Türk Popülasyonunda Miyokard İnfarktüsü Riski ile Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnsersiyon/Delesyon Gen Polimorfizminin İlişkisi

Transkript

1 Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(3): Klinik Çal şmalar/clinical Reports Türk Popülasyonunda Miyokard İnfarktüsü Riski ile Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnsersiyon/Delesyon Gen Polimorfizminin İlişkisi Zehra EREN*, Gülçin KANTARCI**, Tülin KURT***, Özkan KANTARCI**** * Marmara Üniversitesi T p Fakültesi, Nefroloji Bilim Dal ** SSK Göztepe Hastanesi, Nefroloji Kliniği *** SSK Vak f Gureba Hastanesi, Dahiliye Kliniği **** Özel İsviçre Hastanesi, Genel Kalp-Damar Cerrahisi Kliniği, İSTANBUL ÖZET Amaç: Son zamanlarda yapılan çalışmalarda anjiyotensin konverting enzim (ACE) geninin DD/ID/II polimorfizmi ile kardiyovasküler hastalıklar arasında ilişki olduğu ile ilgili bazı kanıtlar gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı; ACE gen polimorfizmi ile miyokard infarktüsü (Mİ) riski arasındaki ilişkiyi daha önce Mİ geçirmiş olan hastalarda tespit etmektir. Yöntem: Bu çalışmaya, Vakıf Gureba Hastanesi Koroner Yoğun Bakım Ünitesi nde izlenen hastalar alınmıştır. Toplam 96 hasta çalışmaya alınmıştır (yaş ortalaması: 57.3 ± 10.2). Yaş olarak uygun 39 sağlıklı gönüllü de kontrol grubu (yaş ortalaması: 54.3 ± 9.9) olarak seçilmiştir (p> 0.05 ). ACE genotiplerini ayırmada polimeraz zincir reaksiyonu ve agaroz jel elektroforezi teknikleri kullanılmıştır. Bulgular: Hasta grubunda DD/ID/II genotip sıklığı sırasıyla %33.0, %61.5, %5.2 iken, kontrol grubunda %53.6, %43.6, %2.6 dır. Hasta grubunda ID genotipi de istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek oranda bulundu. Allel sıklığı için yapılan analizlerde D alleli %64.1 ve I alleli %35.9 olarak bulundu. Kontrol grubunda da D allel sıklığı %75.6, I allel sıklığı %24.4 idi. Allel sıklığı açısından hasta ve kontrol grupları arasında istatistiksel fark yoktu (p> 0.05). ACE geninin DD/ID/II polimorfizmi ile koroner risk faktörlerinden yaş, diyabet, hipertansiyon, aile öyküsü, sigara alışkanlığı, düşük HDL, yüksek kolesterol ve sol ventrikül hipertrofisi açısından da fark tespit edilmedi (p> 0.05). Yorum: Sonuç olarak, miyokard infarktüsü geçiren Türk hastalarda ID genotipi sıktır. ACE geninin DD/ID/II polimorfizmi ve koroner risk faktörleri arasında da korelasyon yoktur ve ACE geninin D allelinin bulunması Türk hasta popülasyonunda Mİ riskinde anlamlı artışa neden olmamaktadır. Anahtar Kelimeler: Miyokard infarktüsü, anjiyotensin konverting enzim gen polimorfizmi SUMMARY Association of Angiotensin Converting Enzyme Polymorphism and the Risk of Myocardial Infarction in Turkish Patients Objective: Recent studies showed some evidence of relationship between angiotensin converting enzyme (ACE) gene DD/ID/II polymorphism and cardiovascular diseases. The aim of the present study was to investigate the 95

