YENİ TESPİT TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA PANKREAS BETA HÜCRE REZERVİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ. (Umanlık Tezi) Dr. Güliz Serin Yalçın

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ Şef. Doç. Dr. Yüksel ALTUNTAŞ YENİ TESPİT TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA PANKREAS BETA HÜCRE REZERVİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ (Umanlık Tezi) Dr. Güliz Serin Yalçın İstanbul

2 Önsöz Asistanlığım süresince tıbbi tecrübe ve bilgisi yanında sosyokültürel yönünden de yararlandığım, yeniliklere ve değişikliğe açık, yönetici ve eğitici olarak her zaman saygı duyduğum değerli hocam Doç. Dr. Yüksel Altuntaş a şükranlarımı sunuyorum. Kısa bir süre de olsa birlikte çalışma zevkini tattığım Hematolog Dr. Dilek Argon a, bana Hematoloji bilimini sevdirdiği ve hekimlik hayatım boyunca hastalarla kuracağım iletişimde örnek teşkil ettiği için teşekkürlerimi sunuyorum. Rotasyonlarım sırasında birlikte çalışmak şerfefine eriştiğim Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nefroloji Kliniği Şefi Dr. Abdülkadir Ünsal a, Gastroenteroloji Kliniği Şefi dr. Mehmet Sökmen e ve şef yardımcısı dr. Nihat Akbayır a teşekkür ederim. Birlikte çalıştığım servis uzmanlarım, asistan arkadaşlarım, hemşire ve personele teşekkür ederim. Rotasyonlarım sırasında birlikte çalıştığım sayın hocalarım; doç. Dr. Filiz Koşar (S.B. Yedikule Göğüs Hastalıkları Hastanesi 6. Klinik Şefi), Dr Nezaket Eren (S. B. Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Kliniği şefi), Dr. Engin Seber (S. B. Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları Kliniği emekli şefi), Koşuyolu Göğüs Kalp Damar Cerrahisi Hastanesi Kardiyoloji bölümünün değerli hocalarına ayrı ayrı teşekkür ederim. Bugünlere gelmem için benden hiçbir fedakarlığı esirgemeyen sevgili anneme ve babama, tezimin yazılma aşamasında çok büyük katkısı olan sevgili eşim Selçuk Yalçın a, manevi desteğini her zaman yanımda hissettiğim sevgili kardeşim Mert Serin e en içten duygularımla teşekkür ederim. Dr Güliz Yalçın Serin 2

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ 1-2 GENEL BİLGİLER 3-37 MATERYAL VE METOD BULGULAR TARTIŞMA VE SONUÇ KAYNAKLAR

4 GİRİŞ Tip 2 diyabetli hastalarda insülin tedavisi ile ilgili olarak uygulanan genel yaklaşım, önce bir oral antidiyabetik kullanıldıktan sonra bu ilaçlara karşı sekonder yetersizlik geliştikten sonra insülin tedavisine başlamak şeklindedir. Beta hücre fonksiyonu endojen insülinin pulsatil salınım göstermesi ve kısa yarı ömre sahip olması (6-7 dk.) nedeniyle, endojen insülin düzeylerine bakılarak sağlıklı bir şekilde değerlendirilemez. Beta hücre fonksiyonunu değerlendirmede daha uygun bir yöntem endojen insülin üretiminin bir başka göstergesi olan ve daha uzun yarı ömre sahip (30 dk.) C-peptid düzeylerine bakılmasıdır. Bununla birlikte düşük C-peptid düzeyi bulunması, hastada beta hücre fonksiyonu kaybı mı, yoksa geri dönüşümlü glikoz toksisitesi mi olduğunu ayırt etmede yeterince yardımcı olmaz. Hipergliseminin kendisi hem beta hücresi üzerine etki ederek insülin salgılanmasını baskılar hem de periferik dokularda insülinin kullanılmasını azaltır. Hipergliseminin beta hücresi üzerine olan bu olumsuz etkisine glukoz toksisitesi adı verilmektedir. Hiperglisemi durumunda sıkı metabolik kontrol ile (diyet, sulfonilüre ve insülin tedavisi ile) insülin salgılanmasının düzeldiğinin gözlenmesi hipergliseminin kendisinin insülin salgılanması üzerine baskılayıcı bir etkisinin olabileceğini düşündürmüştür. Diyabetik hastalarda, herhangi bir tedavinin insülin sekresyonu üzerine olan etkisi konusunda hükme varmak için, uygulanan testlerin güvenilir olması ve standardazisyonunun uygun olması gerekmektedir. C-peptid-Glukagon testi insülin sekresyonunu belirlemek amacıyla kullanılan testler arasında en standardize testtir. Uzun yıllardır bir çok açıdan geçerliliği kanıtlanmıştır. C-peptid-Glukagon testi, sülfonilüreler veya diğer antidiyabetik ilaçlarla 4

5 sürdürülen tedaviler esnasında gerçekleştirilir. Bu ilaçlar, aynı zamanda endojen insülin sekresyonunu da etkilerler. Sülfonilüreler ile tedavi edilen hastaların her yıl %5-10 unda sulfonilüre yetersizliği gelişmektedir. Proinsülin insülinin ancak %5 i kadar biyolojik etkiye sahip olup insülin immünoreaktivitesinin normal bireylerde %2-4 ünü, NIDDM lu bireylerde ise %8-10 unu oluşturur. Proinsülinin %70 ini split (kırılmış) proinsülin oluşturur Proinsülin ve split proinsülinlerin klirensleri yavaş olduğundan ve de insülin ölçümünde kullanılan rutin RIA yöntemleri insülinin yanında proinsülinleri de (sağlam ve kırılmış) ölçtüğünden insülin düzeyleri olduğundan yüksek bulunur. Buradan yola çıkarak plazmadaki sağlam ve kırılmış proinsülin konsantrasyonlarının ölçümünün (çift işaretli immünometrik yöntemler ile) insülin direncine veya beta hücre salgılama kapasitesine ya da her ikisine bağlı olarak beta hücresinde oluşan fonksiyon bozukluğunu yansıtabileceği ileri sürülmektedir. Daha önce yapılan çalışmalarda kısa etkili insülinler ve NPH insülin ile yapılan intensif insülin tedavisinin Beta-hücre rezervini iyileştirdiği gösterilmiştir.tip 2 diabette insülin analogları ile daha fizyolojik bir tedavi yaklaşımı sağlanmaktadır. Tip 2 diabette 1. faz insülin sekresyonu bozulmuştur.1. faz insülin yanıtı prandial glukoz toleransının en önemli belirleyicisidir. Hızlı etkili insülin analogları postprandial hiperglisemiyi 1.faz insülin yanıtını düzelterek kısa etkili insülinlere göre daha iyi düşürmektedir. Bu çalışmada bizim amacımız yeni tip2 diabetes mellitus tanısı almış olan hastalarda 3 lü insülin analogları ve NPH insülin ile uygulanan intensif insülin tedavisinin Beta-hücre rezervi üzerine olan etkisini belirlemektir. 5

6 6

7 GENEL BİLGİLER DİABETES MELLİTUS UN TANIMI, TANISI VE SINIFLAMASI(1) DİABETES MELLİTUS UN TANIMI Diabetes Mellitus insülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluklara yol açan kronik hiperglisemik bir grup metabolizma hastalığıdır. Diabetes Mellitus klinik olarak polidipsi, poliüri, polifaji, pruritus, ağırlık kaybı gibi klasik belirtiler ve hastalığa spesifik retinopati, nöropati, nefropati gibi komplikasyonlar ile şüphe edilebilir veya tanınabilir. Özellikle insüline bağımlı olmayan diabet bu belirtileri göstermiyebilir, böyle durumlarda tanı kan ve idrar testine göre konur. İnsüline bağımlı olan diabet ise klasik belirtiler ile hemen tanınır. DİABETES MELLİTUS UN VE BOZULMUŞ GLUKOZ TOLERANSININ TANISI Daha önceki yapılan çalışmalarda diabetin spesifik ve en yaygın komplikasyonlarından olan retinopati oluşumunun glukoz yüklemesinden sonraki 2. saatteki 200 mg/dl plazma glukoz düzeyi ile yakın ilişkili olduğu bunun da 140 mg/dl açlık plazma glukozuna karşılık geldiği gösterilmişti. Fakat bu konuda yapılan yeni çalışmalarda bunun doğru olmadığı retinopati gelişme açısından gerçekte 120 ve 126 mg/dl arasındaki açlık plazma glukoz düzeylerinin glukoz yüklemesinden sonraki 2. saatteki 200 mg/dl plazma glukoz düzeyleri ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür. Diabetes Mellitus un yeni tanı kriterleri tablo 1 de gösterilmiştir. 7

