Multipl Sklerozla İlişkili Alt Üriner Sistem İşlev Bozukluğunda Değerlendirme ve Tedavi: Türkiye Uzlaşma Bildirgesi

Transkript

1 DOI: /kiud.03 Multipl Sklerozla İlişkili Alt Üriner Sistem İşlev Bozukluğunda Değerlendirme ve Tedavi: Türkiye Uzlaşma Bildirgesi Bülent Çetinel 1, Oktay Demirkesen 1, Tufan Tarcan 2, Ceyhun Özyurt 3, İlker Şen 4, Sarper Erdoğan 5, Aksel Siva 6 1 İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye 2 Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye 3 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, İzmir, Türkiye 4 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye 5 İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye 6 İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye Giriş ve Genel Bilgiler Multipl Skleroz (MS) merkezi sinir sisteminde nöroinflamasyon ve nörodejenerasyon ile giden ve otoimmün olduğu kabul edilen bir hastalıktır. Hastalık merkezi sinir sisteminde gerek ak maddeyi, gerekse korteks ve derin gri maddeyi etkiler, inflamatuar-demiyelinizan lezyonlar ve nöronal/aksonal dejenerasyonla seyreder. Bu lezyonlarla ilişkili olarak gelişen demiyelinizasyon ve beraberinde gözlenen aksonal dejenerasyon MS deki nörolojik özürlülükten sorumludur 1. Hastalığın değişik klinik fenotipleri olmakla birlikte en sık ataklı tip relapsing remitting MS görülmektedir. İlk atak klinik izole sendrom olarak adlandırılmakta ve düşük oranda hastada bu aşamada tek atak olarak kalabilmekte, çoğunda ( %80) ise yineleyen ataklı şekle dönüşmektedir. Bu hastaların bir kısmı da zaman içinde sekonder progresif şekle dönüşmektedir. Yüzde hastada ise hastalık başlangıçtan itibaren ilerleyici bir şekil (primer progresif MS) göstermektedir. Bunların dışında MS varyantları olarak kabul edilen tümefaktif MS, Balo Hastalığı, Schilder formu olarak adlandırılan bazı özel klinik şekilleri de vardır. Yakın zamana kadar MS nin bir formu kabul edilen ve ağır spinal ve optik sinir tutulumu ile seyreden nöromiyelitis optika (NMO) ise AQP4 antikoru ile ilişkili olarak gösterildiğinden bu yana artık farklı bir antite olarak kabul edilmektedir 1. MS hastalığı sıklıkla genç erişkinlerde görülmekte olup ilk belirtilerini yaşları arasında göstermekte ve kadınlarda erkeklerin 1,5-3 katı daha sık görülmektedir. On yaş altında ve 60 yaşından sonra görülmesi nadirdir. Hemisferik veya spinal etkilenme ile ilişkili sensoryel, motor, beyinsapı ve serebellar belirtiler ve optik nörit hastalığın başlıca semptomları arasında olup üriner sfinkter disfonksiyonu hastaların %7-%10 unda başlangıç semptomu olarak ortaya çıkabilmekte, hastalığın seyri sırasında ise görülme sıklığı %60-%80 oranlarına ulaşabilmektedir2-4. Üriner semptomlar dikkate alınmaksızın hastalar ardışık olarak değerlendirildiğinde MS de işeme bozukluğu insidansı ise %33-%52 olarak rapor edilmektedir. Bu oran hastaların engellilik durumu ile ilişkilidir ve eğer hastanın yürüme güçlüğü varsa alt üriner sistem bozukluğu olasılığı yaklaşık %100 dür5. Öte yandan nörojenik alt üriner sistem bozukluğu %2-%12 hastada ilk başvuru semptomudur ve bazı çalışmalarda bu oran %34 lere kadar yükselmektedir6. Avrupa Üroloji Derneği (EAU) kılavuzu nörojenik işeme bozukluklarında alt üriner sistemin durumunun belirlenmesi için invaziv ürodinamik incelemeleri A derecesinde önermekte ve bu hastalarda altın standart incelemenin videoürodinami olduğunu belirtmektedir7. Kuşkusuz videoürodinamik çalışmalar nörojenik Genito- Üriner Ağrı Sendromları ve Alt Üriner Sistem İşlev 11

2 Bozukluğu (AÜSİB) değerlendirilmesinde en objektif tanı yöntemidir. Bu tetkikler tedavi seçimini etkileyip değiştireceği durumlarda mutlak kullanılmalıdır. Bu konuda vurgulanması gereken nokta bu kılavuzun AÜSİB sine neden olan değişik nörolojik durumları tek tek dikkate almamış olmasıdır. Nitekim üst üriner sistemdeki bozulma açısından MS ile ilişkili AÜSİB, omurilik yaralanmasına bağlı işeme bozukluğundan daha değişik etki göstermektedir 2,8-10. Benzer şekilde bu kılavuz, Spinal Kord Yaralanma (SKY) ve miyelodisplaziler üzerinde yapılan çalışmalardan yola çıkarak Nörojenik Detrusor Aşırı Aktivites (NDAA) tedavisinde antimuskarinikleri güvenlik ve uzun dönem etkinlik açısından 1A kanıt seviyesinden önermekte ancak değişik nörojenik nedenler arasında ayırım yapmamaktadır. Halbuki, MS ile ilişkili AÜSİB de antimuskarinik kullanımı ile ilgili çalışmalar hem sayı, hem kanıt düzeyi, hem de kullanılan yeni nesil moleküller açısından yetersizdir. Diğer tedavi yöntemleri açısından da benzer bir durum geçerlidir. Bu temel nedenlerden yola çıkarak MS ile ilişkili AÜSİB sinde değerlendirme ve tedavi seçeneklerini eldeki literatür bilgileri ışığında değerlendirip bu konuda bir ulusal uzlaşma bildirgesi hazırlamayı amaçladık. Gereç ve Yöntem Kontinans Derneği, multidisipliner MS ile ilişkili AÜSİB Çalışma Grubu Türkiye Uzlaşma Bildirgesi hazırlamak üzere 2011 yılında çalışmalarına başladı. Cochrane MS Group Specialised Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), The Cochrane Library 2011, MEDLINE (Ocak 1966-Eylül 2011), EMBASE (Ocak Ekim 2011), National Health Service National Research Register (NRR) inc. the Medical Research Council Clinical Trials Directory (Şubat 2008), SCOPUS, EBSCO veri tabanları kullanılarak MS ile ilişkili AÜSİB ile ilgili basılmış makalelerin sistematik araştırması yapıldı. Makalelerin yazım dili İngilizce olarak belirlendi. Kullanılan anahtar kelimeler, Multiple Sclerosis and Bladder, Multiple Sclerosis and Voiding Dysfunction, Multipl Sclerosis Complications, Urodynamics and Multiple Sclerosis ve Multiple Sclerosis Treatment Outcomes idi. Bulunan derleme makalelerinin referansları da ilgili tüm makalelere ulaşabilmek için gözden geçirildi. Makalelerin belirtilen anahtar kelimeler ile veri tabanlarından elde edilmesinden sonra (226 Makale) Ulusal Kontinans Derneği ve Ulusal Multipl Skleroz Derneğinden konu ile ilgili uzmanlar (Dr. Bülent Çetinel 1, Dr. Aksel Siva 6, Dr. Ceyhun Özyurt 2, Dr. Tufan Tarcan 3, Dr. Oktay Demirkesen 1, Dr. İlker Şen 4 ) ve bir halk sağlığı uzmanından (Dr. Sarper Erdoğan 5 ) oluşan panel, kılavuzun hazırlanması için ilk toplantıya davet edildi. Bu toplantıda elde edilen tüm makaleler gözden geçirilerek konuyla ilgisi olmayan 23 makale çalışmaya alınmadı. Değerlendirmeye alınan 203 makaleden 76 sı metodoloji hakkında yeterli bilgi içermediği ve/veya veriye dayanmayan kişisel yorumlardan oluştuğu için değerlendirme dışı bırakıldı. Kalan 127 makale ana konularına göre sınıflandırıldı ve Tablo 1 de gösterildi. Tüm makalelerin değerlendirilmesinin ardından hazırlanan taslakların tartışılması için ikinci bir toplantı yapıldı. Bu toplantıda değerlendirilen makaleler panelistlerle tartışılarak taslaklar oluşturuldu. Bu arada makalelerin kanıta dayalı tıp açısından kanıt düzeyleri belirlendi. Bu sınıflama yapılırken Oxford Derecelendirme Sistemi kullanıldı 11. Bu toplantıda oluşan taslak metine daha sonra üslup birliği açısından son hali verildi (bkz Ek 1). EK 1. Oxford Kanıta Dayalı Tıp Merkezi, Kanıt Düzeyleri 11 ve Önerme Dereceleri Tablosu 2011 Kanıt Düzeyi Önerme Derecesi A B C D Çalışma Tipi 1 Sistematik derleme, Randomize kontrollü çalışma. 2 Düşük kalite randomize kontrollü çalışma, Kohort çalışmaları. 3 Ekolojik çalışmalar, Randomize olmayan kontrollü çalışmalar, Düşük kalite kohort çalışmalar. 4 Tasvirleyici çalışmalar, Olgu kontrol çalışmaları, Kesitsel çalışmalar. 5 Olgu raporları, Az sayılı olgu serileri, Sistematik olmayan derlemeler, Uzman görüşleri. Kanıt Direkt olarak kanıt düzeyi 1 veya 2 ye dayanıyor. Direkt olarak kanıt düzeyi 3 e dayanıyor. Direkt olarak kanıt düzeyi 4 e dayanıyor. Direkt olarak kanıt düzeyi 5 e dayanıyor. 12

3 Son metin Giriş ve Genel Bilgiler, Gereç ve Yöntem, Bulgular, Tartışma, Kısaltma Tablosu ve Referanslar bölümlerinden oluşturuldu. Bulgular bölümünde Değerlendirme ve Tedavi ile ilgili çalışmalardan elde edilen bulgular iki ayrı bölümde verildi. Tedavi bölümü medikal tedavi seçenekleri, botulinum nörotoksin tedavisi, nöromodülasyon tedavileri, cerrahi tedavi seçenekleri ve diğer tedavi seçeneklerinden oluşturuldu. Tartışma bölümünde MS ile ilgili değerlendirme ve tedavi seçenekleri iki ayrı bölümde tartışıldı. Tartışma bölümünde kanıta dayalı tıp açısından önermeler her bölümün sonunda yapıldı. Bulgular Değerlendirme ile İlgili Çalışmalar MS ile ilişkili AÜSİB olan hastaları içeren başlık altında toplanan çalışmalardan 61 tanesi çalışma protokolüne uygun bulunarak değerlendirmeye alındı 3-5,8, Ayrıca bu değerlendirme sırasında konu ile ilgili 2 adet çalışmaya daha ulaşıldı 69,70. Bu çalışmalar arasında MS ile ilişkili AÜSİB sinde ürodinamik değerlendirme yapan ve işeme bozukluklarının tipini belirleyen 38 adet makale belirlendi. Bu makaleler değerlendirildiğinde kanıt 1 düzeyinde çalışmaya rastlanmadı, ancak 2 adet kanıt düzeyi 2 37,38, 5 adet de kanıt düzeyi 3 olarak değerlendirilen çalışma saptandı 39-42,67. Diğerleri ise kanıt düzeyi 4-5 olan çalışmalardan oluşmaktaydı 3-5,8,35,36,43-47,49-57,58-67, Bu çalışmalardaki ürodinamik tanılar detrusor hiperrefleksi (yeni terminolojide NDAA), DSD, detrusor hipo veya akontraktilite, detrusor hipo veya arefleksi, hipokompliyan detrusor ve MÇT idi. İncelenen birçok çalışma eski tarihli Tablo 1. Makalelerin ana konulara göre sınıflandırılması Değerlendirilmeye Alınan Konu Başlığı Makale Sayısı Tanı Yöntemleri 63 Tedavi Seçenekleri Medikal 23 Botulinum Toksin 11 Nöromodülasyon 14 Cerrahi 6 Temiz Aralıklı Kateterizasyon 2 Pelvik Taban Rehabilitasyonu 8 Toplam 127 olduğundan ve yeni terminolojiye uymadığından, ilgili yerlerde ICS nin 2002 tarihli son alt üriner sistem işlevi terminoloji standardizasyon raporuna uygun düzeltmeler yapıldı 71. Ürodinamisi yapılmış toplam 3525 hastada en sık ürodinamik tanılar Nörojenik Detrusor Aşırı Aktivitesi (NDAA) (%25-%100) ve Detrusor Sfinkter Disinerjisi (DSD) olarak belirlendi (%3,2-%71). Detrusor hipo veya akontraktilite, detrusor hipo veya arefleksi, hipokompliyan detrusor gibi diğer ürodinamik tanılar ise sırasıyla %8- %70, %3-%73, %7-%10 aralığında verilmekteydi. Bu çalışmalar MS ile ilişkili AÜSİB sinde görülen Alt Üriner Sistem Semptomları (AÜSS) açısından incelendiğinde depolama tipi AÜSS lerinin daha sık görüldüğü tespit edildi 37,38,43,50,61. Ancak boşaltım tipi AÜSS ya da karışık tipte AÜSS lerinin daha sık görüldüğünü gösteren çalışmalar da vardı 45,46,64. Bu çalışmaların bir kısmında AÜSS lerin ürodinamik tanılarla uyumu araştırıldı ve bir kısmında uyum saptanırken 41,51,65,66, bazılarında ise bu uyum belirlenemedi 5,8,42-45,50,53,58,67. Literatürde MS hastalarının çeşitli alt gruplarda mesane, piramidal, serebellar ve mental engellilik durumunu belirleyen Kurtzke Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği (EDSS) 72 skorlama sistemiyle AÜSS leri ya da ürodinamik patolojilerden oluşan ürolojik durumu karşılaştıran çalışmalar saptandı. Genelde EDSS skoru arttıkça işeme bozukluğu görülme sıklığının artması şeklinde doğru orantılı bir uyum bulunurken 37,41,45,47,54,65, bazı çalışmaların böyle bir uyumu gösteremediği izlendi 8,35,36,43,58,66. MS ile ilişkili AÜSİB sinde Üst Üriner Sistem de (ÜÜS) bozulmayı değerlendiren çalışmalar incelendiğinde kanıt düzeyi 2 olan 2 37,38 ve kanıt düzeyi 4 olan 12 3,8,41,45-47,56,58,62,63,65,68 ve toplamda 14 çalışmaya ulaşıldı. On çalışmadaki 1460 hastada ÜÜS de bozulma %0,9 ve %5 aralığında tespit edildi. Bu durumun tersi olarak 4 çalışmada ise ÜÜS de bozulma belirgin olarak daha yüksek oranlarda saptandı 3,38,41,45. Bu çalışmalarda toplam 367 hastada ÜÜS de bozulma oranları %15,5-%21 aralığında verilmekteydi. ÜÜS de bozulma oranlarını yüksek veren bu çalışmalar ayrıntılı olarak incelendiğinde, ÜÜS de bozulma olarak tanımlanan durumların önemli oranda böbrek taşları ve kalsifikasyonlar veya minimal kaliseal dilatasyonlardan oluştuğu görüldü 3,38. MS ile ilişkili AÜSİB sinde hangi ürodinamik patolojinin ÜÜS de bozulmaya neden olabileceğini araştıran çalışmalar incelendi 2,3,6,8,35,58,60,62,63,69. Bu çalışmaların biri dışında hiçbiri NDAA, DSD ve hipokompliyan mesane gibi 13