2 Eren Z, Kantarcı G, Kurt T, Kantarcı Ö association of ACE gene polymorphism and the risk of myocardial infarction in the patients with the history of myocardial infarction. Method: The study was focused on the patients of Vakıf Gureba Hospital Coronary Intensive Unite. Totally 96 patients were included in the study (mean age 57.3 ± 10.2). Age matched 39 healthy volunteers were selected as a control group (mean age 54.3 ± 9.9) (p> 0.05). Polymerase chain reaction and agarouse gel electrophoresis techniques were used to identify the ACE genotypes. Results: The frequency of ACE DD/ID/II genotypes were 33.0%, 61.5%, 5.2% in patients groups and 53.6%, 43.6%, 2.6% in control group respectively. ID genotype was statistically significantly high in patients group (p= 0.05). Additional analyses were assumed for allele frequency. The frequency of D allele was 64.1% and I allele was 35.9% in patients group. In control group the frequencies were 75.6% for D allele, 24.4% for I allele. There were no statistically significant differences between control and patient grups in terms of allele frequency (p> 0.05). There were no correlation between DD/ID/II polymorphism of ACE gene and coronary risk factors such as age, diabetes mellitus, hypertension, family history, smoking habits, low HDL, high cholesterol and left ventricular hypertrophy (p> 0.05). Conclusion: In conclusion, ID genotype is high among the Turkish patients with myocardial infarction history. There was no correlation between ACE gene DD/ID/II polymorphism and coronary risk factors and the presence of D allele of ACE gene caused no appreciable increase for the risk of myocardial infarction in Turkish patient population. Key Words: Myocardial infarction, angiotensin converting enzyme gene polymorphism GİRİŞ Miyokard infarktüsü (Mİ), miyokard n mutlak veya rölatif ağ r perfüzyon yetersizliği sonucu gelişen bölgesel nekrozdur. Hastan n fonksiyonel kapasitesinde değişik derecelerde kay plara neden olur veya ölümle sonuçlan r (3). Bugüne kadar yap lan epidemiyolojik ve klinik çal şmalarda koroner arter hastal ğ na yol açan çok say - da risk faktörü iyi tan mlanm şt r. Bu risk faktörleri, gelecekteki koroner arter hastal ğ riskinin belirlendiği Framingham Çal şmas gibi popülasyon çal şmalar sonucunda ortaya ç km şt r (1). Çok yönlü risk faktör modifikasyonunun kardiyak mortaliteyi azaltt ğ n gösteren çok say da çal şma vard r (2). Koroner arter hastal ğ patogenezinde rol alan değişik risk faktörlerinin belirlenmesinde birçok çal şma yap lm ş ve büyük ilerlemeler kaydedilmiş olmas na rağmen, genetik faktörler ile ilgili çal şmalar halen yetersizdir. Bu yönde yap lacak olan araşt rmalar koroner arter hastal ğ patofizyolojisi hakk nda bilgilerimizi genişletecek, yeni önleme seçenekleri ve modern, spesifik tedavi yöntemleri geliştirmede öncü olacakt r. Renin-anjiyotensin sistemi (RAS) genetik faktörlerin belirlenmesi için yap lan araşt rmalar n hedef konular ndan birisidir. Bu sistemin ana elemanlar olan Renin, anjiyotensinojen, anjiyotensin konverting enzim (ACE), anjiyotensin reseptörlerinin genleri oldukça polimorfiktir. Bu polimorfik genlerin de çeşitli hastal klarda farkl klinik yans malar dikkati çekmektedir. ACE geninde de insersiyon ve delesyonlarla farkl yap lanma gösteren bir polimorfizm vard r. ACE yi kodlayan genlerin insandaki genotipleri: II (insersiyon/insersiyon), ID (insersiyon/delesyon), DD (delesyon/delesyon) dir (3). ACE I/D polimorfizminin birçok hastal kla ilişkisini destekleyen çal şmalar bulunmaktad r. ACE gen polimorfizminin koroner arter hastal ğ, Mİ, iskemik veya dilate kardiyomiyopati, hipertrofik kardiyomiyopati ve ani ölüm, sol ventrikül hipertrofisi (SVH), perkütan translüminal anjiyoplasti sonras koroner arter stenozu, diyabetik nefropati ve retinopati gelişiminde, IgA nefropati progresyonunda, renal arter