Genetik Bozukluklarla İlişkili B12 Vitamini Eksiklikleri. Dr. Ahmet Koç. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi BD

Transkript

1 Genetik Bozukluklarla İlişkili B12 Vitamini Eksiklikleri Dr. Ahmet Koç Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi BD 9. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi Mayıs 2013, VAN

2 Sunum Planı B12 vitamini fizyolojisi Emilimi Metabolizması Genetik nedenli emilim bozuklukları İntrinsik faktör defektleri İmerslund-Grasbeck sendromu Taşınma bozuklukları Transkobalamin II eksikliği Metabolizma bozuklukları 2

3 B12 vitamini (kobalamin) insanlar için hayati önemi olan bir koenzimdir Doğada mikroorganizmalar tarafından sentezlenir. İnsanlar B12 vitamini ihtiyacını hayvansal kaynaklardan sağlar. B12 Vitamini 3

4 B12 Vitamini Emilimi Besinlerle alınan kobalaminler Midenin asit ortamında serbest kalır R proteinlerine bağlanarak duodenuma geçer Duodenumda R proteinleri pankreatik proteaz ile yıkılır B12 vitamini intrinsik faktöre (İF) bağlanır İF kobalamin kompleksi distal ileumdaki özel reseptörler yoluyla (kubilin, amnionless [CUBAM]) absorbe edilir. 4

5 B12 Vitamini Emilimi 5

6 Kobalamin Taşıyıcısı Proteinler 6

7 B12 Vitamininin Hücrelere Taşınması Plazmadaki kobalaminin %80-90 kadarı transkobalamin I (TC I) ve haptokorrinlere, %10-20 kadarı transkobalamin II ye (TC II) bağlıdır. Her gün %0.1-%1 kadarı enterohepatik dolaşıma girer. 7

8 B12 Vitamininin Hücrelere Taşınması Kobalamin ve TC II reseptör bağımlı endositozla hücre içine girer. Lizozomlarda TC II yıkılır. Serbest kalan B12 vitamini aktif formlarına dönüştürülür. Mitokondride adenozilasyon ile: Adenozil kobalamin Stoplazmada metilasyon ile: Metil kobalamin 8

9 9

10 İnsanda B12 vitamini iki önemli metabolik reaksiyonda koenzim olarak kullanılır Metionin sentaz 1. Homosistein + 5 Metil THF Metionin + THF Metilmalonil CoA mutaz 2. Metilmalonil CoA Süksinil CoA Bu reaksiyonların gerçekleşmemesi durumunda: Metionin ve THF sentez edilemez Homosistein ve metilmalonik asit (MMA) düzeyleri artar.

11 Metionin sentezindeki bozulma sonucu: Miyelin sentezinde bozulma Sinir sistemi gelişiminde etkilenme Çeşitli nörolojik bozukluklar THF sentezindeki bozukluk sonucu: DNA sentezinde bozulma Kemik iliği hücrelerinin gelişiminde duraklama Kemik iliği hücrelerinin prematüre ölümleri İnefektif hematopoez ve megaloblastik anemi 11

12 Megaloblastik Anemi Bulguları 1. Makrositik anemi, lökopeni (özellikle nötropeni), trombositopeni. 2. Periferik kan yaymasında oval ve diğer çeşitli şekillerde makrositik eritrositler 3. Nötrofillerde hipersegmentasyon. 4. İnefektif eritropoez bulguları: LDH, bilirübin ve demir düzeylerinin yükselmesi. 5. Kemik iliğinde megaloblastik normoblastlar, dev miyelosit ve metamiyelositler 12

13 B12 vitamini eksikliğinde makrositoz ve hipersegmentasyon 13

14 B12 vitamini eksikliğinde kemik iliğinde megaloblastik değişiklikler 14

15 5.5 yaşında erkek hasta. Yakınması: Ateş, öksürük, büyüme-gelişme geriliği. Son 6 ayda üç kez ÜSYE tanısı ile antibiyotik kullanılmış. 2 aydır hafif ishali var. İştahı az. Büyüme ve gelişmesi son 6 ayda daha belirgin olmak üzere bir yıldır yavaş. 15