4 ürodinamik tanıları ÜÜS için risk faktörü olarak bulamamıştı. Bu tek çalışmada ise 104 hastada ürodinamik patoloji saptanmış ve en sık patoloji olarak NDAA tespit edilmişti. Bu çalışmada üçte birini böbrek taşlarının oluşturduğu ÜÜS de bozulma olan hastalarda dolum sistometrisindeki maksimum detrusor basınç ortalaması ÜÜS leri normal olan gruptan anlamlı olarak yüksek bulunmuştu (75 e karşı 60 cmh2o,3). Öte yandan başka bir çalışmada NDAA ve DSD si olan grupta depolamadaki ve işeme sırasındaki maksimum detrusor basınç ortalamalarının anlamlı bir fark göstermediği ve bunun MS de ÜÜS nin SKY ye göre çok daha nadir görülmesini açıklayabileceği belirtilmişti 58. MS ile ilişkili AÜSİB sinde, erkekler için rezidüel idrar miktarının fonksiyonel mesane kapasitesinin %30 undan fazla olması, hastalığın süresi veya yine erkeklerde dissinerjik sfinkter varlığı, ÜÜS bozulmasına yol açabilecek piyelonefrit gelişimi için risk faktörleri olarak vurgulanmaktaydı 37,69. Bir diğer çalışmada ise cinsiyet, idrar yolu enfeksiyonu, üriner semptomlar veya mesanenin takip ve tedavi biçimi ÜÜS bozulması için risk faktörü olarak bulunmamıştı 38. Ancak EDSS skoru yüksek olan hastalarda idrarı başlatamama yakınmasının ve mesanenin takip ve tedavi biçiminin ÜÜS bozulmasını anlamlı olarak etkilediği belirtilmişti. Aynı çalışmada MS ye bağlı gelişen işeme bozukluğunda ÜÜS nin periyodik olarak takip edilmesini öneren kabul edilmiş bir kılavuz bulunmamasına rağmen özellikle seçilmiş hastalarda rutin ÜÜS takibi önerilmişti 38. MS ile ilişkili AÜSİB olan hastalarda invaziv ürodinamik tetkiklerin kullanılması ile ilgili çalışmaların önemli bir kısmında uygun tedavinin planlanması için invaziv ürodinamik tetkiklerin gerekli olduğu ileri sürülmekteydi 3-5,37,40-44,47,49,53,55,56,59,67. Bunun tam tersi olarak bazı çalışmalar ise minimal değerlendirmeyle MS ile ilişkili AÜSİB olan hastalarda uygun bir tedavi planlanabileceğini, invaziv ürodinamik tetkiklerin ÜÜS de dilatasyon varlığında ve tedaviye yanıtsız durumlarda yapılabileceğini savunmaktaydılar 45,58,70. Bu konuda 127 MS li kadın hastanın değerlendirildiği bir çalışmada nörojenik işeme bozukluğu olan tüm hastaların aynı protokolla izlenmesi gerekmediği, örneğin SKY ye bağlı işeme bozukluğunun değerlendirilmesinde mutlak önerilen ürodinamik çalışmaların MS ile ilişkili AÜSİB olan hastalarda uygulanmayabileceği vurgulanmıştı 58. Nitekim Uluslararası İnkontinans Konsültasyonu (ICI) nörojenik idrar kaçırma ile ilgili önerilerinde 2 bölüm bulunmaktadır 73. Başlangıç değerlendirmesi bölümünde MS nin de dahil edildiği nörojenik idrar kaçırma durumlarında ürodinamik tetkikler yer almamaktadır. Konzervatif tedavilerden oluşan ilk tedavi uygulamalarının başarısız olması durumunda uzman düzeyinde değerlendirmede ürodinamik tetkiklerin mutlak uygulanması gerekliliği vurgulanmaktadır. İnvaziv ürodinami kullanılmasını öneren çalışmalar, bu önerilerine gerekçe olarak ÜÜS lerinde bozulma tespit edilmiş MS hastalarındaki maksimum detrusor basınç ortalamasının ÜÜS lerinde bozulması olmayan MS hastalarınkinden daha yüksek bulunmasını 3, AÜSS ile ürodinamik tanılar arasında bir uyum olmamasını 37,44 mesane bozukluğu tipinin zaman içinde değişebileceğini 39,53,70, AÜSS leri olamayan MS hastalarının %50 sinde ürodinamik patoloji tespit edilmiş olmasını 5,47 ve uygun tedavinin ancak ürodinami kullanılarak yapılabileceğini 52 göstermişlerdi. Bu gerekçelerin ilki dışında hiçbiri kuvvetli gerekçeler gibi gözükmemekte idi. Bu gerekçe de kanıt düzeyi 4 olan tek bir çalışmada ileri sürülmüştü. Tedavi ile İlgili Çalışmalar Medikal Tedavi Literatür araştırmamız sonucunda toplam 32 adet MS ile ilişkili AUSİB medikal tedavisi ile ilgili yayına ulaşıldı. Bunlardan 9 tanesi yukarıda açıklanan kriterlere uymadığı için değerlendirme dışı bırakıldı ve 23 adet çalışma değerlendirmeye alındı. Kullanılan medikal tedaviye bağlı olarak da çalışmalar 4 grupta değerlendirildi. Bu çalışmaların dağılımı Tablo 2 de verilmiştir. Antimuskarinikler Antimuskarinikler, nörojenik veya nörojenik olmayan dolum fazı semptomlarının tedavisinde en sık kullanılan medikal tedavi seçenekleridir. Bilindiği gibi ICI 74, aşırı aktif mesanede 6 antimuskarinik özelliği olan molekülü (oksibutinin, propiverin, tolterodin, trospiyum, darifenasin ve solifenasin) gerek etkinlik gerekse de güvenlik açısından A derecesinden, EAU kılavuzu da NDAA da antimuskarinikleri 1A seviyesinden önermektedir 7. Dolayısı ile antimuskariniklerin MS ile ilişkili NDAA nın tedavisinde de etkin ve güvenli bir tedavi yöntemi olabileceği düşünülebilir. Buna karşın literatür araştırmamızda bulduğumuz MS ile ilişkili AÜSİB sinde çalışmalar sayı, molekül çeşitliliği ve tasarım kalitesi açısından çok yetersizdi. 14

5 Antimuskariniklerin MS ile ilişkili AÜSİB tedavisinde kullanımı ile ilgili literatürde 5 klinik çalışma75-79, 1 adet Cochrane sistematik derlemesine80 ve 1 adet de MS ile ilgili genel tedavi derlemesine81 ulaşıldı. Ayrıntıları Tablo 2 de verilen 5 klinik çalışmadan 3 tanesi çift kör, randomize crossover fakat plasebo kontrolsüz ve kanıt düzeyi 3 olarak değerlendirilen çalışmalardı Ek olarak bir adet randomize olmayan tek kör crossover plasebo kontrollü (kanıt düzeyi 3) çalışmaya78 ve bir adet de prospektif randomize olmayan açık etiketli (kanıt düzeyi 3) çalışmaya ulaşıldı79. Bu az sayıdaki çalışmanın kalite, tasarım, hasta sayısı ve takip süreleri açısından çok yetersiz olduğu Cochrane derlemesinde de vurgulanmıştı80. Aşağıda ayrıntısı ile tartışılan Cochrane derlemesi konuyla ilgili 33 adet çalışmaya ulaşmasına rağmen sadece 3 tanesini75-77 değerlendirmesine alacak yeterlilikle bulmuştu. Bizim derlememizde ise bu 3 çalışmaya ek olarak 1989 ve 2011 de yayınlanan iki adet çalışma da değerlendirildi78,79. Cochrane çalışma grubunun 2009 yılında gerçekleştirdiği sözü edilen çalışma antimuskariniklerin MS deki üriner semptomların tedavisinde etkinlik, tolerabilite ve güvenliklerini araştıran bir sistematik derlemeydi80. Bu derlemede Cochrane grubu antikolinerjikleri plasebo ile karşılaştıran hiçbir çalışmaya rastlamamıştı. Farmakolojik olmayan konzervatif tedavileri antimuskariniklerle karşılaştıran çalışmalar da bulunamamıştı. Antikolinerjik ilaçları karşılaştıran yalnız 2 adet eski tarihli, düşük hasta sayılı çalışma saptanabilmişti75,76. Antimuskarinik dozlarını karşılaştıran herhangi bir çalışmaya rastlanmamıştı. Değişik uygulama yollarını araştıran ve oral oksibutinin ve intravezikal atropin uygulamasını karşılaştıran sadece 1 adet plasebo kontrolsüz ve kısa takipli çalışma vardı77. MS hastalarında yeni nesil antimuskarinik moleküller ile ilgili metaanalizin yapıldığı 2009 yılına kadar yayınlanmış bir çalışma da bulunamamıştı. Sonuç olarak, sadece 3 çalışma Cochrane değerlendirmesine alınabilmişti Bu çalışmalardan ilki tek merkezli bir çift kör randomize crossover çalışması idi75. Plasebo kontrolü olmayan bu çalışmada 34 MS hastası antimuskarinik özellikleri olan veya olduğu varsayılan 3 ilacı (Methantheline Bromide, Flavoxate Chloride ve Meladrazine Tartrate) 14 gün boyunca kullanmıştı. Ayrıca tedavi almayan bir grup oluşturulmuşsa da bunun randomizasyona katılan bir kol mu yoksa ilaç kullanımı öncesi tedavisiz sürenin değerlendirilmesi mi olduğu açık değildi. Tedavilerin sırası da belirtilmemiş, aralarda ilaçtan temizlenme süreleri olup olmadığı açık değildi. Bu çalışmada ilk mesane kontraksiyonlarındaki medyan hacim değişikliklerine göre, Methantheline Bromide ile tedavi almayanlar arasında istatistiksel anlamlı fark bulunurken Meladrazine Tartrate ve Flavoxate Chloride ile tedavi almayanlar arasında anlamlı fark bulunmamıştı. Gerek detrusor kasılma amplitudları gerekse de idrar kaçırma sıklığı açısından ise ilaç alan hastalar ve almayanlar arasında hiçbir fark bulunmamıştı. İkinci çalışma ise bir tek merkezli prospektif paralel gruplu randomize çalışma idi76. Bu çalışmada yine 34 MS hastası 6-8 hafta boyunca oksibutinin (19 hasta) veya propantheline (15 hasta) kullanmıştı. Bu çalışmada da temel son nokta üriner semptomlarda değişiklik iken bu amaçla yine valide edilmemiş bir ölçek kullanılmıştı. İşeme sıklığında değişiklik hakkında yorumda bulunulsa da ayrıntılı sonuç verilmemişti. Bu çalışmada oksibutinin hastalarda üriner semptomların tümünde anlamlı iyileşmeye yol açarken propantelinin anlamlı bir iyileşmeye yol açmadığı bulunmuştu. Üçüncü araştırma ise 64 MS hastasının katıldığı, 57 hastanın tamamladığı, oral oksibutinin (kısa salınım, doz aralığı 2,5 mg bid-5 mg qid) ile intravezikal atropinin karşılaştırıldığı tek merkezli bir çift kör crossover çalışma Tablo 2. MS ile ilişkili AÜSİB nin medikal tedavisi ile değerlendirmeye alınan çalışmalara genel bakış Medikal Tedavi Türü Sistematik Genel Plasebo Kontrollü ve Randomize Çalışmalar Diğer Klinik Çalışmalar Klinik Çalışmalarda Toplam Hasta Sayısı (n) Toplam Yayın Sayısı Antimuskarinikler Kannaboidler Desmopressin Alfa blokerler Total