stenozunda, iskemik inme (stroke) ve esansiyel hipertansiyon gelişiminde önemli bir genetik belirleyici olabileceğini gösteren çal şmalar vard r (4-14). Bu çal şman n amac, Mİ geçirmiş olan popülasyon ve kardiyak hastal ğ olmayan kişilerdeki ACE gen polimorfizmi dağ l m n karş laşt rmak, ACE gen polimorfizmini bir risk faktörü olarak değerlendirmek ve ACE gen polimorfizmi ile diğer koroner arter hastal ğ risk faktörleri aras ndaki ilişkiyi belirlemektir. GEREÇ ve YÖNTEM Çal şmaya, Ekim 1998-Kas m 1999 tarihleri aras nda Bezm-i Alem Valide Sultan Vak f Gureba Hastanesi Koroner Yoğun Bak m Ünitesi nde akut miyokard infarktüsü (AMİ) tan s ile izlenen 96 hasta al nd. Hastalardan klinik ve laboratuvar bulgular Dünya Sağl k Örgütü (DSÖ) taraf ndan kabul edilen AMİ için tan kriterlerinden (1. İskemik tipte göğüs ağr s, 96

3 Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(3): Seri çekilen EKG lerde AMİ için özgün tipik değişiklikler, 3. Serum kardiyak marker lar n tipik yükselme ve düşme seyri) en az ikisi birarada olanlar Mİ olarak kabul edildi. Tan s kesinleşmeyen veya şüpheli bulunan ve sözlü olarak bilgilendirildikten sonra kat lmak istemeyenler çal şma d ş nda b rak ld. Kontrol grubu olarak, çal şma grubu ile yaş bak m ndan eşleştirilmiş, ancak cinsiyet dağ l m yönünden fark bulunan, AMİ geçirmemiş, EKG de iskemi bulgusu tespit edilmeyen ve koroner arter hastal ğ için risk faktörü taş mayan 39 sağl kl kişi al nd. Hastalar koroner arter hastal ğ risk faktörleri (aile hikayesi, hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperkolesterolemi, sigara kullan m ) yönünden detayl bir şekilde sorguland. Boy ve kilolar ölçülerek beden kitle indeksleri (BKİ) hesapland. Mİ nin başlang - c ndan itibaren ilk 24 saat içinde al nan kan örneğinden lipid profili, kan şekeri tayini yap ld. Koroner yoğun bak m ünitesinde yap lan kan bas nc ölçümlerinin ortalama değerleri kaydedildi. Yoğun bak m süresini geçirip servise al nan hastalara ekokardiyografi yap ld ve SVH, sol ventrikül dilatasyonu (SVD), duvar hareketleri değerlendirilip ejeksiyon fraksiyonu (EF) kaydedildi. ACE I/D Gen Polimorfizminin Belirlenmesi Mİ geçirmiş olan hastalardan ve sağl kl kontrollerden periferik kan örneği al nd ve oda s s nda muhafaza edilerek İstanbul Üniversitesi Deneysel T p Araşt rma Enstitüsü (DETAE) Moleküler T p Anabilim Dal Laboratuvar na ulaşt r ld. ACE I/D gen polimorfizmine, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile bak ld (15). Bilindiği gibi DNA ekstraksiyonu kan, hücre ve dokudan yap labilmektedir. PCR yöntemi ekstrakte edilen DNA daki hedef bölgenin, yapay olarak haz rlanm ş primer oligonükleotidler ile s n rland r larak çoğalt lmas d r. Dörtyüzdoksan baz çift içeren PCR ürünü, DD genotipi (delesyon/delesyon), Yüzdoksan baz çift içeren PCR ürünü, II genotipi (insersiyon/insersiyon), Dörtyüzdoksan baz çift ve 190 baz çiftini birlikte içeren PCR ürünü, ID genotip (insersiyon/delesyon) olarak değerlendirilmiştir. İstatistiksel Değerlendirme Herhangi bir özellik aç s ndan oluşturulan iki grubun yaş, kolesterol değerleri gibi ölçümsel değerlerini k - yaslarken t-testi kullan ld. Eğer örnek say s çok büyükse bu k yaslama Mann-Whitney U testi kullan larak yap ld. Yine bu gruplar n cinsiyet, aile hikayesi gibi kategorik özelliklerini k yaslarken Ki-kare (χ 2 ) testi kullan ld. Teorik gereksinim olduğunda χ 2 testi yerine dört gözlü tablolardan Fisher kesin p değeri hesapland. Çal şman n çok değişkenli analiz k sm ise sonuç değişkenin var/yok biçiminde dikotom olduğu lojistik regresyon analizi ile yap ld. Tüm testlerde anlaml l k değeri p< 0.05 kabul edildi ve iki yönlü hipotez test edildi. BULGULAR Çal şmaya al nan Mİ geçirmiş 96 hastan n yaş ortalamas y l olarak 57.3 ± 10.2 bulundu. Bu grubun %75 (n= 72) i erkek, %25 (n= 24) i kad n olarak saptand. Mİ grubunda erkeklerde yaş ortalamas y l olarak 56.5 ± 9.9, kad nlarda ise 59.4 ± 10.7 olarak bulundu. Sağl kl kontrol grubunu oluşturan toplam 39 kişinin yaş ortalamas 54.3 ± 9.9 y l olarak tespit edildi. Kontrol grubuna dahil edilen kişilerden %53.8 (n= 21) i erkek, %46.2 (n= 18) si kad n olarak saptand. Yaş ortalamas erkeklerde 52.2 ± 10.0, kad nlarda 56.6 ± 9.5 olarak bulundu. Ortalama yaş dağ l m her iki grupta eşit olup, s ras yla Mİ grubunda ortalama 57.3 ± 10.2 y l, kontrol grubunda ise 54.3 ± 9.9 y l olarak bulundu ve istatistiksel fark tespit edilmedi (p> 0.05). Cinsiyet gruplar aras nda farkl l k gösteriyordu. Mİ grubunda kad n/erkek oran s ras yla %25 (n= 24)/ %75 (n= 72) iken, kontrol grubunda kad n/erkek oran %46.2 (n= 18)/%53.8 (n= 21) şeklindeydi. Her iki grupta ortalama boy, kilo ve BKİ değerleri aras nda fark istatistiksel olarak anlaml bulundu. Mİ grubunda ortalama boy değeri cm olarak ± 6.4 iken, kontrol grubunda ± 4.3 cm olarak tespit edildi (p= 0.03). Ortalama kilo değeri iki grupta s ras yla 73.0 ± 9.9 kg ve 68.7 ± 6.0 kg olarak bulundu (p= ). BKİ, Mİ grubunda 25.9 ± 3.2, kontrol grubunda 25.0 ± 2.0 olarak saptand (p= 0.001). ACE Gen Polimorfizminin Gruplararas Dağ l m Mİ geçirmiş hasta grubunda DD genotipi %33.3 (n= 32); ID genotipi %61.5 (n= 59); II genotipi %5.2 (n= 5) idi. Sağl kl kontrol grubunda DD genotipi %53.6 (n= 21); ID genotipi %43.6 (n= 17); II genotipi %2.6 (n= 1) olarak saptand (Tablo 1). Mİ geçirmiş hastalarda yüksek oranda görülen ID (%61.5) genotipi, sağl kl kontrol grubu ile k yasland ğ nda istatistiksel olarak anlaml ya yak n bir değer 97

4 Eren Z, Kantarcı G, Kurt T, Kantarcı Ö Tablo 1. ACE I/D gen polimorfizminin gruplararas dağ l m. Mİ geçirmiş grup Kontrol grubu Toplam ACE gen polimorfizmi Sayı % Sayı % Sayı % DD* ID** II * p= 0.02, ** p= bulundu (p= 0.05). Sağl kl kontrol grubunda en yüksek oranda görülen DD (%53.3) genotipi, Mİ grubu ile k yasland ğ nda istatistiksel olarak anlaml yüksek bulundu (p= 0.02). Her iki grup aras nda II genotipi k yasland ğ nda istatistiksel olarak anlaml fark bulunmad (p= 0.6). Toplam olgu say s gözönüne al nd ğ nda ACE I/D gen polimorfizmi dağ l m : DD genotipi %39.3 (n= 53); ID genotipi %56.3 (n= 76); II genotipi %4.4 (n= 6) olarak saptand. En fazla ID %56.3 ve DD %39.3 ile dikkati çekmektedir ve istatistiksel olarak anlaml fark bulunmaktad r (p= 0.01). Mİ geçirmiş hasta grubunda ACE D ve ACE I allel s kl klar s ras yla %64.1 ve %35.9 olarak tespit edildi. Kontrol grubunda ACE D ve ACE I allel s kl klar ise %75.6 ve %24.4 olarak bulundu (Şekil 1). Her iki grup aras nda istatistiksel aç dan anlaml fark bulunmad (χ 2 = 3.38, p= 0.066). Koroner arter hastal ğ n n majör risk faktörlerinde ACE I/D gen polimorfizmi dağ l m Tablo 2 de özetlenmiştir. Mİ geçirmiş olan hasta grubuna al nan olgulara ekokardiyografi yap ld. SVH ve SVD değerlendirildi. Olgular n %28.1 (n= 25) inde SVH tespit edildi. SVH olan hasta grubunda ACE I/D gen polimorfizmi dağ l m : DD genotipi %36 (n= 9), ID genotipi %60 (n= 15), II genotipi %4 (n= 1) olarak tespit edildi. SVD %20 (n= 20) oran nda saptand. ACE I/D gen polimorfizmi dağ l m : DD genotipi %35 (n= 7), ID genotipi %60 (n= 12), II genotipi %5 (n= 1) olarak belirlendi. Mİ geçirmiş hasta grubunda SVH ve SVD olan olgular ile ACE I/D gen polimorfizmi aras ndaki ilişki istatistiksel aç dan anlaml görülmedi. (p> 0.05). TARTIŞMA Koroner arter hastal ğ nda risk faktörlerinin tan mlanmas gerek AMİ önlenmesinde (primer koruma) gerekse koroner arter hastal ğ tan s olan hastalar n takip ve tedavisinde (sekonder koruma) büyük önem taş maktad r. Değiştirilemez risk faktörleri aras nda yaş, cinsiyet, rk, heredite, lipoprotein(a) düzeyi, hemostatik fak % % Allel yüzdesi %35.9 D alleli I alleli 20 % Mİ grubu Kontrol grubu Şekil 1. Miyokard infarktüsü geçirenler ile kontrol grubunda D ve I allel dağ l m. 98

5 Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(3): Tablo 2. Miyokard infarktüsü geçirmiş hasta grubunda, koroner arter hastal ğ majör risk faktörlerine göre ACE I/D gen polimorfizmi dağ l m. DD genotipi ID genotipi II genotipi Risk faktörleri Sayı % Sayı % Sayı % Yaş Aile öyküsü Sigara Hipertansiyon Hiperkolesterolemi Düşük HDL Diabetes mellitus p> 0.05 (tüm karşılaştırmalar için). törler, familyal dislipidemi ile birlikte ACE genotipi yer almaktad r. Son y llarda özellikle genetik faktörlerin ayd nlat lmas na yönelik çal şmalar büyük önem taş maktad r. Bu nedenle koroner arter hastal - ğ ile ACE genindeki I/D polimorfizmi aras ndaki ilişkiyi araşt rd k. Mİ geçirmiş hasta grubunda ID (%61.5) genotipinin daha s k tespit edildiği sağl kl kontrol grubunda DD (%53.3) genotipinin daha yüksek bulunduğu, D ve I allel s kl ğ aç s ndan da her iki grup aras nda anlaml fark tespit edilmediği çal şmam z, daha önce yay nlanan baz çal şmalarla çelişmektedir. Ludwig ve arkadaşlar, koroner arter hastal ğ n n derecesi ile ACE I/D gen polimorfizmi aras nda bir ilişki saptamazken; daha önce Mİ geçirenlerde, geçirmeyenlere göre daha yüksek oranda D alleli saptam şlard r (16). Pfohl ve arkadaşlar koroner anjiyografi uygulanan 969 erkek ve 341 kad n incelemişler, Kafkas erkek ve kad nlarda ACE I/D gen polimorfizmi ile koroner arter hastal ğ ve Mİ aras nda ilişki bulamam şlard r (17). Hubacek ve arkadaşlar Çek popülasyonunda ACE I/D gen polimorfizminin Mİ için genetik risk faktörü olmad ğ n göstermişlerdir (18). Nakai ve arkadaşlar n n yapm ş olduklar çal şmada, Japon popülasyonunda DD genotipi diğer iki genotipten (ID ve II) daha fazla koroner arter hastal ğ ile ilişkili bulunmuştur. Delesyon allellerinin s kl ğ koroner arter hastal ğ grubunda sağl kl kontrol deneklerden daha yüksek saptanm ş ve çok damar hastal - ğ olanlarda bu ilişkinin daha kuvvetli olduğu tespit edilmiştir (4). Cambien ve arkadaşlar n n 1086 Mİ li hastada yapm ş olduğu çal şmada; ACE seviyesinin, ACE I/D polimorfizminden bağ ms z olarak, Mİ ile ilgili risk faktörü olabileceği gösterilmiştir (19). Tokunaga ve arkadaşlar n n yapt ğ başka bir çal şma sonucunda, Japon hastalar ndan seçilmiş bir Kohortta ilk Mİ sonras DD genotipi belirgin kardiyak mortalite ile ilişkili olabileceği bildi-rilmiştir (5). Sloven ve arkadaşlar, hastalarda DD genotipinin koroner arter hastal ğ için 2.3 kat artm ş risk ile ilişkili olduğunu göstermiştir (20). Bohn ve arkadaşlar başka bir toplulukta ayn ilişkiyi araşt rm ş, düşük riskli grupta DD genotipi ile AMİ aras nda istatistikisel aç dan anlaml ilişki bulamam şlard r (21). Bu çal şma sonuçlar aras ndaki çelişki, topluluklar n demografik özelliklerinin farkl l ğ ndan kaynaklanmas ihtimalini düşündürmektedir. Lindpaintner ve arkadaşlar n n, Amerika Birleşik Devletleri nde erkek doktorlar aras nda yapt ğ çal şma, ACE geni DD genotipinin iskemik kalp hastal ğ (İKH) veya Mİ riskinde kabul edilebilir derecede bir artmaya neden olmad ğ n göstermiştir (22). Tokgözoğlu ve arkadaşlar, düşük risk grubunda olan (total kolesterol/hdl kolesterol oran n n 4.5 in alt nda olmas, sigara içmeyenler), daha önce Mİ geçirmiş ve anjiyografi ile tespit edilmiş koroner arter hastal ğ olanlarda DD genotipini kontrol grubuna göre artm ş bulmazken; Gensini skorlama sistemine göre belirledikleri koroner ateroskleroz derecesi ile ACE I/D gen polimorfizmi aras nda bağlant saptam şlard r (23). Marmara Üniversitesi nde Çiftçioğlu ve arkadaşlar taraf ndan yap lan çal şmada, esansiyel hipertansif hasta ile ailesinde hipertansiyon öyküsü olmayan normotansif grup aras nda genotip dağ l m aç s ndan istatistiksel olarak anlaml fark saptanmam şt r. Hedef organ hasar incelendiğinde ise SVH, mikroalbuminüri prevalans aç s ndan üç genotip aras nda anlaml fark saptanmam şt r. Ancak DD ve ID geno- 99

6 Eren Z, Kantarcı G, Kurt T, Kantarcı Ö tipine sahip hastalarda hipertansif retinopati prevalans II genotipindeki hastalara k yasla anlaml derecede yüksek bulunmuştur. Bedir ve Arik in elde ettikleri veriler, aile hikayesi pozitif olan olgularda ACE geni DD genotipi şiddetli hipertansiyon için predispozan etki ve ACE gen polimorfizmin hipertansiyon etyolojisinde önemli bir risk faktörü olabileceğini göstermiştir (24). Haseki Kardiyoloji Enstitüsü nde Bostan ve arkadaşlar taraf ndan yap lan çal şmada, hipertrofik kardiyomiyopatili 45 hasta ve kontrol grubu olarak hastalar n birinci derece akrabalar al nm ş; iki grup aras nda ACE geni polimorfizmi ve allel s kl ğ aç s ndan anlaml fark bulunmam şt r. Çal şmam zda, Türk popülasyonunda Mİ geçirmiş olan hastalarda kontrol grubuna göre, ACE geni DD genotipinde art ş tespit edilmedi ve bu sonuç Tokgözoğlu ve arkadaşlar n n yapt klar çal şma sonucu ile uyumlu idi. ACE D allelinde Mİ geçirenlerde kontrol grubuna göre art ş tespit edilmedi. Caerphilly Kalp Çal şmas nda koroner arter hastal - ğ ile ACE geni DD genotipi aras nda bariz bir ilişki bulunmuştur, ama BKİ d ş nda diğer risk faktörlerinin bu ilişkiyi artt rmad ğ veya değiştirmediği vurgulanm şt r (25). Bizim çal şmam zda da majör risk faktörleri ile ACE I/D gen polimorfizmi aras nda ilişki saptanmad ve bu sonuç Caerphilly Kalp Çal şmas sonucu ile uyumludur. Çal şmada Mİ geçirmiş ve sağl kl kontrol grubunda toplam DD genotipi %39.3, ID genotipi %56.3, II genotipi %4.4 oran nda saptand. Avrupa kökenli beyaz rkla yap lan birçok çal şmada, DD/ID/II genotip dağ l m 1/2/1 şeklinde bulunmuştur. Bu sonuçlara göre Avrupa kökenli beyaz rkla k yasland ğ nda, Türk popülasyonunda DD ve ID genotipi oran daha yüksek, II genotipi oran daha düşük saptanm şt r. Bunun olas nedeni, Türk popülasyonunun genetik profilinin Avrupa ve Akdeniz popülasyonlar ndan farkl olmas na bağl olabilir. Bu tahmin, Mahley ve arkadaşlar n n 1995 y l nda yapt klar Türk Kalp Çal şmas n n sonuçlar na dayanmaktad r (26). ACE I/D gen polimorfizmi üzerine yap lan geniş çapl çal şmalardaki farkl sonuçlar genetik geçmişin farkl l ğ d ş nda, çevresel faktörlerin (sosyoekonomik ve kültürel nedenler, zararl al şkanl klar) büyük farkl l klar göstermesi, olgular n çal şmaya al nma kriterleri aras ndaki farklar, baz çal şmalarda yaş ve cinsiyet k s tlamas n n uygulanmas, çal şmaya al - nan olgu say s ndaki farkl l klar ve son olarak ACE I/D gen polimorfizminin saptanmas nda kullan lan metodolojideki hatalar olabilir. Bizim çal şmam zda insersiyon spesifik primerler kullan larak hatal tiplendirilen ID genotipi olmad ğ için metodoloji ile ilgili bir problem olmad ğ n düşünmekteyiz (15). Tiret ve arkadaşlar segragasyon ve bağlant (Linkage) analizi ile yapt klar çal şmada, henüz moleküler düzeyde saptanmam ş, fakat ACE gen lokusu içinde veya yak n nda yer alan S/s isimli fonksiyonel varyant n genetik belirteci olduğunu ve bu varyantla kuvvetli bir şekilde bağlant sapmas (Linkage disequilibrium) gösterdiğini saptam şlard r (27). ACE gen lokusu içinde veya yak n nda yer alan moleküler varyant n ayd nlat lmas, ayr ca, ACE lokusuna yak n tüm genlerin belirlenmesi ve özellikle ilgili genler üzerinde çal şmalar n derinleştirilmesi ile ACE I/D gen lokusu koroner arter hastal ğ aras ndaki ilişki daha iyi anlaş lacakt r. Bu sonuçlar bugüne kadar yap lan epidemiyolojik ve klinik çal şmalar iyi tan mlanm ş koroner arter hastal ğ na yol açan çok say da risk faktörü ile birlikte ACE geninin DD ve ID genotipine bir genetik belirteç olarak dikkatleri çekebilir. ACE I/D gen polimorfizmi ile beraber moleküler düzeyde bu gen lokus komşuluğundaki fonksiyonel minör genlerin varyantlar n n da birbiri üzerine etkileri, RAS içinde yer alan diğer genler ve onlara ait mutasyonlar n araşt - r lmas yan nda, etnik gruba dayal heterojenitenin de gözard edilmemesi önemli bir gerçektir. KAYNAKLAR 1. Levy D, Wilson PW, Anderson KM, et al. Stratifying the patient at risk from coronary disease: New insights from the Framingham Heart Study. Am Heart J 1990; 119: Forrester JS, Merz CN, Bush TL, et al. Task Force 4. Efficacy of risk factor management. J Am Coll Cardiol 1996; 27: Soubrier F, Alhenc-Gelas F, Hubert C, et al. Two putative active centers in human angiotensin I- converting enzyme revealed by molecular cloning. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 85: Nakai K, Itoh C, Miura Y, et al. Deletion polymorphism of the angiotensin I- converting enzyme gene is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese. Circulation 1994; 90: Tokunaga S, Tsuji H, Nishiye T, et al. Lower mortality in patients with the DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene after acute myocardial infarction. Acta Cardiol 2001; 56:

7 Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(3): Raynolds MV, Bristow MR, Bush EW, et al. Angiotensin-converting enzyme DD genotype in patients with ischaemic or idiopatic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342: Marian AJ, Yu Q-T, Workman R, et al. Angiotensinconverting enzyme in hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac deat. Lancet 1993; 342: Schunkert H, Hense HW, Holmer SR, et al. Association between a polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 1994; 330: Ohishi M, Fujii K, Minamino T, et al. A potent genetic risk factor for restenosis. Nat Genet 1993; 5: Freire M, Dijk D, Erman A, et al. DNA polymorphism in the ACE gene, serum ACE activity and the risk of nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: Harden PN, Geddes C, Rowe PA, et al. Polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene and progression of IgA nephropaty. Lancet 1995; 345: Missouris CG, Barley J, Jeffery S, et al. Genetic risk for renal artery stenosis: Association with deletion polymorphism in angiotensin I-converting enzyme gene. Kidney Int 1996; 49: Kario K, Kanai N, Saito K, et al. Ischemic stroke and the gene for angiotensin-converting enzyme in Japanese hypertensives. Circulation 1996; 93: Nara Y, Nabika T, Ikeda K, et al. Blood pressure cosegregates with a microsatellite of angiotensin I-converting enzyme (ACE) in F2 generation from a cross between original normotensive Wistar-Kyoto rat (WKY) and stroke-prone spontaneously hypertensive rat (SHRSR). Biochem Biophys Res Comm 1991; 181: Baker KM, Aceto JF. Angiotensin II stimulation of protein synthesis and cell growth in chick heat cell. Am J Psysiol 1990; 259: Ludwig EH, Corneli PS, Anderson JL, et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism is associated with myocardial infarction but not with development of coronary stenosis. Circulation 1995; 91: Pfohl M, Koch M, Prescod S, et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, coronary artery disease and myocardial infarction. An angiographically controlled study. Eur Heart J 1999; 20: Hubacek JA, Pitha J, Podrapska I, et al. Insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene in myocardial infarction survivos. Med Sci Monit 2000; 6: Cambien F, Costerousse O, Tiret L, et al. Plasma levels and gene polymorphism of angiotensin-converting enzyme in relation to myocardial infaction. Circulation 1994; 90: Peterlin B, Petrovic D, Zorc M, et al. Deletion/insertion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene as a risk factor in the Slovenian patient with coronary heart disease. Pflugers Arch 2000; 439(Suppl 3): Bohn M, Berge KE, Bakken A, et al. Insertion/deletion (I/D) polymorphism at the locus for angiotensin I converting enzyme and myokardial infarction. Clin Genet 1993; 44: Lindpaintner K, Pfeffer MA, Kreuntz R, et al. A prospective evaluation of an angiotensin-converting ezyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease. N Engl J Med 1995; 332: Tokgözoğlu SL, Alikaşifoğlu M, Atalar E, et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the risk and extent of ischemic heart disease among Turkish patients. Coronary Artery Disease 1997; 8: Bedir A, Arik N, Adam B, et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism andactivity in Turkish patients with essential hypertension. Am J Hypertens 1999; 12: Raj K, Mattu MB, Edward WA, et al. A DNA variant at the angiotensin-converting enzyme gene locus associates with coronary artery disease in the caerphilly heart study. Circulation 1995; 91: Mahley RW, Paloğlu KE, Atak Z, et al. Turkish Heart Study: Lipids, lipoproteins and apolipoproteins. J Lipid Res 1995; 36: Tiret L, Rigat B, Visvikis S, et al. Evidence form combined segregation and linkage analysis that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE. Am J Hum Genet 1992; 51: YAZIŞMA ADRESİ Dr. Zehra EREN Marmara Üniversitesi T p Fakültesi Nefroloji Bilim Dal, Tophanelioğlu Caddesi 13/15 Altunizade, Üsküdar-İSTANBUL 101

8 102 Eren Z, Kantarcı G, Kurt T, Kantarcı Ö