8 Amerikan Diabet Birliğine (ADA) göre diabetes mellitus un en basit tanısı açlık gliseminin venöz plazmada en az iki ardışık ölçümde 126 mg/dl veya daha yüksek olması ile konur. Yine günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın randomize venöz plazma glisemisinin 200 mg/dl in üzerinde olması ve polidipsi, poliüri, polifaji, zayıflama gibi diabetik semptomlarının oluşu ile de tanı konulabilir. Tablo 1: Diabetes Mellitusun Tanı Kriterleri 1. Diabet semptomları ve 200 mg/dl randomize plazma glukoz düzeyi: Günün herhangi bir saatinde öğüne bakılmaksızın ölçülen plazma glisemi değeri Poliüri Polidipsi Açıklanamayan ağırlık kaybı 2. Açlık plazma glukoz düzeyi 126 mg/dl: En az 8 saatlik tam açlık sonrası 3. Oral glukoz tolerans testi sırasında 2.saat plazma glukoz düzeyi 200 mg/dl Açlık plazma glukoz düzeyi 110 mg/dl altında olan ve diabet açısından yüksek risk taşıyan bireylerde belirli aralıklarla OGTT yapılarak bozulmuş glikoz toleransı veya diabet aranmalıdır(tablo 2). Açlık kan şekeri tek başına tanı kriterini sağlıyorsa OGTT ne gerek yoktur. Eğer hastada semptomlar yok veya hafif var ise ve glisemi tanı sınırlarını zorluyor ise OGTT gerekebilir. Ayrıca bozulmuş glukoz tolerans tanısı için de OGTT ne gerek vardır. Tip 1 diabet tanısı için OGTT ne gerek yoktur. Aslında tablo 2 de gösterilen ve Amerikan Diabet Birliği (ADA) tarafından 1997 de önerilen yeni tanı kriterleri OGTT yapılmadan da açlık plazma glukozuna göre tanı konulmamış büyük bir hasta popülasyonunun tanısını kolaylaştırmaktadır. Tablo 2: Glukoz Toleransının Sınıflaması (ADA 1997) Açlık Plazma Glukozu Normal < 110 mg/dl Bozulmuş açlık glukozu 110 mg/dl ve < 126 mg/dl Diabet 126 mg/dl 8

9 OGTT sırasında 2. Saat plazma glukozu Normal < 140 mg/dl Bozulmuş glukoz toleransı 140 ve < 200 mg/dl Diabet 200 mg/dl Tablo 3: Diabet Açısından Yüksek Risk Grupları (WHO 1994) Tip-2 diabetiklerin birinci dereceden akrabaları Ailede genetik yüklülük (Ailede yoğun Tip-2 diabetli varlığı). Kırsal alandan kentsel alana göç edenler veya aktif bir yaşamdan pasif bir yaşama dönmüş kişiler. Beden kitle indeksi 27 kg/m 2 üzeri olan ve bel/kalça oranı 1.0 den büyük olan obez ve/veya android obezler Daha önce gestasyonel diabet saptanmış olan veya iri bebek doğan kadınlar (>4 kg bebek). Metabolik (sendrom X) sendromlu kişiler Sekonder diabete yol açabilecek hastalığı olanlar Diabetojenik ilaç kullananlar Glikozürisi bulunan kişiler ADA açlık plazma glukoz düzeyinde bir değişiklik yaparak 140 mg/dl yerine 126 mg/dl lik glisemi düzeyini kabul etmiş ve 110 mg/dl ile 126 mg/dl arasındaki değer için bozulmuş açlık glukozu adını verdiği yeni bir tanımlama önermiştir. DİABETES MELLİTUSUN SINIFLAMASI İlk kez 1979 yılında NDDG daha sonra da 1985 yılında WHO tarafından diabetin geniş bir sınıflaması yapılmıştır.who nun yaptığı sınıflama kliniksel olup aynı zamanda diabeti terminolojik olarak insüline bağımlı (IDDM) ve insüline bağımlı olmayan (NIDDM) olarak da adlandırmıştı. IDDM ve NIDDM heterojen olduğundan WHO sınıflamasının genel uygulanabilirliği sınırlıdır. Buna karşın, WHO ve NDDG sınıflamaları, epidemiyolojik 9

10 çalışmalarda ve aynı derecede hastaların tedavisinde klinik araştırma ve terapötik ayrımı için önemli ve gerekli yönergeleri sağlamıştır. Diabet heterojenitesiyle ilgili en önemli güncel konu IDDM ve NIDDM arasındaki ve kendi içlerindeki olası etyoloji ve fenotipik farklılıklardır. Daha sonra ADA tarafından 1998 yılında önerilen yeni sınıflama ise etyolojik olup keza insüline bağımlı ve insüline bağımlı olmayan diabet yerine tip 1 ve tip 2 diabet terminolojisini de önermektedir(tablo 4). Tablo 4: Diabetes Mellitus un Etyolojik Sınıflaması (ADA 1997) I-Tip 1 diabetes (B hücre yıkımı, çoğunlukla mutlak insülin eksikliği) A- İmmunolojik B- İdiopatik II-Tip 2 diabetes İnsülin direnci veya insülin salgı bozukluğu ağırlıklı olarak neden olabilir. III-Diğer spesifik tipler A- B hücre fonksiyonunda genetik defekt 1-Kromozom 12,HNF-1 alfa (MODY 3) 2-Kromozom 7,glukokinaz (MODY 2) 3-Kromozom 20,HNF-4 alfa(mody 1) 4- Mitokondriyal DNA 5-Diğerleri B- İnsülin etkisinde genetik defekt 1-Tip A insülin resistansı 2-Leprechaunizm 3-Rabson-Mendenhall sendromu 4-Lipoatrophic diabet 5-Diğerleri C- Ekzokrin pankreas hastalıkları 1-Pankreatit 2-Travma/pankreatektomi 3-Neoplazm 4-Kistik fibrosis 5-Hemakromatozis 6-Fibrokalküloz pankreas 7-Diğerleri D- Endokrinopati 1-Akromegali 2-Cushing sendromu 3-Glukagonoma 4-Feokromasitoma 5-Hipertiroidizm 6-Somatostatinoma 7-Aldesteronoma 8-Diğerleri E- İlaç yada kimyasallara bağlı 1-Vacor 2-Pentamidin 3-Nikotinik asit 4-Glukokortikoidler 5-Tiroid hormonu 6-Diazoksit 7-B-adrenerjik agonistler 8-Tiazidler 9-Dilantin 10