16 Prenatal, natal ve post natal özellik yok. Beslenme: ilk 12 ay sadece anne sütü. 15 aylık iken B12 vitamini eksikliği tanısı ile tedavi. Aynı dönemde annesinde de B12 vitamini eksikliği var ve bebekteki eksiklik buna bağlanmış. 6 ay ve 1 yıl sonraki kontrollerde kan sayımı ve B12 vitamini normal sınırlarda bulunmuş. Daha sonra bu amaçla kontrol edilmemiş. Anne ve babası kardeş torunları. 16

17 Ağırlık 3. persentilde, boy persentilde, baş çevresi 10. persentilde. Hb: 6.9 g/dl, MCV: 103 fl, BK: 3200/mm 3, PNL: 600/mm 3, Trombosit sayısı: /mm 3, LDH artmış, haptoglobin düşük, B12 vitamini: 53 pg/ml İdrarda protein (+) Olası tanılar? 17

18 B12 vitaminin Emilimi Taşınması Metabolizması aşamalarında genetik nedenli çeşitli bozukluklar görülebilir. 18

19 En sık görülen üç genetik bozukluk B12 vitamini emilim bozukluğuna yol açan defektler. Kubilin (CUBN) gen defektleri Amnionless (AMN) gen defektleri (Her iki gen defekti izole B12 vitamini emilim bozukluğuna [Imerslund-Grasbeck sendromu] yol açar) Gastrik intrinsik faktör (GIF) gen defektleri 19

20 Ailevi B12 vitamini emilim bozukluğu olan 154 hastanın alındığı bir çalışmada, hastaların %82 sinde kubilin, amnionless veya İF defektleri ile ilgili mutasyon bulunmuştur. Bunların: %42 si kubilin %36 sı amnionless %22 si gastrik intrinsik faktör geninde. Tanner SM, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; doi: /

21 Genetik nedenli diğer B12 vitamini bozuklukları Konjenital transkobalamin II eksikliği Kobalaminin biyolojik olarak aktif olan metabolitlerine dönüşmesinde defektler: Adenozil kobalamin sentez defektleri (CblA, CblB) Metil kobalamin sentez defektleri (CblE, CblG) Her iki kobalamin sentezinde defektler (CblC, CblD ve CblF) 21

22 Konjenital İntrinsik Faktör Eksikliği: (İntrinsik faktör defektine bağlı konjenital pernisiyöz anemi) (OMIM No: ) Gastrik intrinsik faktörü (GIF) kodlayan gendeki (11q12.1) mutasyona bağlıdır Otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. GİF geninde en az 18 farklı mutasyon saptanmıştır. Tanner SM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102: Tanner SM, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; doi: /

23 İntrinsik Faktör-Kobalamin Kompleksi 23

24 Konjenital İntrinsik Faktör Defektleri Midede İF sentez edilemez Fonksiyon görmeyen anormal İF Gastrointestinal lümende yıkılmaya aşırı hassas İF Kobalamine afinitesi zayıf olan IF CUBAM reseptörü için afinitesi zayıf olan İF Tanner SM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:

25 Konjenital İntrinsik Faktör Eksikliği Mide asit sekresyonu ve mukoza sitolojisi normal. GİF veya mide pariatal hücrelerine karşı antikorlar görülmez. Schilling testi ile bozuk olan kobalamin emilimi İF eklenmesi ile düzelir. Klinik bulgular 6-24 ay arasında ortaya çıkar (intrauterin depolanan B12 vitamini miktarına bağlı) Parsiyel eksiklik olan vakalarda klinik bulguların görülmesi 12 yaşa kadar gecikebilir. 25

26 Konjenital İF Eksikliğinde Klinik Bulgular Başlıca klinik ve laboratuar bulguları: Büyüme-gelişme geriliği Mental retardasyon Myelopati Megaloblastik anemi Metilmalonik asit ve homosistein düzeylerinde hafif artış 26

27 Konjenital İntrinsik Faktör Eksikliği Tedavi: Başlangıçta: B12 vitamini 1 mg /gün, 5-10 gün, parenteral. Ömür boyu parenteral B12 vitamini Ayda bir 1 mg siyanokobalamin 3 ayda bir 1 mg hidroksikobalamin 27