6 idi 77. Bu çalışmada hastalar önce 2 hafta iki ilaçtan biriyle tedavi edilirken diğerinin plasebosunu almış; hemen sonra 2 hafta da alternatif ilaçla tedavi edilirken bu sefer diğer ilacın plasebosunu kullanmışlardı. Değerlendirme her tedavi seçeneği için 2 haftanın sonunda yapılmıştı. Plasebo olması gerektiği gibi kullanılmadığı için bu çalışma tarafımızdan plasebo kontrolü olmayan bir çalışma olarak kabul edildi. Sonuç olarak ürodinamik ve semptomatik kriterlerin hiçbirinde oral oksibutinin ve intravezikal atropin arasında anlamlı fark bulunmamıştı. Tek anlamlı fark oksibutinin kolunda saptanan ağız kuruluğu yan etkisi olmuştu. Kings QOL skorunda ise sadece emosyon ve uyku alt gruplarında atropin lehine fark saptanmıştı. Bu çalışmada ilaçtan arındırma döneminin olmaması önemi bir eksiklikti. MS hastalarının seçim kriterleri verilmemişti. Kalsiyum kanal blokajı etkisi belirgin bir antimuskarinik olan terodilin ile yapılan ve sadece 10 hasta ile gerçekleştirilen bir çalışmada, 3 hafta plaseboyu takiben 6 haftalık tedavi sonrasında idrar kaçırma ataklarında azalma, maksimum sistometrik kapasite ve işenen idrar hacimlerinde anlamlı artış saptanmıştı 78. Ancak, terodilin kardiyak yan etkileri nedeniyle Aşırı Aktif Mesane (AAM) tedavisinde günümüzde zaten kullanılmamaktadır. Cochrane derlemesi yayınlandıktan sonra, MS ile ilişkili AÜSİB tedavisinde antimuskariniklerin etkinliği ile ilgili tek çalışmada 79 AAM yakınması olan 30 MS hastası üzerinde solifenasinin etkinliği araştırılmıştı. Bu prospektif açık etiketli, plasebosuz ve randomize olmayan araştırmada hastalar ilk 4 hafta 5 mg solifenasin kullandıktan sonra isteyen hastalarda 10 mg doza çıkılmış ve tedavi tüm hastalarda 8 haftaya tamamlanmıştı. Onyedi hastada doz 10 mg a yükseltilirken 8 hafta sonunda işeme sıklığında ve günlük ped sayısında istatistiksel anlamlı fark saptanmıştı. Benzer şekilde, sıkışma şiddeti ve işeme hacminde anlamlı iyileşme görülmüştü. Bu çalışmanın en zayıf noktası kuşkusuz randomizasyonu ve plasebo kontrolü olmamasıydı. MS ile ilişkili AÜSİB sine kısaca değinen ve daha çok diğer nörolojik semptomların tedavisine yoğunlaşan derlemede ise diğer nörojenik mesane tiplerinde antimuskarinik kullanımından yola çıkılarak MS de de antimuskarinik kullanımı önerilmişti 81. Kannabis Sativa (Kenevir) Bitkisinden Elde Edilen İlaçlar Ülkemizde ekimi yasak olan bir bitki olan kenevirden elde edilen bu ilaçlar marihuananın bilinen en önemli 2 komponentini içerir. Tarihte kullanımı çok eski tarihlere dayanan ve kannabinoid olarak adlandırılan Kannabis Sativa ürünleri 19. yüzyıldan bu yana özellikle menses düzenlenmesinde, nöral kaynaklı ağrı tedavisinde, ayrıca antispasmodik olarak değişik durumlarda ve dizüri tedavisinde kullanılagelmiştir. Ülkemizde ruhsatlanmamış bu ilaç son yıllarda bazı Avrupa Birliği ülkelerinde nöropatik ağrı tedavisinde Nabiximols etken maddesi ile ruhsat almış ve ABD de FDA başvurusu yapılmıştır. Tedavinin bilimsel temeli mesane ve uterusta bulunan CB1 reseptörlerine dayanmaktadır. Delta-9- tetrahydrocannabinol (THC) gibi Kannabis agonistlerinin iltihaplı sıçan ya da fare mesanesinde, işeme eşiğini anlamlı olarak artırdığı gösterilmiştir. Ayrıca, THC nin mesane şeritleri üzerinde kasılma ve gevşemeyi etkileyici özellikleri bulunduğu ve bunu da transient receptor potential vanilloid1 (TRPV1) reseptörlerini üzerinden calcitoningene related peptide salınımını uyararak gerçekleştirdikleri bilinmektedir 82,83. Literatür araştırmamız sırasında Kannabis Sativa dan elde edilen ilaçların MS ile AÜSİB sinde kullanımı ile ilgili 4 klinik çalışmaya rastlanırken 84-87, MS de nörolojik semptomların tedavisi ile ilgili de iki adet derlemeye 82,83 ulaşıldı (Tablo 2). Saptadığımız toplam 4 adet klinik çalışma arasında MS ile ilişkili AÜSİB tedavisine odaklanan 2 adet çift kör randomize, paralel grup ve plasebo kontrollü kanıt düzeyi 1 olan çalışma mevcut idi Nabiximols ile yapılan ve MS de mesane işlev bozukluğuna odaklanan çift kör randomize, paralel grup ve plasebo kontrollü çalışmaya 135 MS ve AAM li hasta alınmış ve temel son nokta 8 haftalık tedavi sonrası günlük idrar kaçırma ataklarındaki azalma kabul edilmişti 84. Bu çalışmada Nabiximols ile plasebo arasında temel son nokta olan idrar kaçırmada fark bulunmaz iken, ikincil son noktalar içinde sadece noktüri ve işeme sıklığında Nabiximols lehine sonuç saptanmıştı. Tedavi grubunda en sık görülen yan etki %18 hastada görülen sersemlik yakınması olmuştu. Diğer kanıt düzeyi 1 olan plasebo kontrollü randomize çalışmada ise iki farklı kannabis özütü 630 hastada plasebo ile karşılaştırılmış ve idrar kaçırma ataklarında tedavi kollarında anlamlı azalma saptanmıştı 87. Tek kollu ve açık etiketli kanıt düzeyi 3 olan bir diğer çalışmada da kannabis özütleri 15 hastada denenmiş ve tedavi öncesine göre anlamlı semptomatik iyileşme görülmüştü 85. AÜSİB sine odaklanmamakla birlikte 160 MS hastalarında spastisite üzerine yapılan plasebo kontrollü kanıt düzeyi 1 olan diğer 16

7 bir çalışmada ise spastisite tedavisinde anlamlı iyileşme saptanırken hasta geri bildirimine göre değerlendirilen ve detaylandırılmayan mesane işlevinde anlamlı iyileşme saptanmamıştı 86. Tüm bu çalışmalarda hastaların ilaca iyi uyum gösterdikleri ve yan etki profilinin oldukça güvenli olduğu bulunmuştu ve 2011 yıllarında yapılan iki derlemede de MS ile ilişkili spastisite ve diğer nörolojik belirtileri tedavisinde kannabis özütlerinin etkinliği ile ilgili karar verebilmek daha fazla kanıta gerek olduğu vurgulanmıştı 82,83. Desmopressin Desmopressin (1-desmino-8-d-arginine vasopressin) anti-diüretik hormon vasopressinin sentetik analogudur. Desmopressin böbrek toplayıcı kanallarından su emilimini artırarak etki gösterir. Diabetes insipidus and nokturnal enürezisde etki ve güvenliği gösterilmişti 88,89. Desmopressin in MS li hastalarda özellikle gündüz ve gece işeme sıklığı tedavisinde kullanımı ile ilgili 7 klinik çalışma 2 adet de derlemeye ulaşıldı. Klinik çalışmalardan 6 tanesi kanıt düzeyi 2 olan bir çift kör plasebo kontrollü crossover çalışma bir tanesi de kanıt düzeyi 3 olan bir tek kol 96 çalışma idi ve 1996 yılları arasında toplam 6 randomize klinik çalışmada desmopressinin MS hastalarında gece ve gündüz işeme sıklığı üzerindeki etkisi ve yan etki profili araştırılmıştı Takip süreleri 6 hafta veya daha az olan tüm bu çalışmalarda işeme sıklığı ve yan etki profili hastaların geri bildirimi ile ölçülmüştü. Tablet ya da intranazal sprey formlarının kullanıldığı çalışmaların tamamında desmopressin kullanıldıktan ilk 6-8 saat içinde noktüri, işeme sıklığı ve idrar kaçırma ataklarında istatistiksel anlamlı azalma sağlamıştı. Bu çalışmalarda gözlenen yan etkiler hafif olmakla birlikte hiponatremi ve sıvı retansiyonu olmuştu 97. Desmopressinin MS ile ilişkili AÜSİB sinde etkisini araştıran tek sistematik derlemede de desmopressinin gündüz ve gece işeme sıklığı üzerinde ilk 6 saat içinde orta derecede etkisi mevcut iken işenen idrar hacmini daha belirgin arttırıcı etkisi olduğu saptanmıştı 98. Yirmi dört saatlik idrar hacminde çok az değişikliğe neden olurken serum sodyum değerleri ve plazma osmolalitesi üzerinde desmopressin tedavisini anlamlı değişikliğe yol açmadığı belirlenmişti. MS li hastalarda noktüri ve enurezis semptomları üzerindeki etkisini araştıran bir derlemede de desmopresinin plaseboya oranla istatistiksel anlamlı fayda gösterse de klinik olarak aradaki farkın düşük olduğu, çalışmalarda desmopressin kullanım süresinin 4 haftadan az olduğu için uzun süreli kullanımda başarı ve yan etkinin bilinmediği vurgulanmıştı 97. İlaç maliyetinin de göz önüne alındığında MS li hastalarda desmopressinin ancak diğer konzervatif ve medikal tedavilere yanıt alınamadığında kullanılması gerektiği ileri sürülmüştü. Alfa Adrenerjik Reseptör Blokerleri Literatürde alfa blokerlerin MS ile ilişkili AÜSİB nin rolünü araştıran tek çalışma 1995 yılında yayınlanmıştı99. Bu randomize plasebo kontrollü çalışmaya yaşı 50 nin altında ve rezidüel idrarı 50 ml üzerinde toplam 18 erkek hasta alınmış ve bir grup (n=9) 4 hafta boyunca indoramin 20 mg bid ve diğer grup plasebo almıştı. Tedavi grubunda maksimum idrar akım hızında %41 iyileşme olurken plasebo grubunda %7 kötüleşme saptanmıştı. Ancak, tedavi öncesi idrar akım hızları ortalamaları arasında her iki grupta çalışmanın sonucunu etkileyebilecek düzeyde farklılık olması ve idrar akım hızı testlerinin ayrıntısı hakkında bilgi verilmemiş olması nedeniyle, denek sayısında ki azlık ile birlikte değerlendirildiğinde çalışma randomize ve plasebo kontrollü olmasına rağmen kanıt düzeyi düşük klinik çalışma olarak değerlendirildi. Botulinum Nörotoksini MS ile ilişkili NDAA tedavisinde BoNTA mesane enjeksiyonları giderek daha yaygın kullanılmaktadır. BoNTA güncel olarak onabotulinumtoksina, incobotulinumtoksina, rimabotulinumtoksina olmak üzere 3 alt gruba ayrılmıştır. Sistematik derlememizde BoNT ile yapılan çalışmalarda kullanılan toksin tipi orijinal çalışmada kullanılan terminolojiye sadık kalınarak belirtilmiştir. Aslında, bu çalışmalarda BoNTA olarak belirtilen nörotoksinin yeni terminolojiye göre çoğunlukla onabotulinumtoksin A olduğu bilinmektedir. Bunun dışında BoNTB ile ilgili kısıtlı sayıda yayın mevcuttu. Literatür taramasında elde edilen yayınlardan 1 sistematik derleme100, 1 derleme 101, 3 randomize kontrollü çalışma , 3 kontrollü çalışma ve 3 olgu sunumu değerlendirmeye alındı. Bu çalışmalar içinde randomize kontrollü olanlarda 418, diğerlerinde ise toplam 212 hasta yer aldı (Tablo 3). Çalışmaların büyük çoğunluğunda ortak değerlendirme kriterleri maksimum sistometrik kapasite, maksimum detrusor basıncı, maksimum idrar akım hızı, işeme sonu 17

8 artık idrar miktarı, sıklık sayısı, gece idrara kalkma sayısı, sıkışma sayısı, sıkışma idrar kaçırma sayısı ve kullanılan ped sayısıydı. Mesane günlüğü ve uluslararası kabul edilmiş değişik sorgulama formları da (UDI6, IIQ7, ICIQ, I-QoL) çoğunlukla kullanılmıştı. Detrusor içine uygulamalarda birincil etkinlik ölçütü sıkışma idrar kaçırma sayısı iken, sfinkter içine uygulamalarda bu ölçüt maksimum idrar akım hızıydı. Bir sistematik derlemede yaklaşık yarısı MS hastası olan toplam 288 NDAA hastasını içeren 10 çalışmanın irdelendiği belirtilmişti100. Ancak bu derlemeye alınan çalışmalar arasında BoNTA tedavisi alan sadece 6 MS hastası bulunduğu için bu derlemeden çıkan sonucun MS ile ilişkili AÜSİB olan hastalara yansıtılamayacağına karar verildi yılında yayınlanan çok merkezli bir randomize kontrollü çalışmada 154 ü MS li refrakter NDAA lı 275 hasta alınmıştı103. EDSS skoru <6,5 olan ve haftalık sıkışma tipi idrar kaçırma atağı >14 olan hastaların dahil edildiği bu çalışmada, hastalar 200Ü veya 300Ü onabotulinumtoksina ve plaseboya randomize edilmişlerdi. En az 1 yıllık takip sonrası haftalık sıkışma tipi idrar kaçırma atakları her iki grup için de plaseboya göre anlamlı azalmış, ancak iki doz arasında etkinlik açısından anlamlı fark saptanmamıştı. Ürodinamik parametrelerden maksimum sistometrik kapasite, ilk istemsiz kasılmadaki volüm ve detrusor kompliyansındaki artışlar ile ilk istemsiz kasılmadaki detrusor basıncı artışı plaseboya göre her iki doz için anlamlı bulunmuştu. Tedavi öncesinde Temiz Aralıklı Kateterizasyon (TAK) yapmayan hastalarda anlamlı PVR artışı saptanırken, idrar retansiyonu (TAK başlama gerekliliği) ile en sık yine MS hastalarında olmak üzere tedavi gruplarında %42, %30 ve plasebo grubunda %12 oranında karşılaşılmıştı. Her iki tedavi grubunda da I-QoL skoru düşüşü anlamlı farklı bulunmuştu. Bu çalışmada MS ve SKY lı hasta sonuçlarının ayrı ayrı irdelenmesi çalışmanın önemli bir artısıydı yılında yayınlanan bir diğer randomize kontrollü çalışmada ise refrakter NDAA ve idrar kaçırması olan 19 u MS li 57 hasta alınmıştı104. SKY lı ve MS li hastalar 30 noktaya enjekte edilen 300Ü onabotulinumtoksina ve plaseboya randomize edilmişti. İdrar kaçırma sıklığı sayısında azalma ve tüm ürodinamik parametreler ile I-QoL ve ICIQ skorlarında düzelme plaseboya göre anlamlı farklı bulunmuştu. Elde edilen düzelmelerin 9 aya kadar sürdüğü belirlenmişti. NDAA sı ve şiddetli sıkışma tipi idrar kaçırması olan 43 MS li hastanın alındığı bir diğer çalışmada 300Ü BoNTA uygulamasından 4 ve 16 hafta sonrasında maksimum sistometrik kapasite, maksimum detrusor basıncı, sıklık, noktüri, idrar kaçırma ve sıkışma ataklarında anlamlı düzelme saptanmıştı105. Uygulama sonrasında biri hariç hastaların hepsinde TAK gerekliliği ortaya çıkmıştı. Ayrıca UDI6 ve IIQ7 skorlarında da anlamlı düşüş görülmüştü. Bir diğer prospektif açık etiketli çalışmada ise MS ye bağlı refrakter NDAA sı olan 137 hastada tekrarlanan onabotulinumtoksina uygulamalarının etkinliği araştırılmıştı106. OnabotulinumtoksinA 300Ü tedavisi sonrası tedavi öncesi spontan işeyen 45 hastanın 43 ünde TAK gereksinimi doğmuştu. Semptom skorlarında düşüş her uygulama sonrasında anlamlı farklı saptanmış, UDI6 da düşüş erkeklerde, IIQ7 de düşüş ise ileri yaşta daha belirgin bulunmuştu. İlk uygulamadan sonra hastaların %72 si tekrar uygulama için başvurmuştu. Başka bir prospektif çalışmaya yine MS ye bağlı refrakter NDAA sı olan 16 hasta alınmıştı107. Üç yüz Ü onabotulinumtoksina uygulaması sonrasında 1., 3. ve 6. aylarda yapılan kontrollerde gündüz ve gece sıklığı azalmaları her 3 kontrolde de anlamlı, ped kullanımı sayısı azalması ilk 2 kontrolde anlamlı, 6. ay kontrolünde ise tedavi öncesi ile aynı bulunmuştu. Artık idrar ve maksimum kapasite artışları ilk 2 kontrolde anlamlı yüksek saptanırken, maksimum detrusor basıncı her üç kontrolde de anlamlı düşük izlenmişti. Yukarıda belirtilen randomize klinik çalışmaların aksine, hasta sayısı ve kanıt düzeyi daha düşük olan bu çalışmada ilginç olarak TAK gerekliliği sadece 1 hastada ortaya çıkmıştı. Sorgulama Tablo 3. MS ile ilişkili AÜSİB nin BoNT tedavisi ile değerlendirmeye alınan çalışmalara genel bakış Sistematik Genel Plasebo Kontrollü ve Randomize Çalışmalar Diğer Klinik Çalışmalar Klinik Çalışmalarda Toplam Hasta Sayısı Botox İntradetrusor Botox İntrasfinkterik Toplam Yayın Sayısı 18