11 10-Alfa-interferon 11-Diğerleri F- Enfeksiyonlar 1-Konjenital rubella 2-Sitomegalovirus 3-Diğerleri G- İmmun Diabetin bilinmeyen formları 1- Stiff-man sendromu 2-Anti-insülin antikoru 3-Diğerleri H- Diabetle bazen birlikteliği olan genetik sendromlar 1-Down sendromu 2-Klinefelter sendromu 3-Turner sendromu 4-Wolfram sendromu 5-Friedreich ataksisi 6-Huntington korea 7-Laurence-Moon-Biedl sendromu 8-Miyotonik distrofi 9- Porfiria 10-Prader-Willi sendromu 11-Diğerleri Tip 2 diabet hastaların önemli bir bölümü tipik olarak obez ve hiperinsülinemik iken, insülin hiposekresyonunun görüldüğü obez olmayan Tip 2 diabet hastaları da bulunmaktadır ve tanıyı izleyen birkaç ay veya yıl içinde oral hipoglisemik ilaçlarla yapılan tedavi başarısız olmakta, bunun sonucunda da insülin bağımlılığına doğru bir ilerleme olmaktadır. Diğer bir deyişle klasik Tip 1 diabet ve Tip 2 diabet, sadece diğer bir sınıflandırma ölçeğinin zıt kutuplarıdır. Bunun bir göstergesi olarak Tip 2 diabet grubundaki bazı kişiler ilk klinik prezentasyonda Tip 2 diabet olarak tanınırlar fakat gerçekte yavaş ilerleyen bir Tip 1 diabet hastasıdırlar. Bu durum son yıllarda yavaş seyirli tip 1 diabet veya yetişkinlerin Latent Otoimmün Diabeti (LADA) olarak bilinmektedir. Diabetin sınıflandırılmasındaki önemli bir değişiklik, 1985 WHO Çalışma Grubu unca önerilen, daha önceleri tropikal diabet olarak adlandırılan ve Tip 1 diabet ve Tip 2 diabet ile sıralamaya giren ana bir klinik alt tip olan Malnütrisyona Bağlı Diabetes Mellitus un (MRDM) ortaya çıkması oldu. MRDM, ne Tip 1 diabet ne de Tip 2 diabet kategorilerine tam anlamıyla girmektedir ve başka bir terminoloji olan fibrokalkülöz pankreatik diabet de yaygın olarak kullanılmaktadır. Çoğunlukla genç yetişkinleri etkileyen bu hastalık, şiddetli ketoasidozisle birlikte olmadığı ve insülin bağımlılığı da aralıklı olduğundan Fazik İnsüline Bağımlı Diabetes 11

12 Mellitus (PIDDM) olarakta tanımlanmaktadır. Hindistan, Bangladeş ve Endonezya nın belli bölgelerini de içine alan bazı ülkelerde MRDM nin batı ülkelerinde Tip 2 diabet nin olduğu kadar yaygın olduğu görüşü ileri sürülmektedir, fakat destekleyici epidemiyolojik veriler yetersizdir. Kliniksel yapılan sınıflama diabetes mellitus, bozulmuş glikoz toleransı ve gestasyonel diabet olmak üzere 3 grup olup hepsinde mevcut olan aşikar hiperglisemi tedavi gerektirmektedir. Preklinik dönemdeki diabette ise hiperglisemi bulunmamaktadır. Tip-1 diabetes mellitus a uyan HLA antijenlerine sahip olup, normoglisemisi olan ve dolaşımda islet hücresi antikorları veya insüline karşı otoantikorlar saptanan bireylerde olarak büyük olasılıkla diabetes mellitus geçirecekler arasındadır. İstatistiksel olarak risk altında bulunan gruba giren bireylerin erken tanı açısından periodik kontrollerden geçmesi gerekir. Klinik grubun en sık görülen tipi diabetes mellitustur. Bunlar insüline bağımlı diabet,insüline bağımlı olmayan diabet, malnütrisyonla ilgili diabet ve belirli sendromlarla ilişkili diabet olmak üzere 4 alt grupta incelenecektir. İNSÜLİNE BAĞIMLI OLMAYAN DİABETES MELLİTUS (NIDDM) Toplumda en sık görülen diabetes melllitus tipidir. İnsuline bağımlı olmayan diabetes mellitus (NIDDM) ya da tip 2 diabet polidipsi, poliüri, polifaji, pruritus, ağırlık kaybı gibi klasik belirtiler ile ortaya çıkarsa da çoğu kez uzun sürebilen asemptomatik dönemi mevcuttur. Genellikle 45 yaş üzerinde ilk yakınmalar başlar. Polidipsi, poliüri ve polifaji gibi yakınmalardan ziyade retinopati, nefropati, nöropati ve aterosklerotik kalp hastalığı gibi kronik komplikasyonlarla ilgili yakınmalar hastayı hekime ilk kez getirebilir ve çoğunlukla ilk tanı konulduğunda kronik komplikasyonlar vardır. 12

13 Hiperglisemiye rağmen kan ve idrarda keton cisimleri azdır veya yoktur. İnsulin tedavisi çoğu kez gerekli değildir. Ketoasidoz spontan olarak oluşmaz. Sadece aşırı hiperglisemi ve hiperozmolarite durumlarında nadiren ketoasidoz koması gelişebilir. Diabetik ketoasidoz koması, şiddetli enfeksiyon veya mezenter arter embolisi gibi acil bir durum olmadıkça gelişmez. Bu hastalarda daha sık görülebilen koma, yeterli sıvı alınmamasına bağlı gelişen hiperglisemik hiperosmolar non-ketotik komadır. Diabetik hipergliseminin patogenezinde üç önemli faktörün rol oynadığı bilinmektedir. Bunlar beta hücre insulin salgısının bozulması, insulin direnci ve karaciğerde glukoz üretiminin artışıdır. Hem insulin direnci hemde bozulmuş insulin sekresyonu tip 2 diabetin patogenezinde genetik olarak kontrol edilen faktörler olup bunlardan hangisinin primer ağırlıkta rol oynadığı henüz açık değildir. Aile öyküsü hemen hepsinde olmasına karşın hastalık henüz tek bir genetik zemine oturtulamamıştır. Yine de tip 2 diabetin çoğu formları genetik yüklülük ile ilişkilidir. Tip 2 diabet keza yaygın olarak obezite ile çok yakın ilişkilidir. Obezite insulin direncini artırarak hiperglisemiyi ağırlaştırmasına rağmen obezite olmadan da Tip 2 diabet gelişir. Bu yüzden obez ve non obez NIDMM ayırımı etiyolojik bir farklılık oluşturur. Buna göre obez Tip 2 diabet de insulin direnci daha önemli iken, non obez Tip 2 diabet de insulin sekresyon bozukluğu ön plana geçer. İnsülin rezistansı sendromu, diğer adı ile Sendrom X, Reaven ve arkadaşları tarafından yakın zamanda tanımlanmıştır. Bu sendromdaki primer bozukluk, periferik insülin direncidir ve diğer bulgulardan önce ortaya çıkar. Bunu obesite, aterosklerozis, hiperlipidemi ve hipertansiyon izler. Hiperinsülinizmin özellikle trunkal obesite ile ilişkisi vardır. İleri sürülen hipotezde, hiperinsülinizmin bir büyüme faktörü gibi rol oynayıp arteriel duvardaki proliferasyonu stimüle ederek makrovasküler hastalığı başlatabileceği, sodyumun renal tübüler reabsorbsiyonunu 13

14 hızlandırarak ve sempatik sinir sistemi aktivitesini arttırarak hipertansiyonun gelişmesine katkıda bulunabileceği ve son olarak karaciğerden çok düşük dansiteli lipoproteinlerin sentezini hızlandırıp ortamdan uzaklaştırılmalarını yavaşlatabileceği varsayılmaktadır. Arterioskleroz gelişmesi sonucunda koroner arter hastalığı ve serebrovasküler olaylar bu hastalarda sık olarak görülür. Ancak yukarıda sayılan durumların hepsi diabetes mellituslu hastaların hepsinde sık olarak görülen komplikasyonlar nedeni ile sendrom X in kesin yöntemlerle ayırıcı tanısının yapılabilmesi bu gün için mümkün değildir. Tablo 5: Tip 2 diabet in Etyolojik sınıflaması A) İnsülin Etkisine Göre 1- Glikoz klirensinde intraselüler defekt 2- İnsülin reseptör fonksiyonunda bozukluk a- İnsülin reseptör antikoru b- İnsülin reseptör mutasyonu (kromozom 19 p) 3- İnsülin yapısında bozukluk a- İnsülin gen mutasyonu (kromozom 11 p) insülin yapı anormalliği b- Proinsülinin insüline dönüşümünde bozukluk 4- İyatrojenik a- Glukokortikoidler b- Büyüme hormonu c- Nikonitik asit d- Diğerleri B) İnsülin Sekresyonuna Göre 1- Sinyal defekti a- Glukokinaz (hexokinaz IV) mutasyonu (kromozom 7 p) hücre kitlesinin yıkımı a- Otoimmun hücre yıkımı b- Pankreatitis (fibrokalkülöz pankreatik DM) c- Diğer sebepler C) Bilinmeyen Patogenesis 1- Malnutrisyon DM 2- Kistikfibrosiz 14

