Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı. Prof. Dr. Esin AKI

Transkript

1 -YALÇIN Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

2 5000 in üzerinde ilaç etken maddesi var in üzerinde farmasötik ürün var.

3 ABD de Yaşam süresinin uzaması 2010 Kadınlarda 81.5

4 Yeni İlaçlar Yaşam Süresini Uzatır Yaşam süresinin uzaması %40 yeni ilaçlara bağlı

5 Bir İlacın Piyasaya Sürülmesi: bileşikten birisi yıl bileşik yıl Günümüzde: bileşik 8-10 yıl Maliyet 500 bilyon $

6 FDA 2005 yılında 28 ilaç onayı verdi arası 10 yıllık bir süreçte 160 dan fazla öksüz ilaç onay almıştır.

7 ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR KLİNİK ÇALIŞMALAR RUHSATLANDIRMA

8 İlaç Keşfi Bilgisayar destekli İlaç Tasarımı (CADD)

9 İLAÇLARIN PAZARA ULAŞMA ORANI (KLASİK TANIM) Aşamalara Göre Molekül Başarı Oranları Bilgisayar destekli İlaç Tasarımı (CADD) İlaç Tasarım Çalışmaları 250 Pre-Klinik Faz 5 Klinik Faz 1 Pazara Sunulabilen

10 İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR CADDs Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Sentez In Vitro, In Vivo Aktivite ADME/Tox. ÖNDER MOLEKÜL

11 ŞANSESERİ ŞANSESERİ BİYOLOJİK BİYOLOJİK ETKİ TARAMA ETKİ TARAMA KİMYASAL KİMYASAL ÇEŞİTLEME ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK MEKANİSTİK TASARIM TASARIM Hastalık Etmenin Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

12 ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile bulunabilir Raslantı sonucu bulunan ilaçlara Sülfonilüre grubu ilaçlar örnek İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu bulunmaktadır Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir.

13 ŞANSESERİ ŞANSESERİ BİYOLOJİK BİYOLOJİK ETKİ TARAMA ETKİ TARAMA KİMYASAL KİMYASAL ÇEŞİTLEME ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK MEKANİSTİK TASARIM TASARIM Hastalık Etmenin Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

14 YENİ İLAÇLAR İÇİN BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen etki için fazla sayıda bileşik taranır. Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak görülmektedir. Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın mekanizması aydınlatılamaz. Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur.

15 High-throughput Screening (HTS) İnvitro olarak çok sayıda bileşiğin etkisi test edilir Robotlar bir çok bileşiği birarada eş zamanlı olarak analizleyebilir Bir günde 100,000 bileşik test edilebilir

16 ŞANSESERİ ŞANSESERİ BİYOLOJİK BİYOLOJİK ETKİ TARAMA ETKİ TARAMA KİMYASAL KİMYASAL ÇEŞİTLEME ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK MEKANİSTİK TASARIM TASARIM Hastalık Etmenin Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

17 KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) Etkisi bilinen bir ilaç etken maddesi üzerinde etki değişikliklerini gözlemek amacıyla grup ya da atomlar üzerinde modifikasyonlar yapmak

18 KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) Bu yöntemin uygulanabilmesi için, yapısı bilinen aktif bir bileşiğin var olması gerekir. Doğal veya sentetik yoldan hareketle yapısı belirlenmiş bir aktif bileşik ele geçmiş ise, kimyasal yapı üzerinde birtakım modifikasyonları oluşturarak, etki potensini arttırmanın veya yan etkileri azaltmanın genellikle mümkün olabileceği görülmüştür. Ör: ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporin türü antibiyotikler. İzosterik gruplar kullanılır türdeş (analog) veya benzeş (homolog) türevler Fizikokimyasal özellikleri farklı gruplar kullanılır. Deneme-yanılma yöntemi. Sistematik olarak çalışılır ya da CADD ile birlikte kullanılırsa yararlı olabilir.