9 formları skorları ilk 2 kontrolde anlamlı düzelirken, 6. ay kontrolünde ilk değere göre daha kötüye gittiği görülmüş, ancak hastaların tümü aynı tedaviyi tekrar almak istediklerini ifade etmişlerdi. Tedavinin etkinliğinin 3-6 ay sürdüğü belirlenmişti. Yine kanıt düzeyi ve hasta sayısı düşük olan bir başka açık etiketli prospektif çalışmada 12 MS hastasına daha düşük doz 100 Ü onabotulinumtoksina uygulaması sonrasında maksimum sistometrik kapasitede artış, maksimum detrusor basıncı, sıklık, sıkışma atağı ve ped kullanımı sayısında anlamlı düzelme saptanmıştı 110. İlginç olarak bu düşük dozda %25 hastada kateterizasyon gerekliliği ortaya çıkmıştı. OnabotulinumtoksinA sfinkter içi uygulama ile ilgili kanıt düzeyi 1 olan çalışmada DSD si olan 86 MS li hastada 100Ü onabotulinumtoksina transperineal enjekte edilmişti 102. İşenen idrar miktarı ve maksimum detrusor basıncı parametreleri plasebodan farklı bulunmasına karşın bu uygulamanın artık idrar miktarını azaltmadığı, idrar kaçırma riskini minimal düzeyde de olsa arttırdığı tespit edilmişti. Bir diğer sistematik derlemede intrasfinkterik onabotulinumtoksina enjeksiyonu ile ilgili tüm yayınlar irdelenmiş, tümü kanıt düzeyi düşük 4 olan bu yayınlarda 40 Ü-300 Ü arasında değişen onabotulinumtoksina enjeksiyonları EMG eşliğinde perineal veya üretral yoldan yapılmıştı 101. Reziduel idrar miktarında ve idrar retansiyon oranlarında azalma tespit eden bu çalışmaların sonucunda bu uygulamadan en fazla yarar görecek hastaların; DSD si olan MS hastaları ve özellikle TAK yapamayan kuadriplejik erkekler olduğu vurgulanmıştı. MS ye bağlı AÜSİB sinde BoNTB kullanımı ile ilgili tek yayın bir olgu sunumuydu 108. Nöromodülasyon Nöromodülasyon, sinirlere elektriksel uyarı verilmesi yoluyla, nöral iletide değişiklik meydana getirilerek hedef organda uygun sinirsel düzenlemeyi sağlamayı amaçlar. Etki mekanizması net olarak bilinmemektedir. Nöromodülasyon tekniklerinin terminolojisi ve sınıflaması üzerinde fikir birliği sağlamamıştır. Örneğin, EAU kılavuzu nda elektriksel stimülasyon alt üriner sistem rehabilitasyonu başlığı altında, nöromodülasyon ise cerrahi tedaviler arasında yer almaktadır 7. Elektriksel stimülasyon olarak periferik geçici stimülasyon, intravezikal elektrostimülasyon, kronik periferal pudental stimülasyon ve tekrarlayan transkraniyal manyetik stimülasyon kabul edilmiştir. Denervasyon, deaferantasyon, nörostimülasyon ve nöromodülasyon işlemleri ise daha invazif yöntemler olan sakral rizotomi, sakral ön kök stimülasyonu ve sakral sinir stimülasyonu olarak belirtilmiştir. Sakral nöromodülasyon 1997 de dirençli sıkışma tipi idrar kaçırma, 1999 da da idiyopatik üriner retansiyon endikasyonu için FDA dan onay almıştır111. Nöromodülasyon teknikleri ile ilgili çalışmaların bulguları sakral nöromodülasyon ve diğer nöromodülasyon yöntemleri başlıkları altında verilmiştir. Sakral Nöromodülasyon MS ile ilişkili AÜSİB sinde SNM kullanımı ile ilgili kanıt düzeyi düşük 3 çalışma tespit edildi. Tekrarlayan 1 çalışma değerlendirme dışı bırakılarak 2 çalışma değerlendirmeye alındı112,113 (Tablo 4). Bu çalışmalardan birinde, dirençli sıkışma tipi idrar kaçırması olan 6 MS li kadına Sakral Nöromodülasyon (SNM) uygulanmış ve test aşamasını geçen 4 hastadan 2 sinde tam kuruluk, diğerlerinde ise düzelme görülmüştü114. SNM uygulanması planlanan 25 MS li hastadan test aşamasını geçen 15 hastaya kalıcı implant uygulanan bir diğer çalışmada hastaların tedavi sonrasında işeme volümlerinde anlamlı artış, ortalama rezidü idrarda anlamlı azalma, günlük işeme sayılarında artış bulunmuştu113. Aynı çalışmada ortalama TAK sayılarında, idrar kaçırma ataklarında ve hayat kalitesinde anlamlı iyileşmeler tespit edilmişti. Kalıcı implant için uygun bulunmayan 10 hastada da ürodinamik olarak detrusor kasılma bozukluğunun saptanmış olması dikkat çekiciydi. Diğer Nöromodülasyon Yöntemleri MS de çok değişik şekillerde sinir uyarımı tedavisi uzun yıllardır denenmiştir. MS ile ilişkili AÜSİB tedavisinde uygulanan diğer nöromodülasyon yöntemleriyle ilgili 16 çalışma tespit edildi ve bunlardan 12 tanesi değerlendirilmeye alındı (Tablo 4). MS ile ilgili işeme bozukluğunda perkütan Posterior Tibiyal Sinir Uyarımı (PTNS) etkisinin incelendiği kanıt düzeyi düşük olan 3 çalışma tespit edildi Bu çalışmaların ilkinde PTNS nin MS ye bağlı NDAA sındaki akut etkileri 29 hasta üzerinde araştırılmıştı114. Bu çalışmada, ilk istemsiz detrusor kasılma volumü ve maksimum sistometrik kapasitede PTNS uygulaması sırasındaki artış istatistiksel anlamlı bulunmuştu. Uzun dönem sonuçlarını değerlendiren aynı yazarların diğer çalışmasında ise 19 MS li hastada 19

10 tedavi öncesi ve PTNS uygulamasını takiben 12. haftada klinik ve ürodinamik parametreler karşılaştırılmış ve anlamlı düzelmeler saptanmıştı115. Bir diğer çalışmada ise, 8 MS li hastada PTNS nin, detrusor kasılmalarının baskılanmasında yetersiz kaldığı saptanmıştı116. Epidural elektrod yolu ile 11 MS li hastaya minimum 2 hafta sürekli spinal kord stimülasyonu uygulanan bir diğer çalışmada 6 hastada değişen derecelerde mesane fonksiyonlarında düzelme tespit edilmişti117. Yirmi yedi MS li hastaya intravajinal elektrod uygulayarak yapılan bir çalışmada, erken dönemde %85 hastada semptomların kaybolmasına rağmen, tedavi bittikten 3 ay sonra sadece %18 hasta semptomsuz kalmıştı118. MS li hastalarda epidural dorsal kolon stimülasyonu uygulanan az hasta sayılı iki çalışmada AÜSS nde değişen derecelerde düzelmeler tespit edilmişti119,120. Çalışmanın yazarları uzun dönemde dorsal kolon stimulasyonunun MS işeme bozukluğunda etkili sonuç vermediğini bildirmişlerdi119. Kırk dokuz MS li hastada transkütanoz elektriksel stimülasyon ve epidural spinal kord stimülasyonun karşılaştırıldığı bir çalışmada, transkutaneoz elektriksel stimulasyonun kord stimulasyonunun başarısını öngörebileceği sonucuna varılmıştı121. Çok yeni multisentrik bir çalışmada MS ile ilişkili AÜSİB olan 70 hastada kronik transkütan PTNS uygulanmış ve 3. ayın sonunda takipte kalan 66 hastada %83,3 oranında klinik semptomlarda düzelme saptanmıştı. Akut dönemde sistometrik düzelme sağlanamayan olgularda da 3 ay sonunda klinik düzelme tespit edilmişti. Ancak uzun dönem takip sonuçlarına gereksinim olduğu belirtilmişti 122. Dorsal penil/klitoral sinir uyarımının ambulatuar ürodinami uygulanan 10 MS li hastada dolum sırasında oluşan NDAA sı üzerine etkisini araştıran kanıt düzeyi düşük bir çalışmada, bu yöntemin 8 hastanın 7 sinde başarılı olduğu gösterilmişti123. Bir diğer çalışmada NDAA sı tespit edilen 12 MS li hastada dorsal penil/klitoral sinir stimulasyonu ve sakral dermatom stimulasyonu uygulanmıştı. Sakral dermatomların stimulasyonu hiçbir hastada detrusor kasılmalarını baskılayamazken, dorsal penil/klitoral sinir stimulasyonu 10 hastada başarılı olmuştu124. AÜSİB olan 74 MS li hastada gerçekleştirilen çift kör, plasebo kontrollü, randomize çalışmada ise nöromuskuler elektrik uyarımının biyogeribildirim eşlikli pelvik taban egzersizleri ile kombine edilerek etkinliği araştırılmıştı. Bir grup hasta (n=37) pelvik taban egzersizlerine ek olarak plasebo nöromuskuler elektriksel uyarım alırken diğer grup (n=37) ise aktif elektriksel uyarım almıştı. Dokuz hafta süren tedavi sonunda aktif tedavi grubunda %85 oranında semptomatik iyileşme izlenirken bu oran plasebo grubunda %41 olarak bulunmuştu. Yazarlar biyogeribildirim eşlikli pelvik taban egzersizlerine elektriksel Tablo 4. MS ile ilişkili AÜSİB nin nöromodülasyon tedavisi ile değerlendirmeye alınan çalışmalara genel bakış Nöromodülasyon ve Elektriksel Uyarı Teknikleri Sistematik Genel Plasebo Kontrollü ve Randomize Çalışmalar Diğer Klinik Çalışmalar Klinik Çalışmalarda Toplam Hasta Sayısı Sakral Nöromodülasyon Diğer Nöromodülasyon Yöntemleri Perkütan Posterior Tibial Sinir Uyarımı Spinal Kord Uyarımı Transkütan Posterior Tibial Sinir Uyarımı Dorsal Penil/ Klitoral Uyarım Elektriksel Nöromüsküler Uyarım Toplam Toplam Yayın Sayısı 20