15 3- Talasemi 4- Hemokromatosis D) Tasnif Dışı (3) 1- İnsülin sekresyon ve etkisinde bilinmeyen nedenle azalma DİABETES MELLİTUS FİZYOPATOLOJİSİ(2) Diabetes mellitusun oluşumda birinci sebebin insulin yokluğu, yetersizliği veya insulin reseptörleri direnci olduğu bilinmektedir. Bu olayın etyolojik nedeni henüz kesin katları ile aydınlanmamıştır. Tip I diabette (insuline bağımlı) ve tip 2 diabette etyolojik neden ne olursa olsun sonuçta hiperglisemik tablo her iki tip diabetin en belirgin sonucudur. Hipergliseminin ve onun sonunda ortaya çıkan bozukluklar diabet oluşumunda karbonhidrat metabolizmasının büyük rolünü gösterir. Diğer yandan diabetik tablolarda, kan yağlarının ve proteinlerin katabolik gelişimi ve nihayetinde yağların yıkımından oluşan, keton cisimlerin hızla metabolize edilememesi ile ketoasidoz oluşumu, protein ve yağ metabolizmasının da etkilendiğini gösterir. Sonuçta diabetes mellitus bütün sistemleri ilgilendiren metabolik bir hastalıktır tanımını yapmak yanlış olmayacaktır. DİABETES MELLİTUSUN NEDENLERİ Diabetes Mellitus tip I (insuline bağımlı) ve tip 2 (insuline bağımlı olmayan) şeklinde iki gruba ayrılır. Bu grupların birbirlerinden ayrılmasında çok çeşitli faktörler rol alır. Başlangıç tabloları, heredite ile ilgileri HLA gen yapıları, çevresel faktörler, yaş ve klinik gelişimleri bu ayırımın yapılmasında önemli olup ilgili bölümlerde anlatılmıştır. Tip I diabette en önemli özellik Beta hücre yıkımıdır. Bunun sonunda insulin azlığı veya yokluğunun yanında insulin reseptörlerinde, insuline karşı normal olmayan cevaplar göze çarpar. 15

16 Tip 2 de en önemli özellik, insulin aktivasyonuna karşı hücrelerde direnç oluşumudur. Bu direnç insülin reseptörleri veya post insülin reseptör defektlerine bağlı olabilir. Tip 2 diabetin bir diğer özelliği de genellikle hücrelerinde insülin salınımında ve insülin yapısında bir bozukluk olmamasıdır. Bu tipte insülin azalması veya yokluğu hastalığın ileri devrelerinde immun çevresel faktörlerle pankreas dokularının azalmasına bağlanabilir. Diabetes mellitus tiplerinin yukarıda anlatılan özellikleri kesin sınırlarla ayrılmış değildir. Bazı olgularda insülin direnci gelişmiş tip I diabet ve insülin salgı azalması veya yokluğu gösteren tip 2 diabetes mellitus görülmesi de mümkündür. Tip I diabetes mellituslu hastalarda adacık topluluğunda selektif olarak hücresi yıkımı ve insülin azlığı vardır. Bu hastalarda adacık hücrelerinden glukogon salgılayan A ve somatostatin salgılayan D hücreleri korunmuş durumdadır. hücre yıkımının iki sebebi olduğu düşünülebilir. 1- Virüsler, 2- İmmün kompleksler. Çeşitli viruslar hücresi yıkımından sorumlu tutulmuşlardır. hayvan deneylerinde de diabetik hale getirilmiş farelerde etyolojik neden olarak kullanılan çeşitli virusler, hayvanların pankreas ve adacık dokularında tespit edilmiştir. Diğer yandan tip I diabetli hastaların, hastalıklarının her döneminde hatta balayı devresinde dahi kanda çeşitli antikorların tespiti, immun kompleksin etyolojik diğer bir neden olduğunu gösterir. Bu antikorlar hücrelerine karşı selektif etkili olduğu gibi, hücrelerine karşı sitotoksik etkiye sahip olabilir. Antijen, antikor kompleksinin oluşunun en önemli nedenlerinden biri virus enfeksiyonları sonucu olabilmesidir. KAN GLİKOZ DÜZEYİNİN KORUNMASI 16

17 Normal bir insanda 8-12 saatlik bir açlık devresinden sonra kan plazma glikoz değeri mg/dl arasında ölçülür. Açlık değerleri daha uzun sürelerde bile bu denge korunur veya çok az miktarlarda glikoz seviyesi düşebilir. Bu denge gıda alımları sonrası da korunmakta olup, normalde gıda alımından sonra kan plazma glikoz seviyesi en fazla mg/dl kadar yükselebilir. Kanın açlık ve tokluk devresi içinde glikoz seviyesindeki bu düzene glikoz homeostazı veya kanın normal glikoz düzeyi adı verilir. Kanın glikoz düzeyini sağlayan mekanizmalar ortaklaşa bir düzen içinde çalışırlar. Bu mekanizmalar: A. Kana glikoz sağlanması B. Kan glikozunun kullanılması C. Bazı hallerde kan glikozunun böbrekler yolu ile atılması NORMAL VE DİABETLİ İNSANLARDA METABOLİK DÜZENLEMELER Metabolik düzenlemeden kasıt maddelerin, temini depolanması, salınması ve end organlardaki kullanımı esnasında oluşan metabolik hareketleri izah etmektir. Karbonhidratların, proteinlerin ve yağların imali, depolanması ve gereken organlara sevkini sağlayan en önemli organ karaciğerdir. İnce barsaklardan portal ven yolu ile gelen ham materyal yani karbonhidratlar, proteinler ve yağlar karaciğerde değerlendirilerek ihtiyaca göre depolanma, birbirine dönüşme veya yakılmak üzere end organlara gönderilir. Glikoz yağlar ve proteinlerin birbirine dönüştürme, depolama ve yıkılma olaylarının, barsak, karaciğer ve end organlar arasında meydana gelmesiyle birçok hormonun önemli rolleri vardır. Bu olaylarda en etkili hormonlar, insülin, glukagon, büyüme hormonu, adreno kartikotropik hormon (ACTH), kortizon ve katekolamin hormonlar (Adrenalin, noradrenalin)'dir. İnsülin ön sıradaki etkisi kan şekeri düzeyini düşürmek için glikozun hücre içine girişini, karaciğerde glikojeni artırmasıdır. Bunun karşısında, glukogon, ACTH, büyüme hormonu, kortizon ve katekolaminler kan şekerini yükseltici etkiyi sağlarlar. Bu hormonlar vücutta kontrinsüliner sistemi oluştururlar. İnsülin ve kontrinsüliner hormonların etkileri 17

18 birbirleri ile olan oranlarına göre artar veya azalır. Kan glikozunun artışı insülin salınımını kamçılar, insülinin artışı insülin ile korteks hormonları ve büyüme hormonu arasındaki oranı büyütür. Bu halde glikojenoz hızlanır, glikozun dokulardaki kullanımı artar ve kan glikozu düşer. Aksi durumda kan şekerinin düşmesi, insülin salgılanmasını baskılar bu durumda insülin ile korteks, hipofiz hormonları arasındaki oran düşer. Glikojenez durur glikojenoliz artar. Dokularda glikoz yıkılımı en aza iner, sonuçta kan glikozu yükselir. KARACİĞER DOKUSU NORMAL DİABETLİ Glikoz Glikoz-6-fosfat Glikoz Glikoz Glikoz-6-fosfat Glikoz Glikojen Trigliseridl er Trigliseridl er Glikojen Trigliseridl er Trigliseridl er Yağ asidleri SYA Yağ asidleri SYA NADH NADH Piruvat asit Keton cisimcikleri Piruvat asit Keton cisimcikleri Asetoasetat Asetoasetat Asetil KoA Kolesterol Asetil KoA Kolesterol 18

19 A.A Aminoasidl er A.A Aminoasidl er Üre Üre Şekil 1: Karaciğer dokusunda normal ve diabetli ortamdaki metabolik değişiklikler Bu normal hormonal dengenin dışında acil mekanizmalar da görev alır. Kan şekerinin hızlı ve aşırı düşmesi durumunda oluşan hipoglisemide adrenalin ve noradrenalin ile glukogon hızla salgılanarak karaciğer glikojenolizini artırarak hayatı organların glikoz almasını sağlamaya çalışır. Beyin, eritrosit ve böbrek hücrelerinin glikoz kullanımı insüline bağlı değilken sadece kemik, kas ve yağ hücreleri glikoz kullanımı için kesinlikle insüline ihtiyaç duyar. Beyin böbrek ve eritrositler glikozu CO 2 kadar yakarken, adele ve yağ dokusunda bu olay CO 2 in anaerobik yoldan laksik aside kadar yıkılmasıyla oluşur.. Laktik asit, karaciğerde tekrar glikoza çevrilir. Karaciğer transaminasyon yolu ile yeni aminoasid, albumin yapımını da üstlenir. İnce barsak emilen karbonhidrat ve yağların aksine, emilen yağların ancak % 15'i vena portadan karaciğere gelir. Yağların % 85'i duktus torosikustan sol jugular ve subclavian venaya dökülür. Karaciğere gelen yağlar gliserol, serbest yağ asitleridir. Burada serbest yağ asitleri ve gliserol glikoza, gereğinde glikoz trigliseridlere dönüşür. Karaciğer serbest yağ asitlerini asetil koenzim A'ye dönüştürür. Asetil Koenzim A, keton cisimlerinin ( hidroksi bütirik asit, Asetoasetik asit aseton) sentezinde kullanılır. Ketoz cisimler kas dokusunda yakıt olarak yakılarak enerji sağlanır. Açlık halinde keton cisimleri beyin hücreleri içinde iyi bir yakıt kaynağıdır. Tüketim organlarından adaleler karaciğere alanin siklusu için alanin, böbrek, beyine glikoz, yağ dokusu da adaleye yakması için serbest yağ asitleri sağlayarak metabolizmayı dengede tutarlar. 19

20 NORMAL Glikoz Glikoz G1-6-F DİABET Glikoz Glikoz G1-6-F Dehidroksi NADH 2 Dehidroksi NADH 2 Aseton Asetil-KoA Aseton Asetil-KoA fosfat fosfat Yağ asitleri Trigliserid S.Y.A. Glikoz Yağ asitleri Trigliserid S.Y.A. Glikoz Alfa-glisero Gliserol Alfa-glisero Gliserol Fosfat Gliseridler Fosfat Gliseridler Şekil 2: Yağ dokusunda normal ve diabetli ortamdaki metabolik olaylar İNSÜLİN EKSİKLİĞİ Protein yıkımının artması Azalan glikoz utilizasyonu lipid sentezinin azalması Karaciğerde ve kaslarda glikojenoliz Lipolizin artması Aminoasidemi Hiperglisemi Glikoneogenez artması Glikozüri, osmotik diürez Fenallık kusma Hiperglisemi Azot itrahını nartması Su ve elektrolit kaybı Metabolik asidoz Kenonemi İnsasellüler dehitratasyon Dehidratasyon Hiperventilasyon Ketonüri Na kaybı Hücrelerden K kaybı Hipovolemi Laktasitoz 20

21 Dokularda hipoksi Periferik dolaşım bozukluğu Dokularda hipoksi Mutlak K eksikliği Debi renalin azalması Sürrenallerin stimulasyonu Beyin dolaşım bozukluğu Anüri İnsüline duyarlılığın azalması Koma ve ölüm Şekil 3: İnsülin eksiklğinin fizyopatolojik mekanizmaları TİP 2 DİABETES MELLİTUS PATOGENEZİ(3) Heterojen bir hastalık olan insüline bağımlı olmayan diabetin patogenezinden beta hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve hepatik glukoz üretimi artışı gibi üç ana metabolik bozukluk sorumludur. Hepatik glukoz üretimi artışının primer defekt olduğunu gösteren bulgular azdır. İnsülin eksikliği ve/veya insülin direnci ise asıl nedeni oluşturur. Fakat NIDDM un ortaya çıkışında insülin eksikliği ile seyreden beta hücre fonksiyon bozukluğundan veya insülin direncinden hangisinin primer olarak sorumlu olduğu güncel bir tartışma konusudur. Bunun yanında beta hücre fonksiyon bozukluğu ve insülin direnci arasında karşılıklı bir etkileşimin olduğu ve her ikisinin de patogenezde birlikte rol aldığı da ileri sürülmektedir. NIDDM taki primer patolojinin beta hücre fonksiyon bozukluğu veya insülin direnci olmasında yaşın, etnik farklılıkların, şişmanlığın ve diabetin hetorejenitesinin kısmen de olsa belirleyici olduğu ileri sürülmektedir. Yukarıda belirtilen tartışmalardan ayrı olarak son yıllarda NIDDM in oluşmasında dördüncü bir görüş olarak primer defektin hiperinsülinemi olduğu ve insülin direncinin hiperinsülinemiye bağlı olarak oluştuğu hipotezi ortaya atılmıştır. Bu hipoteze göre merkezi sinir sisteminde ventromedial hipotalamus, median eminence ve henüz tanımlanmayan bazı alanlardaki değişiklikler gıda alımı, termogenez ve 21

22 sempatik sinir sistem aktivitesinin düzenlenmesinde rol alan neuropeptid Y ve/veya diğer nöroregulatuar peptidlerin üretimini artırarak vagus sinirini uyarmakta ve bu da insülin salgısını uyarmaktadır. Ayrıca normal sağlıklı bireylerde yapılan çalışmalarda kronik fizyolojik öglisemik hiperinsülineminin insülin direncine neden olduğu gösterilmiştir. Hiperinsülineminin nonoksidatif glukoz kullanımını veya glikojen sentezini bozarak tıpkı NIDDM de olduğu gibi insülin direncine yolaçabileceği ileri sürülmektedir. Fakat tüm bunlara karşın NIDDM in oluşmasında en önemli iki patogenetik faktör insülin eksikliği ve insülin direncidir. 1. BETA HÜCRE FONKSİYON BOZUKLUĞU Normal glukoz toleransından bozulmuş glukoz toleransına ve hafif NIDDM e geçildiğinde hiperinsülinemi oluşur. Açlık glukoz düzeyi 80 mg/dl den 140 mg/dl e yükseldiğinde insülin düzeyi normal sağlıklı bireylere göre kat artar.açlık glukoz düzeyi 140 mg/dl i geçtiğinde ise beta hücreleri insülin salgılanması daha fazla artamaz ve açlık hiperglisemisi artıkça insülin salgılanması da kademeli olarak azalmaya başlar.insülin salgısının azalmaya başladığı bu sırada hepatik glukoz üretimi artmaya başlayarak açlık glisemisinin yükselmesine büyük katkıda bulunur mg/dl arasındaki açlık glisemi düzeyinde ise insülin salgılanması ciddi olarak azalır.insülin salgısındaki bu değişime Starling eğrisi adı verilmektedir. İnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın eğer mutlak bir insülin eksikliği varsa NIDDM kaçınılmazdır. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etyolojik faktörler aşağıda sıralanmıştır: İnsülin salgısında kantitatif bozukluklar İnsülin salgısında kalitatif bozukluklar Birinci faz insülin salgısının bozulması 22