19 ŞANSESERİ ŞANSESERİ BİYOLOJİK BİYOLOJİK ETKİ TARAMA ETKİ TARAMA KİMYASAL KİMYASAL ÇEŞİTLEME ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK MEKANİSTİK TASARIM TASARIM Hastalık Etmenin Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

20 MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI Biyolojik yolak bilinmeli Tüm çalışmalar moleküler düzeyde gerçekleştirilir Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir

21 Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojileri BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI (CADD) RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIMI KAZANÇ ZAMAN EMEK PARA

22 CADD in YER ALDIĞI ÇALIŞMALAR İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR KLİNİK ÇALIŞMALAR RUHSATLANDIRMA

23 İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIM YÖNTEMLERİ EFEKTÖRE DAYALI İLAÇ TASARIMI Efektörden hareket edilir Efektörün yapısı bilinir HEDEFE DAYALI İLAÇ TASARIMI Hedeften hareket edilir Hedefin yapısı bilinir

24 HEDEF RESEPTÖRLER ENZİMLER NÜKLEİK ASİTLER

25 Anahtar-Kilit Örneği Anahtar- Kilit Örneği

26 İlaç Tasarımı Çalışmaları (Moleküler Modelleme) HEDEF TABANLI İLAÇ TASARIMI EFEKTÖR TABANLI İLAÇ TASARIM ÇALIŞMALARI DOKİNG Farmakofor Analizleri 3D-QSAR CDOCKER AUTODOCK CoMFA CoMSIA HipHop HipoGen

27

28

29

30 GELENEKSEL (2D) QSAR, QSPR Fizikokimyasal Parametreler Hidrofobik Elektronik Sterik İndikatör yarametreler

31 log 1/C = h (x)h + e (x)e + s (x)s + c h (x)h HİDROFOBİK (LİPOFİLİK) ÖZELLİKLER e (x)e ELEKTRONİK ÖZELLİKLER s (x)s STERİK ÖZELLİKLER c KORELASYON SABİTESİ log 1/C [C = MOLAR KONSANTRASYON ŞEKLİNDE AKTİVİTE GÖSTEREN] BİYOLOJİK ETKİ KİMYASAL BİLEŞİĞİN TERS LOGARİTMA DEĞERLERİ.

32 > İLK KEZ 1970 TE BİLGİSAYARDA MOLEKÜLÜN ROTASYONU GÖRÜNTÜLENMİŞTİR > MOLEKÜLER MODELLEMENİN GELİŞMESİ NÜKLEER FİZİKTEKİ GELİŞMELER İLE PARALEL OLMUŞTUR ör: KRİSTALOGRAFİ, NMR vb. > 3-BOYUTLU ÇALIŞMA BİLEŞİKLERİN UZAYDAKİ TÜM ÖZELLİKLERİNİN TANIMLANMASIDIR

33 BİLGİSAYAR ORTAMINDA 3D YAPININ OLUŞTURULMASI 1) X-IŞINLARI KRİSTALOGRAFİSİ ARACILIĞI İLE OLUŞTURULAN VERİ BANKALARI (DATABASE) 2) FRAGMAN VERİLERİ 3) TASLAK ÇİZMEK

34 MOLEKÜLLERİN DAYANIKLI OLDUĞU EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONU BULUNUR MOLEKÜLER MEKANİK YÖNTEMİ KULLANILIR Moleküler geometri ve enerjiler hesaplanır

35 Bu yöntemde potensiyel enerji Hooke Kanunu na göre hesaplanır. E tot = E str + E bend + E tors + E vdw + E elec + E tot = Molekülün total enerjisi, E str = Bağ gerilim enerjisi, E bend = Bağ eğilimi enerjisi, E tors = Torsiyon enerjisi, E vdw = Van der Waals enerjisi, E elec = Elektrostatik enerji AKTİF KONFORMASYON GENELLİKLE EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONLARDAN BİRİSİDİR > NMR TEKNİKLERİ İLE SADECE BİR KAÇ KONFORMERİN YAPISI SAPTANABİLİR. > TEORİK HESAPLAMALARLA TÜM KONFORMER HESAPLARI YAPILABİLMEKTEDİR. PRATİK > X-ışınları kristalografisi ile konformasyon analizleri gerçekleştirilir

36 Sentezlediğimiz Bileşiklere ait Kristalografik Analiz Sonuçları ORTEP drawing for molecules 1-4.

37 Teşekkürler