11 nöromuskuler uyarımın eklenmesinin başarıyı arttırıcı rol oynadığını göstermişlerdi 125. Cerrahi Tedavi MS ile ilişkili AÜSİB nin cerrahi tedavisi ile ilgili üçü olgu sunumu olmak üzere 8 kanıt düzeyi düşük klinik çalışma tespit edildi ve 6 tanesi değerlendirmeye alındı (Tablo 5). Bu çalışmalardan birinde MS ile ilişkili AÜSİB olan ve konservatif tedaviye yanıtsız NDAA sı olan 9 hastaya ogmentasyon ileosistoplasti uygulanmış ve 6-19 ay takip sonrası kapasite artışının, detrusor basıncında azalmanın, depolama tipi alt üriner sistem semptomlarında azalmanın ve yaşam kalitesi skorlarında artışın anlamlı olduğu belirtilmişti129. Bir diğer prospektif tek-kollu çalışmada kalıcı kateter kullanan ve kateter kenarından idrar kaçıran 50 kadın MS hastasında suprapubik sistostomi ve transvajinal üretra kapatılması uygulanmış ve ortalama 6,5 yıl takip sonrası hastaların %79 unda tam kuruluk sağlanmıştı 127. Bir diğer retrospektif çalışmada sadece 4 tanesi MS li olan toplam 13 adet NMİB olan hastaya üretral TAK uygulayamamaları nedeniyle inkontinan ileovezikostomi uygulanmıştı 128. Yazarlar üst üriner sistemi korumada oldukça güvenli buldukları bu cerrahi yöntemi el becerisi yetersizliği nedeniyle TAK uygulayamayan hastalar için uygun bir seçenek olabileceğini belirtmişlerdi. Retrospektif bir çalışmada ise kronik idrar yolu enfeksiyonu ve konservatif tedaviye dirençli idrar kaçırması olan 26 MS hastasının 15 inde ileovesikostomi, 7 sinde enterosistoplasti ve 4 ünde ileal loop diversiyon ameliyatı uygulanmış ve bu ameliyatların sonuçları değerlendirilmişti. Bu çalışmada enfeksiyon kontrolu ve idrar kaçırmanın tedavisi açısından olumlu sonuçlar alındığı belirtilmişti126. Başka bir retrospektif çalışmada da konservatif tedaviye dirençli NDAA sı olan 53 MS li hastada sistektomili kontinan olmayan üriner diversiyon uygulanmış ve ortalama 73 ay takip edilen hastaların yaşam kalitesi skorlarında ameliyat öncesine göre anlamlı derecede düzelmeler tespit edilmişti. Bu seride 6 hastada abse, septisemi, hemorajik şok gibi majör komplikasyonların ortaya çıktığı belirtilmişti 130. Bir diğer retrospektif çalışmada ise NMİB ve tedavi edilemeyen idrar kaçırması olan 5 tanesi MS li toplam 35 adet hastaya mesane boynu kapatılması ve suprapubik mesane kateteri yerleştirmesi uygulanmıştı 131. Araştırmacılar tedavi edilemeyen üretral erozyon ya da üretrokutanöz fistül durumlarında bu yöntemin minimal komplikasyonla idrar kaçırmayı önleyebileceğini öne sürmüşlerdi. MS ile ilişkili AÜSİB ile ilgili Britanya uzlaşma bildirgesi metninde konservatif tedaviye dirençli idrar kaçırması olan seçilmiş MS hastalarında cerrahi tedavinin bu konuyla yoğun ilgilenen hekimlerce uygulanması gerekliliği D derecesinde önerilmektedir132. EAU kılavuzunda ise nörojenik işeme bozukluklarında cerrahi tedavi seçenekleri üst üriner sistemdeki bozulmanın düzeltilmesi için başka seçenek kalmadığında B derecesinde önerilmektedir 7. Temiz Aralıklı Kateterizasyon (TAK) Temiz Aralıklı Kateterizasyon un (TAK) MS ile ilişkili AÜSİB tedavisinde etkinliğine dair kanıt düzeyi düşük 2 çalışmanın tam metnine ulaşıldı 73,133 (Tablo 6). Bu çalışmalardan ilkinde 23 MS hastasında TAK ı öğrenme yetenekleri araştırılmış ve EDSS skoru <7,5 olan MS hastalarının %87 sinin TAK yapmayı öğrenebildiği ortaya konmuştu 133. Ayrıca bu çalışmada MS progrese oldukça el işlevi ve alt ekstremitelerin abdüksiyon yeteneğinin azalması veya Tablo 5. MS ile ilişkili AÜSİB nin cerrahi tedavisi ile değerlendirmeye alınan çalışmalara genel bakış Sistematik Randomize ve/ veya Kontrollü Çalışmalar Diğer Klinik Çalışmalar Genel Klinik Çalışmalarda Toplam Hasta Sayısı Cerrahi Toplam Yayın Sayısı Tablo 6. MS ile ilişkili AÜSİB nin tedavisinde TAK kullanılması ile ilgili değerlendirmeye alınan çalışmalara genel bakış Sistematik Genel Plasebo Kontrollü ve Randomize Çalışmalar Diğer Klinik Çalışmalar Klinik Çalışmalarda Toplam Hasta Sayısı TAK Toplam Yayın Sayısı 21

12 kognitif işlevlerin gerilemesinin TAK ı olanaksız hale getirebileceği vurgulanmıştı. Diğer çalışmaya ise 350 hasta dahil edilmiş ve ultrason ile Rezidüel İdrar (PVR) belirlenmesi sonrası ortalama 113 cc PVR saptanan 197 hastaya TAK ve mesane eğitimi başlanmıştı134. Sonuç olarak artık idrar miktarının azalmasının enfeksiyon sıklığını azalttığı ve iyilik halinin oluşmasında en büyük katkıyı sağladığı belirtilmişti. Britanya konsensüs metninde 100 ml den daha fazla PVR saptanan hastalarda TAK ın öğretilmesi önerilmektedir132. EAU kılavuzunda ise TAK, mesaneyi boşaltamayan hastalarda standart tedavi olarak A derecesinden önerilmektedir7. Kateter çapı Fr, kullanma sıklığı günde 4-6 kez ve boşaltılan idrar miktarının 400 cc nin altında olması ise B derecesinde önerilmektedir. Sürekli kateterizasyon ve suprapubik kateterizasyonun nadiren kullanılması ve kullanıldığında ise sık değiştirilmesi gerekliliğinin öneri derecesi de A dır. Pelvik Taban Rehabilitasyonu Alt üriner sistem semptomları olan ve yaşam kalitesi bu semptomlar nedeniyle daha da bozulan MS hastalarında, pelvik taban rehabilitasyon teknikleri veya kombinasyonlarının NDAA sını baskılayarak semptomların gerilemesini sağlayabilecekleri öne sürülmüştür. Literatür taramasında bu tedavi seçeneği için 8 yayına ulaşıldı. Bu yayınlardan bir tanesi bir Cochrane sistematik derlemesi135 iken 5 tanesi randomize kontrollü çalışma , biri tek kol prospektif çalışma141, ve biri de olgu serisiydi 142 (Tablo 7). Kognitif kapasitesi yeterli, EDSS skoru 6,5 in altında ve sıkışma, sıkışma tipi idrar kaçırma, gündüz sıklığı, noktüri ve noktürnal enürezis yakınmalarından en az üçü olan 27 kadın hastanın alındığı çalışmada136, pelvik taban kas işlevleri PERFECT şemasına göre hesaplanmıştı. Bu çalışmada ped ağırlığı, kullanılan ped sayısı ve noktürideki azalmanın ve PERFECT şeması skorlarındaki artmanın kontrol grubuna göre anlamlı olduğu gösterilmişti. Seksen hastanın alındığı bir diğer randomize çalışmada ise pelvik taban kas eğitimi ile beraber elektriksel stimulasyon uygulanmıştı137. PVR si 100 ml in altında olan hastaların pelvik taban kas gücü yüzey elektrod kullanılarak yapılan EMG ile saptanmıştı. Hastalar başlangıçta, tedavinin bitiminde, tedavi sonrası 2 ve altıncı aylarda özel bir sorgulama formu ile değerlendirildiğinde, sıkışma, sıklık ve idrar kaçırma semptomlarının tedavi grubunda anlamlı olarak azaldığı, erkek hastaların kadınlara göre daha iyi yanıt verdiği belirlenmişti. Diğer randomize çalışmaya ise önceden davranışsal, farmakolojik ve PTKE tedavileri almış 15 i kadın toplam 20 MS ile ilişkili AÜSİB olan hasta alınmıştı138. Hastalar, mesane basıncı ve yüzeyel EMG elektrodları ile biyogeribildirim alan ve almayan olmak üzere iki gruba randomize edilmişlerdi. Her iki grupta da idrar kaçırma atakları, maksimum sistometrik kapasitede ve subjektif parametrelerde anlamlı iyileşme saptanırken gruplar arasında fark bulunmamıştı. Yazarlar kullandıkları biyogeribildirim tekniklerinin klasik PTKE ve diğer tedavilere ek fayda sağlamadığını öne sürmüşlerdi. Otuz kadın hastayı PTKE-öneriler, PTKE-EMG biyogeribildirim, PTKE-EMG biyogeribildirim-nöromusküler elektriksel stimulasyon şeklinde üç gruba randomize eden bir ön çalışmada, kaçırma atakları sayısı ve ped testi açısından 3. grupta diğer gruplara göre anlamlı düzelme saptanmıştı139. Yazarlar PTKE nin EMG biyogeribildirim ve nöromusküler elektriksel stimulasyon kombine edilerek uygulanmasının MS ye bağlı üriner yakınmaları azaltabileceğini vurgulamışlardı. Nitekim aynı yazarların daha fazla hasta ve daha uzun takiple gerçekleştirdiği ve sistematik derlememizde Nöromodülasyon bölümünde değerlendirilen çalışmalarında da dokuz hafta süren tedavi sonunda aktif tedavi grubunda %85 oranında semptomatik iyileşme izlenirken bu oran plasebo grubunda %41 olarak bulunmuştu125. Sadece 5 kadın hasta ile yapılan kanıt düzeyi düşük bir olgu serisinde ise MS ile birlikte saptanan stres idrar kaçırmada pelvik taban kas egzersizlerinin etkili olduğu savunulmuştu142. Tablo 7. MS ile ilişkili AÜSİB nun Pelvik Taban Rehabilitasyonu tedavisi ile ilgili değerlendirmeye alınan çalışmalara genel bakış Pelvik Taban Rehabilitasyonu Sistematik Genel Plasebo Kontrollü ve Randomize Çalışmalar Diğer Klinik Çalışmalar Klinik Çalışmalarda Toplam Hasta Sayısı Toplam Yayın Sayısı 22

13 Britanya Uzlaşma Bildirgesi metninde ise pelvik taban egzersizlerinin MS ile ilişkili AÜSİB ve hafif engellilik durumu olan hastalarda B düzeyinde önerilebileceği belirtilmektedir132. EAU kılavuzunda ise pelvik taban egzersizleri için öneri derecesi yoktur, seçilmiş hastalarda yararlı olabileceği vurgulanmaktadır7. Cochrane grubunun 2011 yılında gerçekleştirdiği sistematik derlemede ise MS hastalarında multidisipliner rehabilitasyonun etkinliği araştırılmıştı135. Yazarlar, özellikle kanıt düzeyi yüksek bir randomize çalışmadan140 çıkan sonuçlara dayanarak yatarak ve ayaktan doktor tarafından icra edilen rehabilitasyon programının MS hastalarında UDI6, NDS, AUA ve IIQ7 semptom skorlarında iyileşme yapabileceğini ve idrar kaçırmaya bağlı yaşam kalitesi bozulmasını iyileştirebileceğini orta derecede kanıt ile öne sürmüşlerdi. Sözü edilen çalışmada toplam 74 MS ile ilişkili AÜSIB olan hasta 6 haftalık mesane rehabilitasyon programına veya bekleme listesine randomize edilmişlerdi. Bir yıl izlem sonrası tedavi grubunda, yukarıda belirtilen semptom skorlarında kontrol grubuna kıyasla anlamlı iyileşme saptanmıştı. Tartışma Değerlendirme Yöntemleri Mesanenin güvenilmez bir şahit olduğu yani salt AÜSS lerine bakarak işlev bozukluğunun tipini belirlemenin mümkün olmadığı bilinen bir gerçektir. Ancak bu sistematik derlemeninde gösterdiği gibi MS ile ilişkili AÜSİB olarak NDAA, bazen DSD ile birlikte NDAA ve daha ender olarak da detrusor kasılma yetersizliği görülmektedir. Bu konuda hemen belirtelim ki birçok çalışma NDAA ve DSD tanılarını ayrı ayrı vermektedir. Oysa DSD tanısı çoğunlukla NDAA ile birliktedir ve bu nedenle bu çalışmalarda NDAA tanısı verilip bunun ne kadarının dissinerjik sfinkterle birlikte olduğu belirtilmelidir. Böylece saf ve dissinerjik aşırı aktivite durumlarını ayırd etmek daha kolaylaşacaktır. Dikkati çeken diğer bir nokta da özellikle DSD sıklığının geniş bir aralıkta verilmesidir. Bunun en önemli nedeni üretral sfinkter EMG nin tüm çalışmalarda sistematik olarak yapılmamış olması ve doğru yorumlamanın sorunlu olmasıdır37. Literatürde de belirtildiği gibi nedeni belli olmamakla beraber MS deki DSD, SKY de görülenden ÜÜS de bozulmaya neden olma açısından farklıdır2,8-10. Bu çalışmadan elde ettiğimiz verilerin büyük çoğunluğu da MS ile ilişkili AÜSİB sinde ÜÜS de bozulmanın ender olduğunu ve ürodinamik patolojilerin bu durum için bir risk faktörü olmadığını göstermektedir. Bütün bu verileri göz önüne aldığımızda MS ile ilişkili AÜSİB olan hastaların semptomatik tedavisi akılcı minimal bir değerlendirmeyle çoğu kez mümkün olabilir. Nitekim ICI nörojenik idrar kaçırma ile ilgili öneriler algoritması, her ne kadar diğer nörojenik işeme bozuklukları için tartışmalı olsa da yukarıda belirtilen MS de ilk değerlendirme ve başlangıç tedavi yaklaşımına uymaktadır 71. Bu sistematik derlememizin de gösterdiği gibi MS ile ilişkili AÜSİB olan hastaların başlangıç değerlendirmesinde invaziv ürodinamik tetkikleri A derecesinde önermek kanıta dayalı tıp açısından mümkün değildir. ÜÜS bozulması da ender olduğuna ve ÜÜS de bozulmayı öngören ürodinamik patolojiler bulunmadığına göre, invaziv ürodinamik tetkikler başlangıç değerlendirmesinde kullanılmayabilir. Ancak konservatif tedavilerden oluşan ilk tedavi uygulamalarının başarısız olması ve/veya ÜÜS de bozulma saptanması durumlarında invaziv ürodinamik tetkikleri gereklidir. Semptom ve yaşam kalitesi değerlendirmesi için valide edilmiş ölçeklerin kullanılması da önem arz etmektedir. Böylece antimuskarinik tedaviden fayda sağlayacak hasta özelliklerini belirlemek mümkün olabilecektir. MS ile ilişkili AÜSİB olan hastaların semptomatik tedavisi ayrıntılı bir öykü, fizik inceleme, tam idrar tetkiki, serum kreatinin düzyi, işeme günlüğü, üriner sistem ultrasonografisi, idrar akım hızı ve rezidüel idrar ölçümünü de içeren akılcı noninvaziv bir değerlendirmeyle mümkündür (Önerme derecesi C). MS ile ilişkili AÜSİB olan hastalarda başlangıç değerlendirmesinde invaziv ürodinamik tetkiklerin kullanılmasının gerekli olduğu konusunda kanıta dayalı tıp açısından yeterli veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla bu hastalarda başlangıç değerlendirmesinde invaziv ürodinamik tetkikler kullanılmamalıdır (Önerme derecesi C). Medikal Tedavi Antimuskarinik ilaçların MS ile ilişkili AÜSİB nin tedavisindeki rolünü araştıran çalışmaların kanıt düzeyi ve sayısı oldukça düşüktür. Ayrıca günümüzde kullanılan modern ilaç teknolojisi ile üretilmiş ve ICI tarafından A derecesinden önerilen moleküllerle gerçekleştirilmiş sadece tek çalışma mevcuttur 79. Ek olarak, AAM de %41 e varan plasebo yanıtı nedeniyle bu alandaki çalışmalarda plasebo kontrolünün olmaması 23