23 Pulzatil insülin salgılanmasının bozulması Proinsülin salgılanmasında anomaliler Düşük doğum ağırlığı (Thrifty fenotip hipotezi) Glukoz toksisitesi Amilin (Adacık amiloid polipeptid) Calcitonin-Gene-Related Peptid (CGRP ) İnkretinler (Glucagon like peptid-1, GİP, Galanin ) Lipotoksisite İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler 1.İnsülin salgısında kantitatif bozukluklar NIDDM un preklinik döneminde var olan insülin direncinin normale göre daha fazla insülin salınarak aşılmaya çalışılmasıyla normal glikoz toleransı sürdürülür. Bu dönemde öglisemik hiperinsülinemik klamp tekniği ile yapılan çalışmalar periferik insülin direncinin varlığını kanıtlamaktadır. Açlık glukoz düzeyi 80 mg/dl den 140 mg/dl e yükseldiğinde artan insülin düzeyi 140 mg/dl den sonra hiperglisemiye bağlı olarak gittikçe azalır. 2. İnsülin salgısında kalitatif bozukluklar NIDDM lu hastalarda insülin salgısının azalması yanında hedef dokuda insülinin etkisini potansiyalize eden insülinin salgı kinetiğinde de belirgin değişiklikler oluşur. Bunlar birinci faz insülin salgısının kaybolması ve pulzatil insülin salgılanması bozukluklarıdır. Birinci faz insülin salgısının bozulması İntravenöz glukoz verilmesini izleyen ilk 10 dakikada insülin salgılanmasında hızlı bir artış olur. İlk 2-4 dakikalar arasında zirve yapan insülin salgılanması 6.dakikadan sonra bu hızını kaybeder. Birinci faz insülin salgılanması adı verilen bu 10 dakikalık dönemden sonra insülin salgısı giderek azalmakta olup bu 23

24 süreçe de ikinci faz insülin salgılanması adı verilir. Birinci faz insülin salgılanması insülinin hedef bölgelerdeki etkisini potansiyalize eder.niddm gelişecek olanlarda birinci faz insülin salgısının kaybolması erken saptanabilen bir bulgudur. Bu defekt açlık plazma glukozu mg/dl i geçmedikçe oluşmaz. Burada ayrıca gecikmiş ikinci faz da mevcuttur. Birinci faz insülin salgısının kaybolması ile glukagonun hepatik glukoneogenezi arttırıcı etkisi belirginleşir. İkinci faz insülin salgılanmasının azalması ile de hepatik glukoz üretimi üzerindeki baskılayıcı etki azalır. Fakat 1.faz insülin salgı defektinin insülin direncinin patogenezinde de rol oynadığı ileri sürülmüştür. Yapılan bir çok çalışmada IGT den NIDDM e geçildiğinde insülin sensitivitesinde azalma ile birlikte 1. Fazı da içeren insülin salgılanmasında karşıt olarak artış görülmüştür. Ayrıca sıkı metabolik kontrolün 1. Faz insülin salgısını düzeltmesi bu defektin glukoz toksisitesi sonucu olduğunu düşündürmektedir. Pulzatil insülin salgılanmasının bozulması Normalde insülin her 5-15 dakikada bir periyodik olarak salgılanır. Salgılanma hızlı ve kısa süreli dalgalanmalar şeklinde olup glukagon düzeyi ile senkronizedir. Bu pulzatil salgılanma biçimi hedef dokularda insülin reseptörlerinin down-regulasyonunu önleyerek insülin sensitivitesinin normal sınırlarda kalmasını sağlar. Pulzatil olmayan sürekli insülin salgılanması ise reseptörlerde down-regulasyona yol açarak insülin direncine yol açar. NIDDM veya IGT li bireylerde ve NIDDM lu bireylerin birinci derecede yakınlarında bu hızlı ve kısa süreli dalgalanmalar yerine düzensiz ve daha kısa süreli dalgalanmaların oluşması karakteristiktir. NIDDM lu obez hastalarda insülinin pulzatil salgılanmasındaki defektler kilo verilmesi ve sıkı metabolik kontrol ile büyük bir oranda düzelmekle birlikte tamamen normalleşmemektedir. 3. Proinsülin salgılanmasında anomaliler 24

25 Proinsülin insülinin ancak %5 i kadar biyolojik etkiye sahip olup insülin immünoreaktivitesinin normal bireylerde %2-4 ünü, NIDDM lu bireylerde ise %8-10 unu oluşturur. Proinsülinin %70 ini split (kırılmış) proinsülin oluşturur Proinsülin ve split proinsülinlerin klirensleri yavaş olduğundan ve de insülin ölçümünde kullanılan rutin RIA yöntemleri insülinin yanında proinsülinleri de (sağlam ve kırılmış) ölçtüğünden insülin düzeyleri olduğundan yüksek bulunur. NIDDM de açlık total immünoreaktif insülin artışı ortaya çıkar bu da normal insülin düzeyleri üzerine eklenmiş olan artmış proinsülin düzeyinin bir sonucu olarak hiperinsülinemiyi gösterir. Gerçekte bu hiperinsülinemi olmayıp artmış proinsülin/insülin oranı göz önüne alındığında bir insülinopenidir. Proinsülinin parçalanmasında PC 3 (tip 1) endopeptidaz, PC 2 (tip 2) endopeptidaz ve karboksipeptidaz H olmak üzere 3 enzim rol oynamaktadır. PC 3 ve karboksipeptidaz H proinsülini kırılmış proinsüline ve daha sonra da insülin ve C-peptide dönüştürmektedir. Hiperglisemi proinsülin ve PC 3 sentezi için güçlü bir uyarandır. PC 2 ve karboksipeptidaz H ın sentezi ise glukoz tarafından düzenlenmemektedir. İnsülin direnci ve kronik hiperglisemi sonucu beta hücrelerinin sürekli uyarılması PC 3 aracılığı ile olan proinsülin sentezini artırarak kırılmış proinsülin/insülin oranının artmasına yol açar. Dolayısı ile sürekli artan glukoz konsantrasyonlarında daha fazla proinsülin sentezlenecek ve proinsülini kırılmış proinsüline dönüştürme yeteneğinde kompansatuar bir artış olmasına rağmen insüline dönüştürmede bir artış olmayacaktır. Buradan yola çıkarak plazmadaki sağlam ve kırılmış proinsülin konsantrasyonlarının ölçümünün (çift işaretli immünometrik yöntemler ile) insülin direncine veya beta hücre salgılama kapasitesine ya da her ikisine bağlı olarak beta hücresinde oluşan fonksiyon bozukluğunu yansıtabileceği ileri sürülmektedir. Nitekim son yapılan bir çalışmada açlık kırılmış proinsülin konsantrasyonlarının NIDDM i insülin veya proinsülinden daha güçlü olarak predikte ettiği gösterilmiştir. 4. Düşük doğum ağırlığı (Thrifty-idareli fenotip hipotezi) 25

26 Thrifty (idareli) fenotip hipotezi sadece beta hücre yetmezliği olan bireylerin tip 2 diabete yakalanacağını öne süren bir hipotez olmakla birlikte son yıllarda yapılan çalışmalar düşük doğum ağırlığı ile erişkin yaşta ortaya çıkan IGT ve NIDDM arasında böyle bir bağıntının olabileceğini göstermektedir. Bu hipoteze göre fetüs ve bebeğin gelişimindeki yetersizliğin fetüs ve bebeğin yeterince beslenmemesine bunun da annenin yetersiz beslenmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu şekilde inutero malnütrisyona maruz kalan fetüs aldığı nütrisyonu idareli kullanmak için birtakım stratejiler geliştirerek beyin gibi hayati organlara öncelik vererek karaciğer ve pankreas gibi daha az hayati organların daha az beslenmesine yol açar. Sonuçta pankreas ve beta hücrelerinin yetersiz gelişimi düşük doğum ağırlığı ile sonlanır. Fötal gelişim sırasında sağlanan bu adaptasyon proğramı erişkin yaşamda beta hücresi için ek risk faktörlerinin eklenmesi ile bozulabilmektedir. Fetal nütrisyonun bozulması sonucu oluşan insülin sekresyonunda veya beta hücre kitlesinde azalmanın üzerine kalıtımsal olarak belirlenmiş olan insülin direncinin eklenmesi ile erişkin yaşta NIDDM un oluşabileceği düşünülmektedir. Böylece normal yaşlanma süreci, obezitenin başlaması veya insülin direncinin genetik kompenentlerinin kötüleşmesi gibi faktörler ile beta hücresi insülin salgısını artırmaya başladığında eğer beta hücre kitlesi fetal hayatta gördüğü zarardan dolayı azalmışsa insülin salgısındaki artış yeterince olamıyacağından relatif bir hipoinsülinemi oluşur ve IGT veya Tip 2 diabet süreci başlar. İnsülin-signaling yolundaki proteinleri ve leptini kodlayan ve bu şekilde hipotezin genotipik temelini oluşturacak birkaç aday gen tanımlanmıştır. Bundan yola çıkarak thrifty genotipi ile konjenital lipoatrofik diabetin biribirlerinin ayna hayali olduğu (mirror image) düşünülmektedir. 5. Glukoz toksisitesi Hipergliseminin kendisi hem beta hücresi üzerine etki ederek insülin salgılanmasını baskılar hem de periferik dokularda insülinin kullanılmasını azaltır. Hipergliseminin beta hücresi üzerine olan bu olumsuz etkisine glukoz toksisitesi adı verilmektedir. Hiperglisemi durumunda sıkı metabolik kontrol ile (diyet, 26

27 sulfonilüre ve insülin tedavisi ile) insülin salgılanmasının düzeldiğinin gözlenmesi hipergliseminin kendisinin insülin salgılanması üzerine baskılayıcı bir etkisinin olabileceğini düşündürmüştür. Ayrıca yüksek glukoza sürekli maruz kalan beta hücresinde insülin gen transkripsiyonunun bozulduğu bunun da insülin sentezi ve sekresyonunu azalttığı gösterilmiştir. 6.Amilin (Adacık amiloid polipeptid) Amilin veya adacık amiloid polipeptid (IAPP) beta hücresindeki insülin salgı granüllerinde insülin ile birlikte üretilip beraberce salgılanan bir hormondur. Normalde bu hormon akut hiperglisemi sırasında veya diğer uyaranlara karşı insülin ile birlikte salgılanır. Amilinin kanda insülinden 1:10-50 gibi çok daha düşük bir seviyede bulunmasına rağmen insülinin etkisine karşı etkide bulunabileceği ya da insülinin etkisini inhibe edebileceği düşünülmektedir. Plazma amilin düzeyi obez glukoz intoleransı olan bireylerde, NIDDM lu hastaların birinci derece glukoz intoleransı olan yakınlarında ve diyabetik hayvan modellerinde yüksek olarak bulunmuştur. Adacık amiloid depositleri tip 2 diabetik hastaların büyük çoğunluğunda gösterilmiştir. Bu amiloid depositlerinden en önemlisi adacık amiloid polipeptid (IAPP) olup ilk kez 1987 yılında tanımlanmıştır. Amilinin calcitonin gene-related peptid ile moleküler olarak % 46 benzerliği bulunmaktadır. Adacık amiloidinin apo E ve heparan sulfat proteoglycan perlecan olmak üzere iki önemli kısmı vardır. Amilinin (IAPP) hücre dışında beta hücrelerine bitişik olarak birikmeye başlayarak nütrientlerin plazmadan beta hücresine girişini engellediği ve sonuçta beta hücresinin ölümüne yol açtığı ileri sürülmektedir. Son yapılan bir çalışmada biriken bu IAPP agregatlarından özellikle küçük moleküllü IAPP depositlerinin olgun büyük moleküllü IAPP depositlere göre daha fazla sitotoksik oldukları gösterilmiştir. Human-IAPP solusyonu verilen sağlam adacıklarda da saat içersinde apoptozis ve nekroz ile hücre ölümü olmaktadır. 27

28 Hipergliseminin kendisi de IAPP biyosentezini uyararak adacıklarda amiloidin daha da artmasına yol açar ve bu şekilde bir kısır döngüye sebep olur. Ayrıca hiperglisemik ortamda IAPP nin glycation unun da amiloid fibril oluşumunu artırdığı ileri sürülmektedir. Transgenic mice larda yapılan ilginç bir çalışmada beslenmede artmış yağ alımının adacık beta hücrelerinde amiloid birikimine neden olabileceği bunun da insülinin sentez ve salgılanmasını bozarak diabete yol açacağı hipotezi ortaya atılmıştır. Ayrıca diyetteki yağın apoe biyosentezini artırarak amiloid fibrillerinin parçalanmasını azalttığı da gösterilmiştir. Fakat tip 2 diabetin patogenezinde amiloid birikiminin erken veya geç oluştuğu konusunda kesin bir kanıt bulunamamıştır. Tip 2 diabetli hastaların yaklaşık %100 ünde diabet olmayan yaşlıların da %10-20 sinde pankreaslarında amiloid birikimine rastlanmaktadır. İmmüno histokimyasal ve insitu hibridizasyon teknikleri kullanılarak diyabetiklerin çoğunda ve nondiyabetik kontrolerin %40 ında pankreatik dokudaki amiloid materyallerinden IAPP mrna gösterilmiştir. Amilin bu amiloid artıklarının en önemli bileşkelerinden biridir. Bu veriler kronik hiperglisemi varlığında beta hücreleri içindeki amilin konsantrasyonunun arttığını ve amiloid birikiminin oluşma olasılığını göstermektedir. Bu tür birikimlerin oluşumu, insülin ve amilin salgılanmasını inhibe edebilir ve böylece beta hücrelerinin fonksiyonlarını durduruncaya kadar sürebilecek bir negatif feed back döngüsü devreye girebilir. IAPP geninde NIDDM ile ilgili herhangi bir mutasyon bildirilmemiştir. İnsülinin hipersekresyonuna paralel olarak artan IAPP insülin reseptör antikorlarına bağlı olarak oluşan ağır insülin direncinde yaygın adacık amiloidozuna neden olmaktadır. Sonuç olarak tüm bunlara karşın amilinin NIDDM ta beta hücre defektinden primer sorumlu olması kesin olarak gösterilememiştir. 7. Calcitonin gene related peptid (CGRP ) Amilinin calcitonin gene-related peptid ile moleküler olarak %46 benzerliği bulunmakla birlikte ratlara intravenöz olarak verildiğinde insülin salgılanması üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir. 28

29 8. İnkretinler (GLP-1,GİP, Galanin) Oral glikoz verildiğinde insülin sekresyonun artmasına neden olan faktörlere inkretin denir. Bunlar Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), kolesistokinin ve gastrik inhibitör polipeptid (GİP) dir. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) ince bağırsakta sentez edilen potent insülin salgılatıcısıdır. Alınan besin maddeleri ile uyarılarak beta hücresi üzerindeki spesifik reseptörüne bağlanır ve adenilat siklazı uyarır bu da protein kinaz A yı uyararak insülin salgılanmasına yol açar. NIDDM lu hastalarda GLP-1 in glukoinkretin etkisi azalmakla beraber GLP-1 düzeyinin normal veya artmış olarak bulunması GLP-1 e karşı beta hücre rezistansı olduğunu göstermektedir. Farmakolojik dozda GLP-1 in NIDDM li hastalarda postprandial insülin salgısını artırarak glisemiyi normal düzeylere yaklaştırır. Fakat GLP-1 in NIDDM taki azalmış insülin salgısının patogenezindeki rolü için daha fazla araştırmalara gereksinim vardır. Güçlü bir glukoza bağlı insülin salgılatıcısı olan gastrik inhibitör polipeptid (GİP) farmakolojik dozda verildiğinde postprandiyal insülin salgılanması üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir. NIDDM ta insülin salgısının bozulmasından en yeni olarak suçlanan hormon galanindir. Nöral uyarılara bağlı olarak pankreastaki sempatik sinir uçlarından salgılanan galaninin hayvanlarda bazal ve öğün sonrası insülin salgısını inhibe ettiği gösterilmiştir. Domuz galaninin insalara verilmesinden sonra glukoz ile uyarılmış insülin salgısı üzerine herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir. Yine yeni olarak sentezi yapılan insan galaninin hiperglisemik klemp esnasında glukozla uyarılmış insülin salgısı üzerine bir etkisi gözlenmemiştir. Bu sonuçlardan yola çıkarak galaninin beta hücre fonksiyonlarının bozulmasında herhangi bir rolünün olmadığı düşünülmektedir. 9. Lipotoksisite Son yıllarda IGT den NIDDM e geçişte beta hücre fonksiyonlarında ilerleyici azalmayı açıklamak için tıpkı glukotoksisite gibi lipotoksisite kavramı ortaya atılmıştır. 29

30 Lipid metabolizmasındaki değişikliklerin glukoz ile uyarılmış insülin salgılanması üzerine önemli rolleri vardır. Sitozolik uzun zincirli fatty acyl-coa esterleri insülin salgılanmasında tetiği çekici sinyal görevini üstlenirler. Serbest yağ asidleri (sffa ), fatty acid binding protein 2 aracılığı ile beta hücrelerine taşınarak sitozolde fatty acyl-coa ürünlerine çevrilirler. Daha sonra fatty acyl-coa molekülleri carnitine palmitoyl transferase 1 (CPT-1) yardımı ile mitokondriye taşınarak krebs siklusuna girerler ve burada beta oksidasyona maruz kalırlar. Kan şekeri yükseldiğinde bu süreç inhibe edilerek sitozolik uzun zincirli fatty acyl-coa konsantrasyonu yükselir ve bu da insülin salgısını uyarır. Artmış glukoz metabolizmasının bir sonucu olarak oluşan malonyl-coa, carnitine palmitoyl transferase 1 (CPT-1) i inhibe ederek sitozolik uzun zincirli fatty acyl-coa yı artırır. Uzun zincirli fatty acyl-coa ürünleri spesifik protein kinaz C yi direkt olarak aktive eden fosfatidik asid ve diacylglycerol oluşmasını artırır. Protein kinaz C de insülinin ekzositozunu artırır. Uzun zincirli fatty acyl-coa esterleri K-ATPase kanallarının kapanmasını da uyararak insülin salgılanmasına yol açarlar. Yüksek düzeyde serbest yağ asidlerine maruz kalma sonucunda beta hücresinde trigliserid birikerek apoptozise yol açmaktadır. Yakın zamanda yağ asidlerinin, proinsulinin insüline çevrilmesinde (ve pro- IAPP nin IAPP ye çevrilmesinde) rol alan PC1/3 ve PC2 endoproteazlarının posttranslational işlemini azalttıkları bildirilmiştir. Sonuç olarak glukoz ve FFA insülin salgılanmasını artırmakta fakat bir süre sonra uzun zincirli fatty acyl-coa yı artırarak down-regulasyona yol açmakta ve/veya Randle siklusu yolu ile insülin salgılanmasını inhibe etmektedir. Bu şekilde beta hücrelerinin artmış FFA düzeylerine uzun süre maruz kalması olarak adlandırılan lipotoksisite insülin salgı bozukluğunun önemli sebepleri arasında gösterilmektedir. 10. İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler Glukozun beta hücresi tarafından tanınmasında, insülinin sentez ve salgılanmasında rol oynayan spesifik proteinlerdeki mutasyonlar beta hücresi disfonksiyonundan sorumlu olabilmektedirler. Şimdiye dek glukokinaz geni, mitokondriyal DNA geni,insülin geni ve insülin proçesindeki enzimlere ait genlerde 30

31 mutasyonlar tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar oldukça nadir olup tüm NIDDM lerin %1-2 sini oluştururlar. Glukokinaz geninde çeşitli defektlerin gösterildiği üç ayrı MODY tipi tanımlanmıştır. Mitokondriyal DNA gen mutasyonunda miyopati, sağırlık ve nörolojik anomaliler olup maternal olarak geçer. Bunlarda insülin salgılanması bozulmakla beraber mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Beta hücrelerinin glukozu tanımasını kolaylaştıran ve böylelikle insülin salgılanmasını sağlayan GLUT 2 proteinin de bir mutasyon gösterilememiştir. İnsülin ve glukokinaz genlerindeki mutasyonların sonucunda beta hücre fonksiyonunda oluşan kısmi bozukluk NIDDM gelişimine katkıda bulunabilir. İnsülin genindeki mutasyonlar biyolojik aktivitesi bozulmuş insülin sentezine yol açarken, glukokinaz genindeki mutasyonlar beta hücrelerinin glukozu tanıma fonksiyonunu bozmaktadır.beta hücresindeki glukokinaz gen promoter değişikliklerinin insülin salgılanmasında bozukluğa yol açtığı gösterilmiştir. Bu genlerdeki mutasyonlar heterozigot durumlarında saptanmış olup bu durumda beta hücre fonksiyonları yarı yarıya korunur. Bu nedenle genlerinden herhangi birinde mutasyon olan bireyler %50 oranında hafif diabet riski taşırlar. Kan Şekeri Kontrolü Neden Bu Kadar Önemlidir? Açlık durumunda insülin üretiminin supresyonu ve glukagon üretiminin stimulasyonu, kan glukoz konsantrasyonunu kontrol eder. Bu süreçler karaciğerin glikojen depolarından glukoz mobilizasyonuna ve aminoasitler ve piruvattan glukoz sentezine (glukoneogenez) izin verir. Ayrıca insülin düzeyleri düşük olduğunda glukozun kaslar tarafından alınması en az düzeye iner ve adipozitler serbest yağ asitleri sağlarlar. Bu homeostatik mekanizma açlık durumunda beyine yeterli glukoz desteğini sağlamak amacıyla (beyinin enerji deposu yoktur) plazma glukoz seviyesini stabil olarak tutar. Beslenme durumunda insülin iki fazda salınır. Kısa, yiyecek alımı veya plazma glukoz konsantrasyonunda bir artış durumunda küçük patlamalar tarzındaki birinci faz postprandial glukoz 31

32 artışlarını azaltır. Daha sonra, daha uzun süren ikinci fazla insülin salınımı başlar. Bu bifazik insülin salınmına cevapta karaciğer glukozu alır ve glikojene çevirir. Kas ve yağ dokuları da glukozu alır ve sırayla glikojen ve trigliserit olarak depolar. Dahası adipozitlerde, serbest yağ asitlerinin üretimi baskılanır. İkinci faz insülin salınımı yeterli hatta artmış olsa bile birinci faz insülin salınımının kaybı metabolik ve fizyolojik sonuçlara yol açar. Eksojen İnsülin Tedavisi Tip 1(4-9) ve tip 2 diabetes mellitus(10, 11) hastalarında diabet tedavisinin amaçları; hastayı semptomsuz kılmak, yaşam kalitesini yüksek tutmak, iyi bir glisemik kontrolle komplikasyon riskini en aza indirmektir. Hastaların ve sağlık personelinin karşılaştığı sorunlardan biri, iyi bir glisemik kontrol sağlayabilmek amacıyla uygulanan yoğun insülin tedavisine bağlı artmış hipoglisemi riskidir(5). Varolan insan insülini formülasyonlarıyla yapılan eksojen insülin tedavisi normal fizyolojik cevabı yakından taklit edebilen serum insülin düzeyleri ortaya koyamamaktadır. İnsülin gereksinimi olan hastaların çoğu kısa etkili bir insülinle (regüler) bazal insülini (orta ya da uzun etkili) kombine kullanmaktadır. Kısa etkili insülin, genelde postprandiyal glukoz dalgalanmalarını karşılayabilecek serum insülin düzeyini oluşturabilmek için yemek öncesi kullanılır. Ancak; regüler insan insülininin subkutan enjeksiyonu; diabetik olmayan kişilerdeki normal pankreatik insülin salınımını takiben gelişen serum insülin konsantrasyonlarına göre daha geç zirve düzeye ulaşmakta (enjeksiyondan 3-4 saat sonra) ve daha uzun süre yüksek (etki süresi 7-8 saat) kalmaktadır(12-13). Sonuç olarak; postprandiyal dönemde saatlerce süren ve potansiyel hipoglisemi riskine yol açan göreceli hiperinsülinemi olabilir ve klinik pratikte bu durum nedeniyle hasta öğün aralarında atıştırmak zorunda kalabilir. Hipoglisemiye yol açma riskini en aza indirgemek için subkutan regüler insan insülin enjeksiyonlarının genellikle yemeklerden yarım saat önce yapılması önerilir(14). Özelikle esnek ve değişken bir yaşam biçimi olanlar olmak üzere tüm hastalar için bu uygulama tarzı uygun değildir. Çoğu hasta preprandiyal dozları, önerilenden daha erken kullanırlar(15,16) ve böylece regüler insan insülininin 32