28 Imerslund-Grasbeck Sendromu (IGS) (Megaloblastik anemi 1 [MGA1]) (B12 vitamininin selektif intestinal malabsorpsiyonuna bağlı juvenil pernisiyöz anemi) (OMIM No: ) İleumdaki kubilin-amnionless reseptör kompleksini (CUBAM) kodlayan iki ayrı gendeki mutasyonlarına bağlıdır. Fin tipi MGA1, CUBN geni: 10p13; Norveç tipi MGA1, AMN geni: 14q32.32 Aminoff M, et al. Nat Genet. 1999;21(3):

29 Imerslund-Grasbeck Sendromu (IGS) Otozomal resesif geçişli. İntestinal selektif kobalamin emilim bozukluğu ve proteinüri ile karakterize. Histolojik olarak mide yapısı, İF ve asit salgısı ve diğer intestinal absorpsiyon testleri normaldir. 29

30 Imerslund-Grasbeck Sendromu IGS tüm dünyada görülür. Finlandiya, Norveç ve Ortadoğu ülkelerinde daha sık. İlk olarak 1960 yılında Olga Immerslund tarafından Norveç li hastalarda Ralph Grasbeck ve ark. tarafından Finlandiya lı hastalarda tanımlanmıştır. 30

31 Finlandiya lı hastalarda kubilin mutasyonları, Norveçli hastalarda amnionless mutasyonları, Türkiye ve Ortadoğu kökenli hastalarda ise her iki gen mutasyonları da görülmektedir. AMN CUBN AMN, CUBN Tanner SM, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; doi: /

32 Kubilin İF-B12 vitamini kompleksinin ileum epitelyal hücrelerinden endositozisinde reseptör. Böbrek proksimal tubülüslerinde ve embriyonal yolk kesesinde de yüksek oranda eksprese edilir. IF-kobalamin kompleksini ve bağırsak ve böbreklerde endositozu gereken çeşitli proteinleri tanır. Birn H, et al. J Clin Invest. 2000;105:

33 Amnionles proteini İF-B12 vitamini kompleksinin ileumdan endositozisinde kubilinle birlikte görev alır. Embriyonik gelişimde de önemlidir. AMN gen mutasyonu için homozigot farelerde amniyon olmadığından mutasyon bu ismi almıştır. Mutant farelerde gövde de bulunmaz. IGS ye yol açan mutasyonlar insanda embriyonik gelişimi etkilemez. Tanner SM, et al. Nat Genet. 2003;33(3):

34 Imerslund-Grasbeck Sendromu CUBN ve AMN gen ürünleri: İleum epitelyal hücrelerinde birlikte lokalize olur. GIF ve B12 vitaminini için reseptör olarak görev yapan bir kompleks (CUBAM) oluşturur. Cubilin ve amnionless CUBAM kompleksinin alt birimleridir. Fyfe JC, et. al. Blood 2004;103:

35 İleumda B12 Vitamini Emilimi 35

36 Imerslund-Grasbeck Sendromu Kubilin veya amnionless proteini etkileyen mutasyonlar: CUBAM kompleksinin fonksiyonlarını bozar. B12 vitamininin selektif emilim bozukluğuna neden olur. CUBN geninde en az 33, AMN geninde en az 27 farklı mutasyon bulunmuştur. Fyfe JC, et. al. Blood 2004;103: Tanner SM, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; doi: /

37 IGS de Mutasyonlar IGS ye yol açan kubilin mutasyonları amnionless binding domain ve IF-Cbl bağlanma bölgesini kodlayan 1-28 eksonlardadır. Karboksi terminal uçta bulunan diğer iki mutasyon proteinüriye neden olur. Tanner SM, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; doi: /

38 IGS de Mutasyonlar Amnionless ta bulunan mutasyonlar tüm protein boyunca yerleşmiştir. Mutasyonların çoğunluğu ayrılmayı (splicing) etkiler. Tanner SM, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; doi: /