14 veya çalışmaların yetersiz tasarlanması sonuçların değerlendirmesinde sorun yaratmaktadır 143. Hastaların MS tablosundaki farklılık da önemli bir sorundur. İleri derecede engellenmiş hastalarda antimuskariniklerin etkilerinin daha az engellenmiş hastalara göre farklı olabileceği bilinmelidir. Çalışmaların bir diğer zayıflığı da kısa takip sürelerinden kaynaklanmaktadır. AAM sendromu ile ilgili hem yeni geliştirilmiş ilaç teknolojisini kullanan hem de çift kör plasebo-kontrollü randomize birçok çalışma mevcut iken aynı durum MS için söz konusu değildir. Royal College of Physicians, 2004 yılındaki kılavuzunda MS de antimuskariniklerin mesane işlev bozukluğunda kullanımını önermiştir 81. Ancak, bu önermeyi destekleyecek çalışmalar bu kılavuzda da bulunmamaktadır. Şöyle ki; uyarılmış işeme ile mesanesini boşaltan spesifik bir MS hasta grubunda yapılan bir çalışma temelinde MS de oksibutunin kullanımını 144 ve MS hastası olmayan hasta grubunda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanarak da tolterodinin oksibutinine oranla daha düşük yan etki profiline sahip olduğunu 145 ve bu nedenle MS hastalarında oksibutunine tercih edilebileceğini ifade etmiştir. Cochrane grubu, tüm bu noktaları göz önüne alarak antimuskarinik ilaçların özellikle nörolojik engellenmesi minimal olan MS hasta grubunun dolum fazı semptomlarının tedavisinde yerinin olabileceğini ancak mevcut çalışmalar ışığında MS ile ilişkili AÜSİB sinde antimuskarinik kullanımını öneremeyeceklerini vurgulamıştır 80. İleride bu boşluğu doldurmak için yapılacak çalışmalarda ICI nın A derecesinden önerdiği antimuskarinik moleküllerin yer alması özellikle önem taşımaktadır. Antimuskarinik tedavi NDAA nın tedavisinde A derecesinden önerilmektedir. MS ile ilişkili NDAA sında antimuskariniklerin etkinlik ve güvenilirliği ile ilgili kanıta dayalı tıp açısından yeterli veri bulunmamasına rağmen bu hastalarda antimuskarinik tedavi kullanılabilir (Önerme derecesi D). Antimuskarinik ilaçların MS ile ilişkili NDAA da etkinlik ve güvenlilirlikleri ile ilgili çalışmalara şiddetle gereksinim vardır. Ülkemizde ruhsatlanmamış olan Kannabis Sativa adlı bitkinin farmakolojik ürünleri yurtdışında bazı ülkelerde MS hastalarında spastisite ve daha seyrek olarak MS ile ilişkili AÜSİB tedavisinde kullanılmaktadır. Sistematik derlememizde bu ürünler ile ilgili çalışmaların çoğunlukla spastisite üzerine yoğunlaştığı görüşmüştür. Az sayıdaki, AÜSİB bozukluğuna odaklanan çalışmada ise Kannaboid lerin sınırda fayda sağladıkları gösterilmiştir. Çoğu son noktada istatiksel anlamlı fark saptanmamış olsa da Nabiximols in bazı MS hastalarında AAM semptomlarına fayda sağlayabileceğini öne sürmüşlerdir. Kanabinoidlerin MS hastalarının mesane sorunlarındaki yerlerinin gerek etkinlik gerekse de güvenlik açısından aydınlatmaya yönelik kanıt gücü yüksek çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu nedenle kanabinoidlerin MS ile ilişkili AÜSİB tedavisinde rolleri ile ilgili önerme yapılmamıştır. Kısa dönemde etkisi kanıtlanmış olsa da desmopressinin uzun süreli kullanımı hakkında bilgi veren bir çalışma yoktur. Randomize ve plasebo kontrollü klinik çalışmalara 1996 yılından sonra rastlanmaması MS hastalarında desmopressinin ancak iyi seçilmiş kısıtlı bir hasta grubunda yeri olabileceğini desteklemektedir. Hiponatremi ve sıvı retansiyonu desmopressin kullanan hastalarda potansiyel olarak her zaman göz önünde bulundurulması gereken yan etkilerdir. Hastalarda bu riski azaltmak için günde tek dozdan fazla uygulanmaması önem taşımaktadır. Kognitif gerilemesi olan, kardiyovasüler, renal, diyabetik, hepatik ve hipertansif hastalığı olanlarda ise desmopressin önerilmemektedir. İncelenen tüm çalışmalarda desmopressin AAM li MS hasta grubunda ilk basamak tedavi olarak değil de antimuskarinik, TAK ve diyet/yaşam tarzı modifikasyonuna ile yeterli yanıt alınamayan ya da yan etki nedeniyle kullanamayan hasta grubunda ek tedavi olarak önerilmektedir 98. Desmopressin MS ile ilişkili aşırı aktif mesane semptomlarında ancak diyet/yaşam tarzı modifikasyonu, TAK ve antimuskarinik tedaviye yeterli yanıt alınamayan hasta grubunda kısa süreli etkisi amaçlanarak ek tedavi olarak kullanılabilir (Önerme derecesi A). Desmopressin kullanımında hiponatremi ve sıvı retansiyonu riski her zaman göz önünde bulundurulmalıdır. Kognitif gerilemesi olan, kardiyovasküler, renal, diyabetik, hepatik ve hipertansif hastalığı olanlarda ise desmopressin kullanılmamalıdır (Önerme derecesi A). İndoramin hipertansiyon tedavisinde de kullanılan bir alfa blokerdir. Günümüzde AÜSS tedavisinde kılavuzlar tarafından önerilen diğer alfa blokerler (tamsulosin, alfuzosin, dokzazosin ve terazosin) ile yapılan çalışma sayısı çok az ve yetersizdir. Bu yüzden de indoramin hakkında EAU ve AUA kılavızlarında bir önerme yer almamaktadır. MS de çalışılan tek alfa blokerin indoramin olması ilginçtir. Ne yazık ki alfa blokerlerin MS ile ilişkili AÜSİB sinde kullanımı ile ilgili başka çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle MS ile ilişkili AÜSİB sinde alfa bloker kullanımı ile ilgili prospektif randomize klinik çalışmalara gereksinim vardır. 24

15 MS ile ilişkili AÜSİB sinde alfa blokerlerin etkinlik ve güvenilirliği ile ilgili kanıta dayalı tıp açısından yeterli veri bulunmadığından önerme yapılamamıştır. Botulinum Nörotoksini Britanya konsensüs metninde BoNTA nın refrakter NDAA sı olan MS hastalarında evre 1 kanıt düzeyinde önerilebileceği ifade edilmektedir132. EAU kılavuzunda MS ye ait bir bölüm yoktur, genel bir nörolojik AÜSİB bölümü vardır7. Bu bölümde BoNTA nın NDAA da intradetrusor uygulanmasının öneri derecesi A olarak verilmektedir. DSD de intrasfinkterik BoNTA uygulamasının herhangi bir öneri derecesi yoktur; ancak kullanılabileceği, etkin ve güvenli olduğu bildirilmektedir. Randomize kontrollü çalışmalara göre MS hastalarında medikal tedaviye dirençli NDAA, BoNTA uygulamasının primer endikasyonlarından birini oluşturmaktadır103,105. Çalışmalarda detrusor içi BoNTA uygulaması için önerilen doz 300Ü olarak belirtilmekle beraber ,109, son zamanlardaki bazı yayınlar düşük doz (100Ü-200Ü) uygulaması ile de aynı yanıtın alındığını göstermektedir103,110. Sürekli üretral kateter kullananlarda kateter çevresinden idrar kaçırma ve suprapubik kateterli hastalarda aşırı aktiviteye bağlı üretradan idrar kaçırmada BoNTA kullanımının etkinliğini belirten çalışmalar da bulunmaktadır109. MS ile ilişkili AÜSİB sinde BoNTA tedavisi medikal tedaviden yeterli yanıt alınamayan veya yan etkileri nedeniyle antimuskariniklerin kullanılamadığı durumlarda PVR takibi ve TAK olasılığını da içeren gerekli hasta bilgilendirmesi yapılarak uygulanmalıdır (Önerme derecesi A). Sakral Nöromodülasyon ve Diğer Norömodülasyon Yöntemleri NDAA ve DSD si olan MS li hastalarda sakral nöromodülasyon iyi sonuçlar verebilmektedir. Detrusor kasılma bozukluğu olan hastalarda ise sonuçlar başarılı değildir. MS li hastaların takibinde tekrarlayan MR incelemeleri implantların ısınmalarına ve çevre dokulara zarar verme potansiyellerinin bulunması göz önüne alınmalıdır. Sakral nöromodülasyon ilerde teknolojik altyapı olanaklarının artması ile birlikte ülkemizde MS ye bağlı mesane işeme bozukluklarında daha yaygın kullanım alanı bulma potansiyeline sahiptir. Diğer nöromodülasyon ve elektriksel uyarı yöntemleri değerlendirildiğinde spinal kord elektriksel uyarımı uygulaması güncelliğini yitirmiştir ve günümüzde pek kullanılmamaktadır. PTNS ve TPTNS yöntemleri birbirine benzer, uygulaması kolay yöntemlerdir. Uygulama problemleri çözümlendiğinde uzun dönemde etkin sonuçlar verebilecek yöntem gibi durmaktadır. Dorsal penil/klitoral uyarım ise teknik zorluklar nedeniyle henüz emekleme aşamasındadır. MS ile ilişkili AÜSİB olan hastaların bağımsız yaşama ve sosyal katılım kapasitelerini arttırmak için uygun bir rehabilitasyon programına alınmaları iyi sonuçlar verebilir. Ancak kombinasyon tedavileri tek basina PTKE ne göre daha olumlu sonuçlar sağlayabilmektedir. MS ile ilişkili NDAA ve mesane boşaltım bozukluğu tedavisinde sakral nöromodülasyon tedavisinin etkinlik ve güvenilirliği ile ilgili kanıta dayalı tıp açısından yeterli veri bulunmamaktadır. Sakral nöromodülasyon konservatif tedaviden fayda görmeyen hasta grubunda bu konuda tecrübeli merkezlerce uygulanabilir (Önerme derecesi D). Diğer nöromodülasyon yöntemlerinden PTNS ve TPTNS uygulama problemleri çözümlendiğinde uzun dönemde etkin sonuçlar verebilecek yöntemler olarak öne çıkmaktadır (Önerme derecesi C). Cerrahi Tedavi MS ile ilişkili AÜSİB olan ve konservatif ve minimal invaziv tedavi seçenekleri uygulanmasına rağmen dirençli idrar kaçırması ve ÜSS de kötüye gidiş tespit edilen hastalar cerrahi tedaviye adaydır. Cerrahi tedavinin özellikle deneyimli cerrahlar tarafından uygulanması, komplikasyonların azaltılması açısından önem taşımaktadır. Gastrointestinal sistem segmentleri kullanılarak gerçekleştirilen cerrahi tedavi yöntemlerinde hastalar uzun dönemde ortaya çıkabilecek metabolik komplikasyonlar açısından yakın izlenmelidir. Konservatif ve minimal invaziv tedavi seçeneklerine yanıt alınamayan ve/veya ÜÜS de bozulma saptanan hastalarda cerrahi tedavi uygulanmalıdır (Önerme derecesi D). TAK DSD veya detrusor yetersizliğine bağlı olarak boşaltım sorunu yaşayan veya ÜSS de bozulma riski taşıyan MS li hastalarda TAK tek başına veya diğer tedavi yöntemleri (antimuskarinikler, BoNTA gibi) ile kombine edilerek öncelikle tercih edilmesi gereken yöntemdir. Bu hasta grubunda sürekli kateterizasyon ancak tüm işlevlerini yitiren yatağa bağımlı hastalarda bir seçenek olabilir. Böyle durumlarda, üretral yerine suprapubik kateter tercih edilmelidir. TAK 25

