFK 'in kognisyonda özellikle de çalýþma belleðinde önemi büyüktür. Ýnhibitör GABA (gama aminobütirik asit) ve eksitatör glutamat nörotransmisyonunda deðiþiklikler, piramidal nöronlarýn inhibitör regülasyonunda bozulmaya ve bu da çalýþma belleði için gerekli senkronize nöronal aktivitenin azalmasýna neden olarak, þizofrenide kognisyon patolojinde etkili olmaktadýr. Kognisyon ve genler Þizofrenideki kognitif bozukluklarýn, genetik bileþenleri son yýllarda oldukça araþtýrýlan konulardandýr. Þizofrenide etkili olabileceði düþünülen pek çok gen odaðý üzerinde durulmuþ fakat bunlarýn eþik altý düzeyde, yatkýnlýk yaratan genetik miras olduðu, çevresel stresörlerin etkisi ile aktive olup, nörogeliþimsel bir süreçle þizofreniye yol açtýðý düþünülmektedir. Bu fenotipik çeþitliliði daha iyi anlamak için eþik-altý yatkýnlýk belirleyicileri olarak tanýmlanabilecek endofenotipler, yani kalýtsal nörofizyolojik, nöropsikolojik, kognitif, nöroanatomik, biyokimyasal ya da endokrinolojik özellikler araþtýrýlmaktadýr. Bu nedenle çalýþma belleði ve yürütücü iþlevlerde görevli frontal lob sistemleri; epizodik bellek, iþitsel algýlama ve dil süreçlerinde görevli temporal lob sistemleri ile düzgün göz takip hareketi ve sensorimotor baskýlamaya aracýlýk eden kortikal ve subkortikal sistemlerin yapýsýnda ve iþlevlerinde genetik etkinin önemli olduðu ve þizofreni hastalarýnda deðiþikliðe uðradýklarý saptanmýþtýr. DISC1, COMT, neuregulin, dysbindin ve α-7 nikotinik reseptör genlerini içeren bazý genetik lokuslar, þizofreniye yatkýnlýkta belirleyici olabilir. COMT geni prefrontal dopamin iþlevi üzerinde önemlidir, hasta ve hastalarýn ailelerinde de kognitif problemler üzerindeki etkisi gösterilmiþtir (Egan ve ark. 2001). Özellikle COMT geninin Val (158) Met poliformizmi, defisit belirtilerin olduðu þizofreni hastalarýnda, yürütücü iþlevlerle iliþkili saptanmýþtýr (Galderisi ve ark. 2005). Çalýþma belleði ve yürütücü iþlev bozukluklarý da iyi bir endofenotip olabilir (Snitz ve ark. 2006). Hatta COMT val(108/158) met genotipinin antipsikotik tedavisine kognitif performans yanýtýný da etkilediði düþünülmektedir (Bertolino ve ark. 2004). Bütün bu bulgulara raðmen, yeni yayýnlanan bir araþtýrma ise COMT Val (158) Met polimorfizmi ile daha geniþ kognitif alan testleri arasýnda bir iliþ- 13

6 Çakýr S. ki saptamadý fakat bu sonuç yürütücü iþlev, çalýþma belleði ve COMT Val (158) Met polimorfizmini dýþlayamýyor (Dickerson ve ark. 2007). Üçok ve ark. (2007) ise, serotonin reseptor 2A gen polimorfizmi ve dikkat ve çalýþma belleði gibi bazý kognitif alanlarda iliþki olabileceðini göstermiþlerdir. Son bir kaç yýl içinde ilgi odaðý olan DISC1 ise, þizofreni hastalarýnda 1. kromozomda translokasyon ile bozulmuþ bir gen odaðýdýr. DISC1'in baðlandýðý çeþitli proteinlerin nöronal migrasyon, akson ve dendrit geliþmesi, nöron hücre iskeletinin deðiþimi, sinyal transdüksüyonu gibi pek çok kritik nöronal iþlemde yer almasý þizofreni patogenezini daha önceki bulgulara göre daha net açýklamaktadýr. Çalýþma belleði, kognitif yaþlanma, prefrontal korteks gri madde hacmi, hipokampüs anormallikleri, P300 deðiþiklikleri gibi diðer deðiþkenler ile DISC1 iliþkisinin gösterilmesi, DISC1'in doðru bir hedef olduðu görüþünü desteklemektedir (Hennah ve ark. 2006). Antipsikotiklerin Kognitif Fonksiyonlara etkileri Antikolinerjik ilaçlarýn kognitif fonksiyonlarý olumsuz etkilediði, bu nedenle klasik antipsikotik ilaç kullanan hastalarda, yüksek dozdan, antikolinerjik kullanýmýný da beraberinde getireceðinden, mümkün olduðunca kaçýnýlmasý uygundur. Atipik antipsikotiklerin, baþta klozapin ve risperidonun arkasýndan diðer antipsikotiklerin þizofrenide pozitif, negatif semptomlarýn yanýnda kognitif belirtileri de düzelttiðine yönelik çok sayýda araþtýrma yayýnlanmýþtýr (Woodward ve ark. 2005). Amerikan Ulusal Ruh Saðlýðý Enstitüsü sponsorluðunda yapýlan antipisikotik ilaçlarýn kronik þizofrenide etkinliðini araþtýran CATIE çalýþmasýnda, ilaçlarýn kognitif alana etkileride araþtýrýldý. Klasik antipsikotiklerden perfenazin ve atipik antipisikotiklerden de olanzapin, ketiapin, risperidon ve ziprasidon araþtýrmada yer almýþtý (Keefe ve ark. 2007) hastanýn, 817'si 18 aylýk çalýþmayý tamamladý. Araþtýrmada örneklemin geniþ olmasý, çok sayýda merkezin yer almasý, baþka ilaç çalýþmalarýnda yer almayan, gerçek þizofreni hastalarýný iyi temsil ettiði düþünülen alkol madde kullanýmý olan hastalarýn da yer almasý bu araþtýrma sonuçarýnýn önemli bulunmasýnda rol oynamýþtýr. Ýlaç alan hasta gruplarýnýn hepsinde baþlangýca göre küçük ama istatistiksel anlamlýlýkta bir kognitif düzelme olmuþtu. Perfenazin ve atipik antipsikotikler arasýnda ilk 2 ayda belirgin bir farklýlýðýn saptanmamasý, 18. ayda ise perfenazinin olanzapin ve risperidondan daha etkili olmasý atipik antipsikotiklerin kognisyon üzerinde klasik antipisikotiklere göre daha etkili olduðunu gösteren önceki bulgularýn tersine ve ilginç bir sonuçtur. Ayrýca bu araþtýrmada nörokognitif iyileþmenin ketiapin ve ziprasidon alan hastalarda tedaviyi daha uzun sürdürmenin belirleyicisi olduðu saptanmýþtýr. Atipik antipsikotiklerin iddia edildiði kadar kognitif fonksiyonlara klasik antipsiklerden daha olumlu etkileri olduðu sonucu tekrar gözden geçirilmelidir. Yüksek dozlara çýkýlmayan klasik antipsikotiklerin de bu etkiyi saðladýðýný düþünebiliriz. Þizofrenide kognitif bozukluða yönelik ilaç tedavileri Þizofreni tedavisinde yeni anlayýþýn, semptomlarý azaltmaktan ziyade yetiyitimini azaltmaya dönmesi önemli bir deðiþimdir. Kognitif bozukluklar düzelmedikçe, þizofreninin tedavi edilmeyeceði görüþü kognitisyon güçlendirici ilaç ve yöntemler hakkýnda araþtýrmalarý arttýrmýþtýr. Fakat iþlevselliði iyileþtirmek için kognisyonu güçlendirirken kompüterize bataryalarda ilaçlarýn yaptýðý deðiþikliði ölçmektense, hastanýn günlük hayatýndaki mesleki ve sosyal iþlevselliðini deðerlendirmek daha uygundur. Yani kognitif kapasite ve kognitif iþlevsellik farklý kavramlar olabilir, sosyal iþlevselliði izleyecek testler iyi belirlenmelidir. Atipik antipsikotiklerin tedavinin ilk aylarýnda hem bazý kognitif alanlarda hem de sosyal beceri performansýnda bir miktar düzelme yaptýðýný gösteren bir araþtýrmaya raðmen, uzun dönemdeki etkileri ve sosyal becerilerin nasýl ölçüleceði henüz tartýþmalýdýr (Harvey ve ark. 2006). Çünkü her zaman nöropsikolojik veriler sosyal becerileri yansýtmayabilir, test seçimleri bu noktada önemlidir. Þizofrenide kognitif bozukluklarý iyileþtirdiði kabul edilen bir ilaç henüz yok fakat bu alanda son yýllarda artan sayýda çalýþmalar var. Öncelikle dopamin, norepinefrin, glutamat ve asetilkolin sistemlerinin kognisyon üzerine etkileri incelenmiþ. Postmortem çalýþmalarda muskarinik reseptörlerin þizofreni hastalarýnda azaldýðýnýn saptanmasý, asetil kolin 14

7 Þizofreni ve Kognitif Bozukluklar esteraz inhibitörlerinin hastalarda bazý olumlu iyileþmeler ortaya çýkarmasý, dikkati asetil kolin üzerine çekmiþ. Muskarinik M-2 ve M-4 reseptörlerine parsiyel agonist etkili bir ajanýn, beklenmeyen bir þekilde antipsikotik etkiler de göstermesi, Xanomeline isimli muskarinik agonistin hem kognitif, hem psikotik belirtiler üzerinde olumlu görünmesi gelecekte muskarinik sistemin iyi bir hedef olacaðýný düþündürmektedir (Bymaster ve ark. 1998, Shannon ve ark. 1999). Bunlar dýþýnda geçtiðimiz bir kaç yýl içinde preklinik çalýþmalarda kognitif güçlendirici ilaç adayý olarak þu yeni ajanlar çalýþýlmýþtýr; nikotinik α7 reseptör agonist ve modülatörleri, Alfa 4 beta 2 nikotinik reseptör agonistleri, katekol-o-metiltransferaz inhibitorleri (tolkapon), pozitif mglur2/3 ve mglur2/3 modülatorleri, a-amino-3-hidroksi-5-metilisoxazol-4- propionat pozitif modülatörleri, GABA-A reseptör modülatörleri, 5-HT 6 antagonistleri, 5- HT 4 parsiyel agonistleri, 5-HT 1A parsiyel agonist/antagonistleri (Hagan ve ark. 2005). Modafinilin de bilinmeyen bir mekanizma ile hayvan deneylerinde çalýþma belleði üzerine olumlu etkileri gösterilmiþtir (Béracochéa ve ark. 2001). Fakat kognisyonu güçlendirici ilaç araþtýrmalarýnýn henüz çok baþýnda olunduðunu belirtmek gerekir. Gelecekte kognisyonu iyi temsil edecek hayvan modellerinin geliþtirilmesi, iyi preklinik çalýþma metodlarýnýn oluþturulmasý, görüntüleme ve genetik çalýþmalarla koordine ilaç araþtýrmalarý bu konuda daha hýzlý yol alýnmasýný saðlayacaktýr. Sonuç Kognitif bozukluklar, þizofrenide en yaygýn ve en sürekli belirtiler olup, sosyal iþlevsellik ve hastalýk seyrinde öngörücüdür. Klinik belirtilerin ortaya çýkmasýndan önce baþlar ve saðlam görünen aile bireylerinde de bulunabilir. Bu bulgular kognitif bozukluklarýn þizofrenide rol oynayan genetik etkenlerle yakýn iliþkili olduðunu düþündürür. Özellikle çalýþma belleði ve frontal yürütücü iþlevlerin bazý tek gen polimorfizimleri iliþkisini gösteren genetik bulgular vardýr. Dolayýsý ile risk grubunda iyi seçilecek bazý kognitif testler (spasyel çalýþma belleði, yürütücü iþlevler gibi) erken bir tarama ve izleme yöntemi, araþtýrmalar içinde bir endofenotip olabilir. Kognitif bozulmalar, þizofreni hastalarýnda prefrontal ve temporal loblarda belirgin morfolojik deðiþikliklerle birliktedir. Tipik ve atipik antipsikotik ilaçlarla hafif düzeyde düzelme gösterebilen kognitif bozukluklara özel ilaç tedavileri henüz araþtýrma aþamasýndadýr. Günümüzde þizofreni tedavisi, semptom kontrolü dýþýnda kognitif belirtileri hastalýk öncesinde, hastalýk sýrasýnda saptama, izleme ve sosyal becerilerle birlikte iyileþtirmeyi hedeflemelidir. Yazýþma adresi: Dr. Sibel Çakýr, Ýstanbul Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ýstanbul, cakirsbl@istanbul.edu.tr KAYNAKLAR Antonova E, Sharma T, Morris R ve ark. (2004) The relationship between brain structure and neurocognition in schizophrenia: a selective review. Schizophr Res, 70(2-3): Béracochéa D, Cagnard B, Célérier A ve ark. (2001) First evidence of a delay-dependent working memory-enhancing effect of modafinil in mice. Neuroreport, 12(2): Bertolino A, Caforio G, Blasi G ve ark. (2004) Interaction of COMT (Val(108/158)Met) genotype and olanzapine treatment on prefrontal cortical function in patients with schizophrenia. Am J Psychiatry, 161(10): Bilder RM, Goldman RS, Robinson D ve ark. (2000) Neuropsychology of first-episode schizophrenia: Initial characterization and clinical correlates. Am J Psychiatry, 157: Bleuer E (1911) Dementia praecox oder die Gruppe der Schizophrenien. Leipzig: Deuticke. Bymaster FP, Shannon HE, Rasmussen K ve ark. (1998) Unexpected antipsychotic-like activity with the muscarinic receptor ligand (5R, 6R)6-(3-propylthio-1, 2,5-thiadiazol-4-yl)- 1-azabicyclo [3.2.1]octane. Eur J Pharmacol, 356(2-3): Crespo-Facorro B, Barbadillo L, Pelayo-Terán JM ve ark. (2007a) Neuropsychological functioning and brain structure in schizophrenia. Int Rev Psychiatry, 19(4): Crespo-Facorro B, Roiz-Santianez R, Pelayo-Teran JM ve ark. (2007b) Reduced thalamic volume in first-episode non-affective psychosis: Correlations with clinical variables, symptomatology and cognitive functioning. NeuroImage, 35: Davidson M, Reichenberg A, Rabinowitz J ve ark. (1999) Behavioral and intellectual markers for schizophrenia in apparently healthy male adolescents. Am J Psychiatry, 156(9): Dickerson FB, Boronow JJ, Stallings C ve ark. (2007) The catechol O-methyltransferase Val158Met polymorphism is not associated with broad-based cognitive functioning in schizophrenia. Schizophr Res, 96(1-3):

8 Çakýr S. Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS ve ark. (2001) Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proc Natl Acad Sci, 5;98(12): Exner C, Boucsein K, Degner D ve ark. (2004). Impaired emotional learning and reduced amygdala size in schizophrenia: A 3- month follow-up. Schizophrenia Research, 71: Galderisi S, Maj M, Kirkpatrick B ve ark. (2005) Catechol-Omethyltransferase Val158Met polymorphism in schizophrenia: associations with cognitive and motor impairment. Neuropsychobiology, 52(2): Gold JM, Randolph C, Carpenter CJ ve ark. (1992) Forms of memory failure in schizophrenia. J Abnorm Psychol, 101(3): Gold JM. (2004)Cognitive deficits as treatment targets in schizophrenia. Schizophr Res, 15(1): Gonzalez-Blanch C, Crespo-Facorro B, Alvarez-Jimenez M ve ark. (2007) Cognitive dimensions in first-episode schizophrenia spectrum disorders. J Psych Res, 41(11): Gottesman II, Gould TD (2003) The endophenotype concept in psychiatry: Etymology and strategic intentions. Am J Psychiatry, 160: Green MF (1996) What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry, 153: Green MF, Nuechterlein KH, Gold JM ve ark. (2004) Approaching a consensus cognitive battery for clinical trials in schizophrenia: the NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains and test criteria. Biol Psychiatry, 56: Hagan JJ, Jones DN (2005) Predicting drug efficacy for cognitive deficits in chizophrenia. Schizophr Bull, 31(4): Harvey PD, Patterson TL, Potter LS ve ark. (2006) Improvement in social competence with short-term atypical antipsychotic treatment: a randomized, double-blind comparison of quetiapine versus risperidone for social competence, social cognition, and neuropsychological functioning. Am J Psychiatry, 163(11): Hennah W, Thomson P, Peltonen L ve ark. (2006) Genes and schizophrenia: beyond schizophrenia: the role of DISC1 in major mental illness. Schizophr Bull, 32(3): Jones-Gootman M, Zatorre RJ, Oliver A (1997) Learning and retention of words and desingns following excision fron medial or lateral temporal-lobe structures. Neuropsychologia, 35: Jones P, Rodgers B, Murray R ve ark. (1994) Child development risk factors for adult schizophrenia in the British 1946 birth cohort. Lancet, 344: Keefe RS, Bilder RM, Harvey PD ve ark. (2006) Baseline neurocognitive deficits in the CATIE schizophrenia trial. Neuropsychopharmacology, 31(9): Keefe RS, Fenton WS (2007) How should DSM-V criteria for schizophrenia include cognitive impairment? Schizophr Bull, 33(4): Keefe RS, Bilder RM, Davis SM ve ark. (2007) Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial. Arch Gen Psychiatry, 64(6): Kim JJ, Crespo-Facorro B, Andreasen NC ve ark. (2003). Morphology of the lateral superior temporal gyrus in neuroleptic naý ve patients with schizophrenia: Relationship to symptoms. Schizophr Res, 60: Markowitsch HJ (2000) Neuroanatomy of memory. E. T. F. M. I. Claik (Ed.), The Oxford handbook of memory. New York, Oxford University Press. McIntosh AM, Harrison LK, Forrester K ve ark. (2005). Neuropsychological impairments in people with schizophrenia or bipolar disorder and their unaffected relatives. Br J Psychiatry, 186: Nestor PG, O'Donnell BF, McCarley RW ve ark. (2002) A new statistical method for testing hypotheses of neuropsychological/ MRI relationships in schizophrenia: Partial least squares analysis. Schizophr Res, 53: Palmer BW, Heaton RK, Paulsen JS ve ark. (1997) Is it possible to be schizophrenic yet neuropsychologically normal? Neuropsychology, 11(3): Saykin AJ, Gur RC, Gur RE ve ark. (1991) Neuropsychological function in schizophrenia. Selective impairment in memory and learning. Arch Gen Psychiatry, 48(7): Saykin AJ, Shtasel DL, Gur RE ve ark. (1994) Neuropsychological deficits in neuroleptic naive patients with first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 51(2): Shannon HE, Hart JC, Bymaster FP ve ark. (1999) Muscarinic receptor agonists, like dopamine receptor antagonist antipsychotics, inhibit conditioned avoidance response in rats. J Pharmacol Exp Ther; 290(2): Snitz BE, Macdonald AW 3rd, Carter CS (2006) Cognitive deficits in unaffected first-degree relatives of schizophrenia patients: a meta-analytic review of putative endophenotypes. Schizophr Bull, 32(1): Stratta P, Mancini F, Mattei P ve ark. (1997) Association between striatal reduction and poor Wisconsin Card Sorting Test performance in patients with schizophrenia. Biological Psychiatry, 42: Sullivan EV, Shear PK, Lim K O ve ark. (1996) Cognitive and motor impairments are related to gray matter volume deficits in schizophrenia. Szendi I, Kiss M, Racsmany M ve ark. (2006) Correlations between clinical symptoms, working memory functions and structural brain abnormalities in men with schizophrenia. Psychiatry Research, 147: Tranel D, Damasio AR (2002) Neurobiological foundations of human memory. The handbook of memory disorder. AD Baddeley (Ed), Chichester: Wiley. Uçok A, Alpsan H, Cakir S ve ark. (2007) Association of a serotonin receptor 2A gene polymorphism with cognitive functions in patients with schizophrenia. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 5;144(5): Woodward ND, Purdon SE, Meltzer HY ve ark. (2005) A metaanalysis of neuropsychological change to clozapine, olanzapine, quetiapine, and risperidone in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol, 8(3):