39 c.208-2a>g mutasyonu amnionless geninde en sık görülen mutasyondur. Dünya genelindeki mutasyonların %15 ini, Türkiye ve Ortadoğu ülkelerindeki amnionless mutasyonlarının %50 den fazlasını oluşturur yıllık bir mutasyon olduğu hesaplanmaktadır. Beech C. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:74 39

40 CUBAM reseptörü renal protein geri emilimi için de gerekli. Vakaların %50-90 kadarında birlikte proteinüri var. Diğer böbrek fonksiyonları normal. Proteinüri olmayanlarda semptomlar daha geç ortaya çıkma ve daha hafif olma eğiliminde. 40

41 Kubilin 25-hidroksi vitamin D-D vitamini bağlayan protein kompleksinin geri emilimini de kolaylaştırır. IGS li hastalarda 25-hidroksi vitamin D kaybı da artmıştır. Nykjaer A, et.al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:

42 IGS de Klinik Bulgular Genellikle 1-5 yaş civarında ortaya çıkar (4 ay-14 yaş). Başlıca klinik bulgular Büyüme-gelişme geriliği Tekrarlayan GİS ve solunum yolu enfeksiyonları Yorgunluk Juvenil megaloblastik anemi Nörolojik bulgular rölatif olarak hafif. MMA ve homosistein düzeylerinde hafif artış var. 42

43 Altay ve ark. Çalışmasında: IGS hastalarında Semptomların ortaya çıkış zamanı: 4.7±3.7 yıl Ortalama tanı yaşı: 7.2±4.2 yıl Altay et al. Pediatr Hematol Oncol 1995; 12:

44 IGS Tanısı B12 vitamini eksikliği ile birlikte proteinüri. Kesin tanının CUBN- AMN mutasyon analizleri ile konulması önerilir. Radyoaktif kobalamin bulunamadığından Schilling testi yapılamıyor. 44

45 IGS de Tedavi Başlangıç tedavisi: B12 vitamini 1 mg/gün, 7-10 gün parenteral. Eksiklik ağır ise düşük doz ile ( µg/gün). Ömür boyu parenteral B12 vitamini Ayda bir 1 mg siyanokobalamin 3 ayda bir 1 mg hidroksikobalamin Nörolojik bozukluğu olmayanlarda 1-2 mg/gün B12 vitamini ağız yolundan da verilebilir. Bir çalışmada 6 ayda bir verilen parenteral B12 vitamininin de yeterli olabileceği bildirilmiştir. 45

46 Transkobalamin II Eksikliği (OMIM No: ) TCN2 genindeki (22q12.2) homozigot veya birleşik heterozigot mutasyonlara bağlı. Konjenital eksikliği otozomal resesif geçişli. Hastaların çoğunda TC II hiç bulunmaz. Az sayıda hastada fizyolojik olarak inaktif TC II bildirilmiştir. 46

47 Kobalamin-TC II Kompleksinin Hücre İçine Alınması 47

48 TC II'nin B12 vitamini taşınmasındaki rolü transferrinin demir taşınmasındaki rolü gibidir. B12 vitamininin hücrelere alınması için TC II gerekli. Serum B12 vitamini düzeyleri normal bulunur. Kobalaminin hücre içine geçişi bozulduğundan hücresel düzeyde eksiklik görülür. 48

49 TC II Eksikliğinde Klinik Bulgular Hayatın ilk haftası içinde bulgu verir. Büyüme geriliği Kusma, ishal Tekrarlayan infeksiyonlar Megaloblastik anemi, pansitopeni Metilmalonik asidüri Tedavi edilmeyen hastalarda mental gerilik ve nörolojik bozukluklar gelişir. Bazı ailelerde ağır immun eksiklik (hipogamaglobulinemi, hücresel bağışıklıkta bozukluk, lökositlerde fagositik fonksiyon bozukluğu) 49

50 TC II Eksikliğinde Tanı Normal B12 vitamini ve folik asit düzeylerine ve diğer metabolizma hastalıklarının yokluğuna rağmen ağır megaloblastik anemi. Tanı TC II ölçümüyle konur. Yenidoğan döneminde kord kanında TC II eksikliği gösterilerek tanı konabilir. 50

51 Transkobalamin II eksikliğinde tedavi Yüksek dozlarda parenteral B12 vitamini: Haftada 1-2 kez 1 mg OHCbl Haftada 1-2 kez 1 mg CnCbl Başarılı tedavi için serum kobalamin düzeylerinin çok yüksek ( pg/ml) tutulması gerekir. 51

52 Transkobalamin I Eksikliği (Psödo kobalamin eksikliği, OMIM No: ) Kobalamin taşıyıcı proteinlerden transkobalamin I i sentezleyen gen defektine (11q12.1) bağlı. Kan B12 vitamini düzeyleri düşük. B12 vitamini eksikliğine bağlı klinik ve hematolojik bozukluklar görülmez (TC II ye bağlı B12 vitamini düzeyleri normal olduğundan) MMA ve homosistein düzeyleri normal. Carmel R, et. Al. Br J Haematol. 2009;147(3):

53 Yukarıda sunulan hasta için tanınız nedir? Nutrisyonel B12 vitamini eksikliği İntrinsik faktör eksikliği Imerslund-Grasbeck sendromu Transkobalamin I eksikliği Transkobalamin II eksikliği 53

54 Kobalamin Metabolizma Bozuklukları Adenozilkobalamin metabolizma bozuklukları (metilmalonik asidüri) Metilkobalamin metabolizma bozuklukları (homosistinüri) Metilkobalamin ve adenozilkobalamin kombine metabolizma bozuklukları (homosistinüri ve metilmalonik asidüri) Bunlardan metilkobalamin sentezini bozanlar aynı zamanda megaloblastik anemiye neden olurlar. 54

55 5-Metil-THF THF Homosistein MTRR cble cblg Metionin sentaz MeCbl Co(I)bl Metionin TC/Cbl Cbl TC cblf Co(III)bl cblc, cbld cbld variant 1 Co(II)bl Lizozom Co(II)bl cbld variant 2 cbla Co(I)bl Hücre membranı cblb AdoCbl Metilmalonil-CoA Süksinil-CoA Metilmalonil-CoA mutaz mut Mitokondri

56 Adenozil Kobalamin Eksikliği (Metilmalonik Asidüri) Primer defekt adenozil kobalamin sentezinde yetersizliktir. AdoCbl sentezindeki son iki adım mitokondride cob(ii)alaminin redüksiyonu ve AdoCbl oluşturmak üzere adenozilasyonudur. AdoCbl metilmalonil CoA mutaz için koenzimdir ve eksikliğinde metilmalonik asit düzeyi artar. 56

57 Cbl2+ Mitokondri 57

58 CblA Tipi Metilmalonik Asidüri (OMIM No: ) CblA hastalığında kobalaminin mitokondriye girişinde defekt vardır. Adenozil kobalamin sentez defektine bağlı, B12 vitaminine cavaplı metilmalonik asidüri ortaya çıkar. 58

59 CblB Tipi Metilmalonik Asidüri (OMIM No: ) MMAB genindeki (12q24.11) mutasyonlara bağlıdır. Bu gen adenozil kobalamin sentezinde yer alan cob(i)alamin transferaz enzimini kodlar. Bu enzimin eksikliğinde AdoCbl sentezlenemez. MMAB geninde 6 ayrı mutasyon bulunmuştur. 59

60 Adenozil Kobalamin Eksikliğinde Klinik Bulgular Letarji Tekrarlayan kusma Beslenme bozukluğu Dehidratasyon Büyüme ve gelişme geriliği Solunum sıkıntısı Hipotoni Hepatomegali Koma Semptomların başlama yaşı 1 gün ile 7 ay arasındadır. 60

61 Adenozil Kobalamin Eksikliğinde Laboratuar Bulguları Metilmalonik asidemi Normal serum kobalamin düzeyleri Metabolik asidoz Ketonüri Hiperammonemi Hiperglisinemi 61

62 Adenozil kobalamin sentez defektlerinin tedavisi B12 vitamini (hidroksikobalamin ve siyanokobalamin) haftada bir-iki defa 1 mg. Ağız yolundan antibiyotik (linkomisin ve metranidazol, GİS de propiyonat oluşumunu azaltmak için). Diyeter protein kısıtlaması (veya valin, izolösin, metionin ve treoninden kısıtlı formula). CblA hastalarının %90 ında cevap alınır. CblB hastalarının %40 kadarında tedaviye cevap alınabilir ve sadece %30 kadarı uzun süre yaşayabilir. 62

63 Metil Kobalamin Eksikliği (Homosistinüri) Kobalamin metabolizmasının metilkobalamin (MeCbl) sentezinde bozulmayla sonuçlanan genetik olarak heterojen bir bozukluğudur. Metilkobalamin sentezinde bozulma metionin sentaz enzimin aktivitesinde azalmaya neden olur. Homosistinüri ve hipometioninemiye yol açar. İn vitro hücre komplementasyon gruplarına göre: CblE CblG CblD varyant 1 63

64 CblE Tipi Metil Kobalamin Eksikliği (OMIM No: ) Metionin sentaz redüktaz genindeki (5q15.31) mutasyonun neden olduğu bir bozukluk. Otozomal resesif geçişli. Metilkobalamin oluşumunda bozukluk vardır. 64

65 CblG Tipi Metilkobalamin eksikliği (OMIM No: ) Metionin sentazı kodlayan gendeki (1q43) mutasyonun neden olduğu bir bozukluk. Otozomal resesif geçişli. En az 13 farklı mutasyon bulunmuştur. Fenotipik olarak CblE ye benzer. CblE den komplementasyon analizleri ile ayrılabilir. CblG hücrelerine S-adenozil metionin bağlanmasında defekt vardır. 65

66 Metil Kobalamin Eksikliğinde Klinik Bulgular Kusma, beslenme bozukluğu Letarji Hipotoni, hipertoni, ataksi Psikomotor retardasyon Bulgular 2 hafta ile 3 yaş arasında başlayabilir. 66

67 Metil Kobalamin Eksikliğinde Laboratuar Bulguları Megaloblastik anemi Homosistinüri Hipometioninemi Serebral atrofi 67

68 Metil Kobalamin Eksikliği Tedavisi Hidroksikobalamin 1 mg (başlangıçta her gün, sonra haftada iki gün) Betain önerilir. Bazı hastalarda tedavide hidroksikobalamin yeterli olmaz, ek olarak folat gerekir. 68

69 Kombine Adenozil Kobalamin ve Metilkobalamin Eksikliği (Metilmalonik Asidüri ve Homosistinüri) Kobalamin metabolizmasının genetik olarak heterojen bir bozukluğudur. Adenozil kobalamin (AdoCbl) ve metilkobalamin (MeCbl) düzeylerinde azalma Metilmalonil-CoA mutaz ve Metionin sentaz enzimlerinin aktivitelerinde azalma Hastalığın farklı formları in vitro hücre komplementasyon gruplarına göre (CblC, CblD, CblF) sınıflanır 69

70 5-Metil-THF THF Homosistein MTRR cble cblg Metionin sentaz MeCbl Co(I)bl Metionin TC/Cbl Cbl TC cblf Co(III)bl cblc, cbld cbld variant 1 Co(II)bl Lizozom Co(II)bl cbld variant 2 cbla Co(I)bl Hücre membranı cblb AdoCbl Metilmalonil-CoA Süksinil-CoA Metilmalonil-CoA mutaz mut Mitokondri

71 CblC Tipi Metilmalonik Asidüri ve Homosistinüri (OMIM No: ) B12 vitamini metabolizmasının en sık görülen doğuştan bozukluğu. 1p34 kromozom üzerindeki MMACHC genindeki homozigot ya da birleşik heterozigot mutasyona bağlı. Gen üzerinde en az 42 farklı mutasyon tanımlanmıştır. Çoğunluğu bebeklik (ilk 6 ay) ve çocukluk dönemlerinde tanınır (Erken başlangıçlı CblC hastalığı) Az sayıda vakada (%12) semptomlar yetişkinlik döneminde görülebilir (geç başlangıçlı CblC hastalığı). 71

72 Erken Başlangıçlı CblC Hastalığında Klinik Bulgular Hayatın ilk yılı içinde: Beslenme bozuklukları, gelişme geriliği Hipotoni, konvulzyon Pigmenter retinopati, ilerleyici retinal dejenerasyon ve görme bozuklukları Hafif yüz anomalileri, mikrosefali Konjenital kalp hastalıkları Pansitopeni, megaloblastik anemi Trombotik mikroanjiyopati Metabolik asidoz, metilmalonik asidüri ve homosistinüri Hastaların üçte biri ilk bir ay içinde hayatını kaybeder. 72

73 Geç Başlangıçlı Cbl C Hastalığında Klinik Bulgular Hastaların %12 kadarında bulgular 4 yaşından sonra başlar Akut nörolojik fonksiyon bozukluğu (kognitif bozukluk, konfuzyon, ataksi, psikoz, demans) Ekstrapiramidal bulgular Hafif mutasyonu olan hastalarda bulgular 20 yaşından sonra da ortaya çıkabilir. Geç başlangıçlı hastaların tedaviye cevabı ve yaşam süreleri daha iyidir. Daha az nörolojik sekel görülür. 73

74 CblD Tipi Metilmalonik Asidüri ve Homosistinüri (OMIM No: ) 2q23.2 kromozom üzerindeki mutasyonlara bağlı. Kobalamindeki +3 değerlikli kobaltı +2 değerliğe indirgeyen kobalamin redüktaz enziminde defekt olduğu düşünülmektedir. İzole homosistinemi (varyant 1), izole metilmalonik asidemi (varyant 2) veya ikisine birlikte neden olur. Coelho D, et al. N Engl J Med. 2008;358:

75 CblD Hastalarında Klinik Bulgular Multi sistem klinik anormallikler Megaloblastik anemi Ağır nörolojik anormallikler Spastik ataksi Hipotoni Serebral atrofi Konvulziyon Coelho D, et al. N Engl J Med. 2008;358:

76 CblF Tipi Metilmalonik Asidüri ve Homosistinüri (B12 vitamininin lizozomdan salınım defekti) (OMIM No: ) 6q13 kromozom üzerindeki LMBRD1 geninde homozigot ya da birleşik heterozigot mutasyona bağlı CblF hastalığında gen üzerinde en az 5 ayrı mutasyon saptanmıştır. Kobalaminin lizozomdan stoplazmaya salınımında defekt vardır. Lizozomlarda serbest B12 vitamini birikimi olur. Rutsch F, et.al. Nat Genet. 2009;41:

77 CblF Tipi Metilmalonik Asidüri ve Homosistinüri Klinik bulgular ilk yaşta başlar: Düşük doğum ağırlığı Büyüme geriliği, gelişme geriliği Beslenme bozukluğu Stomatitis, deri döküntüleri Rekürren infeksiyonlar Laboratuar: Makrositik anemi, trombositopeni ve nötropeni Kanda ve idrarda metilmalonik asid ve homosistein düzeyleri yüksektir. 77

78 Kombine Adenozil Kobalamin ve Metilkobalamin Eksikliği Tedavisi Tedavisi zordur. Haftada iki kez 1 mg Hidroksikobalamin İ.M. (CblC hastalığında günde 1 mg) Ağız yolundan betain 250 mg/kg/gün Orta derecede protein kısıtlaması önerilir. CnCbl daha az etkilidir. 78

79 ABCD4 Gen Mutasyonu Yeni tanımlanmış, B12 vitamininin lizozomlardan salınmasında yetersizliğe bağlı bir hastalıktır. CblF defektini taklit eder. ABC taşıyıcı proteini kodlayan ABCD4 geninde defekt vardır. ABCD4 lizozomal proteinlerden LAMP1 ve LMBD1 ile kolokalizasyon gösterir. LMBD1 CblF defektinde eksiktir. B12 vitamininin hücre içi metabolizması etkilenir. Coelho D, et. al. Nat Genet. 2012;44:

80 Çocuklarımızın hep sağlıklı gülebilmeleri dileğiyle Katılımınız ve sabrınız için teşekkürler 80