16 uygulaması için kesin bir PVR eşik değeri mevcut değildir. MS ile ilişkili mesane boşaltım sorunlarının tedavisinde TAK etkin, güvenli ve ilk tercih edilmesi gereken bir tedavi yöntemidir (Önerme derecesi D). Yatağa bağımlı ve sürekli kateterizasyon gerektiren hastalarda üretral yerine suprapubik kateter tercih edilmelidir (Önerme derecesi D). Pelvik Taban Rehabilitasyonu MS ile ilişkili AÜSİB olan hastaların bağımsız yaşama sosyal katılım kapasitelerini arttırmak için hekim kontrolünde hastanede vaya ayaktan uygun bir rehabilitasyon programına alınmaları iyi sonuçlar verebilir. Kombine tedavi tek başına pelvik taban rehabilitasyonuna göre daha olumlu sonuçlar sağlayabilmektedir. Pelvik taban kas egzersizleri ile pelvik taban rehabilitasyonu MS ile ilişkili AÜSİB olan hastalarda yaşam kalitesini artırabilir (Önerme derecesi A). Pelvik taban rehabilitasyonu nöromüsküler elektriksel uyarım ile birlikte kullanıldığında semptomatik tedavi başarısını artırabilir (Önerme derecesi A). Yorum MS ile ilişkili AÜSİB tedavisinde gerek ürodinamik incelemelerin gerekse de tedavi yöntemlerinin rolü ile ilgili bilgilerimizin çoğu diğer nörojenik AÜSİB ile ilgili çalışmalardan çıkardığımız varsayımlara dayanmaktadır. Halbuki, MS ile ilişkili AÜSİB, SKY veya miyelodisplazilerden özellikle ÜÜS riski açısından daha iyi huylu bir seyir göstermektedir. Bu nedenle, invaziv ürodinamik çalışmalara MS ile ilişkili AÜSİB nda diğer nörojenik mesane tiplerine göre daha seçici başvurulması ve hastalara detaylı semptomatik inceleme ve noninvaziv testleri içeren minimal bir değerlendirme ile yaklaşılması akılcı gözükmektedir. Çalışmaların sayı ve tasarım açısından yetersiziliği nedeniyle medikal, elektriksel ve cerrahi tedavi ile ilgili önermemiz genellikle C ya da D derecesinde kalırken, son yıllarda yapılan kanıt düzeyi yüksek çalışmalar BoNTA nın MS ile ilişkili dirençli NDAA tedavisinde tarafımızdan A derecesinden önerilmesini sağlamıştır. Doktor kontrollü pelvik taban rehabilitasyonu ve diğer tedavi yöntemleri ile kombinasyonu MS ile ilişkili AÜSİB tedavisinde A derecesinde önerilmiştir. Desmopressin de seçilmiş hasta grubunda yakın izlem şartıyla konzervatif tedavi seçeneklerine ek olarak kısa süreli semptomatik tedavi amacıyla tarafımızdan A derecesinde önerilmiştir. Kaynaklar 1. Siva A; The spectrum of multiple sclerosis and treatment decisions. Clin Neurol Neurosurg 2006;108: Litwiller SE, Frohman EM, Zimmern PE; Multiple sclerosis and the urologist. J Urol 1999;161: Giannantoni A, Scivoletto G, Di Stasi SM, Grasso MG, Vespasiani G, Castellano V; Urological dysfunctions and upper urinary tract involvement in multiple sclerosis patients. Neurourol Urodyn 1998;17: Hinson JL, Boone TB; Urodynamics and multiple sclerosis. Urol Clin North Am 1996;23: Bemelmans BL, Hommes OR, Van Kerrebroeck PE, Lemmens WA, Doesburg WH, Debruyne FM; Evidence for early lower urinary tract dysfunction in clinically silent Multiple Sclerosis. J Urol 1991;145: DasGupta R, Fowler CJ; Bladder, bowel and sexual dysfunction in Multiple Sclerosis. Drugs 2003;63: Pannek J, Stöhrer M, Blok B, Castro-Diaz D, Del Popolo G, Kramer G, Radziszewski P, Reitz A, Wyndaele J-J; Guidelines on Lower Urinary Tract Dysfunction. European Association of Urology Guidelines: LR%20II.pdf, Koldewijn EL, Hommes OR, Lemmens WA, Debruyne FM, van Kerrebroeck PE; Relationship between lower urinary tract abnormalities and disease-related parameters in multiple sclerosis. J Urol 1995;154: Ozkan B, Demirkesen O, Durak H, Uygun N, İsmailoglu V, Cetinel B; Which factors predict upper urinary tract deterioration in overactiveneurogenic bladder dysfunction? Urology 2005;66: Wein AJ; Editorial comment on Incidence of upper tract abnormalities in patients with neurovesical dysfunction secondary to multiple sclerosis: Analysis of risk factors at initial urologic evaluation. Urology 2005;65: OCEBM Levels of Evidence Working Group; The Oxford Levels of Evidence. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine cebm.net/index.aspx?o=5653, Radziszewski P, Crayton R, Zaborski J, Członkowska A, Borkowski A, Bossowska A, Majewski M; Multiple sclerosis produces significant changes in urinary bladder innervation which are partially reflected in the lower urinary tract functional status-sensory nerve fibers role in detrusor overactivity. Mult Scler 2009;15: Di Benedetto P, Delneri C, Biasutti E, Bragadin LM, Giorgono T; Vesicourethral dysfunction in multiple sclerosis. Initial assessment based on lower urinary tract symptoms and their pathophysiology. Neurol Sci 2008;29: Durufle A, Petrilli S, Nicolas B, Robineau S, Guillé F, Edan G, Gallien P; Effects of pregnancy and child birth on urinary symptoms and urodynamics in women with multiple sclerosis. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2006;17: McCombe PA, Gordon TP, Jackson MW; Bladder dysfunction in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 2009;9: Eardley I, Nagendran K, Lecky B, Chapple CR, Kirby RS, Fowler CJ; Neurophysiology of the striated urethral sphincter in multiple sclerosis. Br J Urol 1991;68: Haldeman S, Glick M, Bhatia NN, Bradley WE, Johnson B; Colonometry, cystometry, and evoked potentials in multiple sclerosis. Arch Neurol 1982;39:

17 18. Hassouna M, Galeano C, Lamarche J, Abdel-Rahman M, Elhilali MM; Bladder and urethral dynamics in multiple sclerosis-like animal model. J Urol 1983;130: Namatame S, Mochizuki H, Ebitani M, Matsuda N, Ugawa Y; Micturitional disturbance due to bilateral medial frontal lobe lesions in a patient with multiple sclerosis. Neurol Sci 2010;31: Bakke A, Myhr KM, Grønning M, Nyland H; Bladder, bowel and sexual dysfunction in patients with multiple sclerosis--a cohort study.scand J Urol Nephrol Suppl 1996;179: Weinstein MS, Cardenas DD, O Shaughnessy EJ, Catanzaro ML; Carbon dioxide cystometry and postural changes in patients with multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 1988;69: Walter JS, Wheeler JS Jr, Markley J, Chintam R, Blacker LM, Damaser MS; Home monitoring of bladder pressure and volume in individuals with spinal cord injury and multiple sclerosis. J Spinal Cord Med 1998;21: Kragt JJ, Hoogervorst EL, Uitdehaag BM, Polman CH; Relation between objective and subjective measures of bladder dysfunction in multiple sclerosis. Neurology 2004;63: Forbes A, While A, Mathes L, Griffiths P; Health problems and health-related quality of life in people with multiple sclerosis. Clin Rehabil 2006;20: Edlich RF, Westwater JJ, Lombardi SA, Watson LR, Howards SS; Multiple sclerosis and asymptomatic urinary tract infection. J Emerg Med 1990;8: Chia YW, Fowler CJ, Kamm MA Henry MM, Lemieux MC, Swash M; Prevalence of bowel dysfunction in patients with multiple sclerosis and bladder dysfunction. J Neurol 1995;242: Mathers SE, Ingram DA, Swash M; Electrophysiology of motor pathways for sphincter control in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53: Nortvedt MW, Riise T, Frugård J, Mohn J, Bakke A, Skår AB, Nyland H, Glad SB, Myhr KM; Prevalence of bladder, bowel and sexual problems among multiple sclerosis patients two to five years after diagnosis. Mult Scler 2007;13: Hillman LJ, Burns SP, Kraft GH; Neurological worsening due to infection from renal stones in a multiple sclerosis patient. Mult Scler 2000;6: Yuruktumen A, Karcioglu O, Topacoglu H, Arslan ED; Acute renal failure associated with dysfunctioning detrusor muscle in multiple sclerosis. Adv Ther 2004;21: Brostrom S, Frederiksen JL, Jennum P, Lose G; Motor evoked potentials from the pelvic floor in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74: O Sullivan SS, Hardiman O; Detection rates of sexual dysfunction amongst patients with multiple sclerosis in an outpatient setting-- can this be improved? Ir Med J 2006;99: Dula E, Leach GE: Role of urologist in diagnosis of multiple sclerosis. Urology 1991;37: van Klaveren R, Buyse T, Van De Gaer L, Meekers J, Rochette F, Demedts M: Micturitional disturbances are associated with impaired breathing control in multiple sclerosis. Chest 1999;15: Philp T, Read DJ, Higson RH; The urodynamic characteristics of multiple sclerosis. Br J Urol 1981;53: Barbalias GA, Nikiforidis G, Liatsikos EN; Vesicourethral dysfunction associated with multiple sclerosis: clinical and urodynamic perspectives. J Urol 1998;160: Gallien P, Robineau S, Nicolas B, Le Bot MP, Brissot R, Verin M; Vesicourethral Dysfunction and Urodynamic Findings in Multiple Sclerosis: A Study of 149 Cases. Arch Phys Med Rehabil 1998;79: Sliwa JA, Bell HK, Mason KD, Gore RM, Nanninga J, Cohen B; Upper Urinary Tract Abnormalities In Multiple Sclerosis Patients With Urinary Symptoms. Arch Phys Med Rehabil 1996;77: Wheeler JS Jr, Siroky MB, Pavlakis AJ, Goldstein I, Krane RJ; The changing neurourologic pattern of multiple sclerosis. J Urol 1983;130: Van Poppel H, Vereecken RL, Leruitte A; Neuro-muscular dysfunction of the lower urinary tract in multiple sclerosis. Paraplegia 1983;21: Barbalias GA, Liatsikos EN, Passakos C, Barbalias D, Sakelaropoulos G; Vesicourethral dysfunction associated with multiple sclerosis: correlations among response, most prevailing clinical status and grade of the disease. Int Urol Nephrol 2001;32: Quarto G, Autorino R, Gallo A, De Sio M, D Armiento M, Perdona S, Damiano R; Quality of life in women with multiple sclerosis and overactive bladder syndrome. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2007;18: Nakipoglu GF, Kaya AZ, Orhan G, Tezen O, Tunc H, Ozgirgin N, Ak F; Urinary dysfunction in multiple sclerosis. J Clin Neurosci 2009;16: Kim YH, Goodman C, Omessi E, Rivera V, Kattan MW, Boone TB; The correlation of urodynamic findings with cranial magnetic resonance imaging findings in multiple sclerosis. J Urol 1998;159: Onal B, Siva A, Buldu I, Demirkesen O, Cetinel B; Voiding dysfunction due to multiple sclerosis: a large scale retrospective analysis. Int Braz J Urol 2009;35: Mayo ME, Chetner MP; Lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis. Urology 1992;39: Porru D, Campus G, Garau A, Sorgia M, Pau AC, Spinici G, Pischedda MP, Marrosu MG, Scarpa RM, Usai E; Urinary tract dysfunction in multiple sclerosis: is there a relation with diseaserelated parameters? Spinal Cord 1997;35: Beck RP, Warren KG, Whitman P; Urodynamic studies in female patients with multiple sclerosis. Am J Obstet Gynecol 1981;139: Ukkonen M, Elovaara I, Dastidar P, Tammela TL; Urodynamic findings in primary progressive multiple sclerosis are associated with increased volumes of plaques and atrophy in the central nervous system. Acta Neurol Scand 2004;109: Petersen T, Pedersen E; Neurourodynamic evaluation of voiding dysfunction in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1984;69: Awad SA, Gajewski JB, Sogbein SK, Murray TJ, Field CA; Relationship between neurological and urological status in patients with multiple sclerosis. J Urol 1984;132: Catanzaro M, O Shaughnessy EJ, Clowers DC, Brooks G; Urinary bladder dysfunction as a remedial disability in multiple sclerosis: a sociologic perspective. Arch Phys Med Rehabil 1982;63: Ciancio SJ, Mutchnik SE, Rivera VM, Boone TB; Urodynamic pattern changes in multiple sclerosis. Urology 2001;57: Giannantoni A, Scivoletto G, Di Stasi SM, Grasso MG, Finazzi Agrò E, Collura G, Vespasiani G; Lower urinary tract dysfunction and disability status in patients with multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 1999;80: Goldstein I, Siroky MB, Sax DS, Krane RJ; Neurourologic abnormalities in multiple sclerosis. J Urol 128:541-5, Blaivas JG, Bhimani G, Labib KB; Vesicourethral dysfunction in multiple sclerosis. J Urol 1979;122: Sau GF, Aiello I, Siracusano S, Belgrano M, Pastorino M, Balsamo P, Magnano I, Rosati G; Pudendal nerve somatosensory evoked potentials in probable multiple sclerosis. Ital J Neurol Sci 1997;18: Lemack GE, Frohman E, Ramnarayan P; Women with voiding dysfunction secondary to bladder outlet dyssynergia in the setting of multiple sclerosis do not demonstrate significantly elevated intravesical pressures. Urology 2007;69:

18 59. Zivadinov R, Zorzon M, Locatelli L, Stival B, Monti F, Nasuelli D, Tommasi MA, Bratina A, Cazzato G; Sexual dysfunction in multiple sclerosis: a MRI, neurophysiological and urodynamic study. J Neurol Sci 2003;210: Lemack GE, Frohman EM, Zimmern PE, Hawker K, Ramnarayan P; Urodynamic distinctions between idiopathic detrusor overactivity and detrusor overactivity secondary to multiple sclerosis. Urology 2006;67: Hennessey A, Robertson NP, Swingler R, Compston DA; Urinary, faecal and sexual dysfunction in patients with multiple sclerosis. J Neurol 1999;246: Krhut J, Hradílek P, Zapletalová O; Analysis of the upper urinary tract function in multiple sclerosis patients. Acta Neurol Scand 2008;118: Lemack GE, Hawker K, Frohman E; Incidence of upper tract abnormalities in patients with neurovesical dysfunction secondary to multiple sclerosis: analysis of risk factors at initial urologic evaluation. Urology 2005;65: Araki I, Matsui M, Ozawa K, Takeda M, Kudo S; Relationship of bladder dysfunction to lesion site in multiple sclerosis. J Urol 2003;169: Betts CD, D Mellow MT, Fowler CJ; Urinary symptoms and the neurological features of bladder dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56: Ismael SS, Epstein T, Bayle B, Denys P, Amarenco G; Bladder cooling reflex in patients with multiple sclerosis. J Urol 2000;164: Summers JL; Neurogenic bladder in the woman with multiple sclerosis. J Urol 1978;120: Kasabian NG, Krause I, Brown WE, Khan Z, Nagler HM; Fate of the upper urinary tract in multiple sclerosis. Neurourol Urodyn 1995;14: Blaivas JG, Barbalias GA; Detrusor-external sphincter dyssynergia in men with multiple sclerosis: an ominous urologic condition. J Urol 1984;131: Di Benedetto P, Delneri C, Biasutti E, Bragadin LM, Giogini T; Vesicourethral dysfunction in multiple sclerosis. Initial assessment based on lower urinary tract symptoms and their pathophysiology. Neurol Sci 2008;29: Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, van Kerrebroeck P, Victor A, Wein A; The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Subcommittee of the International Continence Society. Am J Obstet Gynecol 2002;187: Kurtzke JF; Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983;33: Abrams P, Andersson KE, Birder L et al; Recommendations of the International Scientific Committee: Evaluation and treatment of the urinary Incontinence, pelvic organ Prolapsus and Faecal Incontinence. In: Abrams P., Cardozo, L.,.Khoury S, Wein A editors. Incontinence 4th edition. Paris: Health Publication Ltd. pp 2009; Andersson KE, Chapple CR, Cardozo L, Cruz F, Hashim H, Michel MC, Tannenbaum C, Wein AJ; Pharmacological treatment of overactive bladder: report from the International Consultation on Incontinence. Curr Opin Urol 2009;19: Hebjorn S; Treatment of detrusor hyperreflexia in multiple sclerosis: a double-blind, crossover clinical trial comparing methantheline bromide (Banthine), flavoxate chloride (Urispas) and meladrazine tartrate (Lisidonil). Urol Int 1977;32: Gajewski JB, Awad SA; Oxybutynin versus propantheline in patients with multiple sclerosis and detrusor hyperreflexia. J Urol 1986;135: Fader M, Glickman S, Haggar V, Barton R, Brooks R, Malone-Lee J; Intravesical atropine compared to oral oxybutynin for neurogenic detrusor overactivity: a double-blind, randomized crossover trial. J Urol 2007;177: Jensen D Jr; Terodiline treatment of detrusor hyperreflexia in sclerosis multiplex. J Oslo City Hosp 1989;39: van Rey F, Heesakkers J; Solifenacin in multiple sclerosis patients with overactive bladder: a prospective study. Adv Urol 2011;2011: Nicholas RS, Friede T, Hollis S, Young CA; Anticholinergics for urinary symptoms in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2009;21:CD The National Collaborating Centre for Chronic Conditions at the Royal College of Physicians. Multiple Sclerosis: National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care. The Royal College of Physicians. London, (UK) Croxford JL, Miller SD; Towards cannabis and cannabinoid treatment of multiple sclerosis. Drugs Today 2004;40: Zajicek JP, Apostu VI; Role of cannabinoids in multiple sclerosis. CNS Drugs 2011;25: Kavia RB, De Ridder D, Constantinescu CS, Stott CG, Fowler CJ; Randomized controlled trial of Sativex to treat detrusor overactivity in multiplesclerosis. Mult Scler 2010;16: Brady CM, DasGupta R, Dalton C, Wiseman OJ, Berkley KJ, Fowler CJ; An open-label pilot study of cannabis-based extracts for bladder dysfunction in advanced multiple sclerosis. Mult Scler 2004;10: Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C; Do cannabisbased medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind,randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler 2004;10: Freeman RM, Adekanmi O, Waterfield MR, Waterfield AE, Wright D, Zajicek J; The effect of cannabis on urge incontinence in patients withmultiple sclerosis: a multicentre, randomised placebocontrolledtrial (CAMS-LUTS). Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2006;17: Knudsen UB, Rittig S, Nørgaard JP, Lundemose JB, Pedersen EB, Djurhuus JC; Long-term treatment of nocturnal enuresis with desmopressin. A follow-up study. Urol Res 1991;19: Westgren U, Wittström C, Harris AS; Oral desmopressin in central diabetes insipidus. Arch Dis Child 1986;61: Hilton P, Hertogs K, Stanton SL; The use of desmopressin (DDAVP) for nocturia in women with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983;46: Kinn AC, Larsson PO; Desmopressin: a new principle for symptomatic treatment of urgency andincontinence in patients with multiple sclerosis. Scand J Urol Nephrol 1990;24: Eckford SD, Swami KS, Jackson SR ; Desmopressin in the treatment of nocturia and enuresis in patients with multiple sclerosis. Br J Urol 1994;74: Valiquette G, Herbert J, Maede-D Alisera P; Desmopressin in the management of nocturia in patients with multiple sclerosis. A double-blind, crossover trial. Arch Neurol 1996;53: Fredrikson S; Nasal spray desmopressin treatment of bladder dysfunction in patients withmultiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1996;94: Hoverd PA, Fowler CJ; Desmopressin in the treatment of daytime urinary frequency in patients withmultiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65: Zahariou A, Karamouti M, Karagiannis G, Papaioannou P; Maximal bladder capacity is a positive predictor of response to desmopressin treatment inpatients with MS and nocturia. Int Urol Nephrol 2008;40: Ferreira E, Letwin SR; Desmopressin for Nocturia and Enuresis Associated with Multiple Sclerosis. The Annals for Pharmacotheraphy 1998;32:

19 98. Bosma R, Wynia K, Havlíková E, De Keyser JK, Middel B; Efficacy of desmopressin in patients with multiple sclerosis suffering frombladder dysfunction: a meta-analysis. Acta Neurol Scand 2005;112: O Riordan JI, Doherty C, Javed M; Do Alfa-blockers have a role in lower urinary tract dysfunction in multiplesclerosis? J Urol 1995;153: MacDonald R, Monga M, Fink HA, Wilt TJ; Neurotoxin treatments for urinary incontinence in subjects with spinal cord injury or multiple sclerosis: a systematic review of effectiveness and adverse effects. J Spinal Cord Med 2008;31: Mahfouz W, Karsenty G, Corcos J; Injection of botulinum toxin type A in the urethral sphincter to treat lower urinary tract dysfunction:review of indications, techniques and results: 2011 update. Can J 2011;18: Gallien P, Reymann JM, Amarenco G, Nicolas B, de Sèze M, Bellissant E; Placebo controlled, randomised, double blind study of the effects of botulinum A toxin on detrusor sphincter dyssynergia in multiple sclerosis patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76: Cruz F, Herschorn S, Aliotta P, Brin M, Thompson C, Lam W, Daniell G, Heesakkers J, Haag-Molkenteller C; Efficacy and safety of onabotulinumtoxina in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2011;60: Herschorn S, Gajewski J, Ethans K, Corcos J, Carlson K, Bailly G, Bard R, Valiquette L, Baverstock R, Carr L, Radomski S; Efficacy of botulinum toxin A injection for neurogenic detrusor overactivity and urinary incontinence: a randomized, double-blind trial. J Ural 2011;185: Kalsi V, Gonzales G, Popat R, Apostolidis A, Elneil S, Dasgupta P, Fowler CJ; Botulinum injections for the treatment of bladder symptoms of multiple sclerosis. Ann Neurol 2007;62: Khan S, Game X, Kalsi V, Gonzales G, Panicker J, Elneil S, Apostolidis A, Hamid R, Dasgupta P, Kessler TM, Fowler CJ; Long-term effect on quality of life of repeat detrusor injections of botulinum neurotoxin-a for detrusor overactivity in patients with multiple sclerosis. J Urol 2011;185: Schulte-Baukloh H, Schobert J, Stolze T, Stürzebecher B, Weiss C, Knispel HH; Efficacy of botulinum-a toxin bladder injections for the treatment of neurogenic detrusor overactivity in multiple sclerosis patients: an objective and subjective analysis. Neurourol Urodyn 2006;25: Dykstra DD, Pryor J, Goldish G; Use of botulinum toxin type B for the treatment of detrusor hyperreflexia in a patient with multiple sclerosis: a case report. Arch Phys Med Rehabil 2003;84: Lekka E, Lee LK; Successful treatment with intradetrusor Botulinum-A toxin for urethral urinary leakage (catheter bypassing) in patients with end-staged multiple sclerosis and indwelling suprapubic catheters. Eur Urol 2006;50: Mehnert U, Birzele J, Reuter K, Schurch B; The effect of botulinum toxin type a on overactive bladder symptoms in patients with multiple sclerosis: a pilot study. J Urol 2010;184: Daneshgari F, Moy ML; Current indications for neuromodulation. Urol Clin North Am 2005;32: Ruud Bosch JL, Groen J; Treatment of refractory urge urinary incontinence with sacral spinal nerve stimulation in multiple sclerosis patients. Lancet 1996;348: Minardi D, Muzzonigro G; Sacral neuromodulation in patients with multiple sclerosis. World J Urol 2012;30: Kabay SC, Yucel M, Kabay S; Acute effect of posterior tibial nerve stimulation on neurogenic detrusor overactivity in patients with multiple sclerosis: urodynamic study. Urology 2008;71: Kabay S, Kabay SC, Yucel M, Ozden H, Yilmaz Z, Aras O, Aras B; The clinical and urodynamic results of a 3-month percutaneous posterior tibial nerve stimulation treatment in patients with multiple sclerosis-related neurogenic bladder dysfunction. Neurourol Urodyn 2009;28: Fjorback MV, van Rey FS, van der Pal F, Rijkhoff NJ, Petersen T, Heesakkers JP; Acute urodynamic effects of posterior tibial nerve stimulation on neurogenic detrusor overactivity in patients with MS. Eur Urol 2007;51: Read DJ, Matthews WB, Higson RH; The effect of spinal cord stimulation on function in patients with multiple sclerosis. Brain 1980;103: Primus G; Maximal electrical stimulation in neurogenic detrusor hyperactivity: experiences in multiplesclerosis. Eur J Med 1992;1: Hawkes CH, Fawcett D, Cooke ED, Emson PC, Paul EA, Bowcock SA; Dorsal column stimulation in multiple sclerosis: effects on bladder, leg blood flow and peptides. Appl Neurophysiol 1981;44: Berg V, Bergmann S, Hovdal H, Hunstad N, Johnsen HJ, Levin L, Sjaastad O; The value of dorsal column stimulation in multiple sclerosis. Scand J Rehabil Med 1982;14: Fredriksen TA, Bergmann S, Hesselberg JP, Stolt-Nielsen A, Ringkjøb R, Sjaastad O; Electrical stimulation in multiple sclerosis. Comparison of transcutaneous electrical stimulationand epidural spinal cord stimulation. Appl Neurophysiol 1986;49: de Sèze M, Raibaut P, Gallien P, Even-Schneider A, Denys P, Bonniaud V, Gamé X, Amarenco G.; Transcutaneous posterior tibial nerve stimulation for treatment of the overactive bladdersyndrome in multiple sclerosis: results of a multicenter prospective study. Neurourol Urodyn 2011;30: Fjorback MV, Rijkhoff N, Petersen T, Nohr M, Sinkjaer T; Event driven electrical stimulation of the dorsal penile/clitoral nerve for management ofneurogenic detrusor overactivity in multiple sclerosis. Neurourol Urodyn 2006;25: Fjorback MV, Van Rey FS, Rijkhoff NJ, Nøhr M, Petersen T, Heesakkers JP; Electrical stimulation of sacral dermatomes in multiple sclerosis patients with neurogenic detrusor overactivity. Neurourol Urodyn 2007;26: McClurg D, Ashe RG, Lowe-Strong AS; Neuromuscular electrical stimulation and the treatment of lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis--a double blind, placebo controlled, randomised clinical trial. Neurourol Urodyn 2008;27: DeLong J, Tighiouart H, Stoffel J; Urinary diversion/reconstruction for cases of catheter intolerant secondary progressive multiple sclerosis with refractory urinary symptoms. J Urol 2011;185: Eckford SB, Kohler-Ockmore J, Feneley RC; Long-term follow-up of transvaginal urethral closure and suprapubic cystostomy for urinary incontinence in women with multiple sclerosis. Br J Urol 1994;74: Gudziak MR, Tiguert R, Puri K, Gheiler EL, Triest JA; Management of neurogenic bladder dysfunction with incontinent ileovesicostomy. Urology 1999;54: Zachoval R, Pitha J, Medova E, Heracek J, Lukes M, Zalesky M, Urban M; Augmentation cystoplasty in patients with multiple sclerosis. Urol Int 2003;70: Legrand G, Rouprêt M, Comperat E, Even-Schneider A, Denys P, Chartier-Kastler E; Functional outcomes after management of end-stage neurological bladder dysfunction with ileal conduit in a multiple sclerosis population: a monocentric experience. Urology 2011;78: Colli J, Lloyd LK; Bladder neck closure and suprapubic catheter placement as definitive management of neurogenic bladder. J Spinal Cord Med 2011;34:

20 132. Fowler CJ, Panicker JN, Drake M, Harris C, Harrison SC, Kirby M, Lucas M, Macleod N, Mangnall J, North A, Porter B, Reid S, Russell N, Watkiss K, Wells M; A UK consensus on the management of the bladder in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80: Vahter L, Zopp I, Kreegipuu M, Kool P, Gross-Paju K; Clean intermittent self-catheterization in persons with multiple sclerosis: the influence of cognitive dysfunction. Mult Scler 2009;15: Kornhuber HH, &Schütz A; Efficient treatment of neurogenic bladder disorders in multiple sclerosis with initial intermittent catheterization and ultrasound-controlled training. Eur Neurol 1990;30: Khan F, Turner-Stokes L, Ng L, Klipatrick T; Multidisciplinary rehabilitation for adults with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2011;18:CD Lúcio AC, Campos RM, Perissinotto MC, Miyaoka R, Damasceno BP, D ancona CA; Pelvic floor muscle training in the treatment of lower urinary tractdysfunction in women with multiple sclerosis. Neurourol Urodyn 2010;29: Vahtera T, Haaranen M, Viramo-Koskela AL, Ruutiainen J; Pelvic floor rehabilitation is effective in patients with multiple sclerosis. Clin Rehabil 1997;11: Klarskov P, Heely E, Nyholdt I, Rottensten K, Nordenbo A; Biofeedback treatment of bladder dysfunction in multiple sclerosis. A randomized trial. Scand J Urol Nephrol Suppl 1994;157: McClurg D, Ashe RG, Marshall K, Lowe-Strong AS; Comparison of pelvic floor muscle training, electromyography biofeedback, and neuromuscular electrical stimulation for bladder dysfunction in people with multiple sclerosis: a randomized pilot study. Neurourol Urodyn 2006;25: Khan F, Pallant JF, Pallant JI, Brand C, Kilpatrick TJ; A randomised controlled trial: outcomes of bladder rehabilitation in persons with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81: De Ridder D, Vermeulen C, Ketelaer P, Van Poppel H, Baert L; Pelvic floor rehabilitation in multiple sclerosis. Acta Neurol Belg 1999;99: Henderson JS; A pubococcygeal exercise program for simple urinary stress incontinence: applicability to the female client with multiple sclerosis. J Neurosci Nurs 1988;20: Nabi G, Cody JD, Ellis G, Herbison P, Hay-Smith J; Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev 2006;8:CD Eustice S, Roe B, Paterson J; Prompted voiding for the management of urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD Harvey MA, Baker K, Wells GA; Tolterodine versus oxybutynin in the treatment of urge urinary incontinence: a meta-analysis. Amer J Obstet Gynecol 2001;185: