ENDOMETRİAL HİPERPLAZİLERE GÜNCEL YAKLAŞIM. Prof. Dr. Hasan Yüksel Adnan Menderes Üniversitesi Jinekolojik Onkoloji BD

Transkript

1 ENDOMETRİAL HİPERPLAZİLERE GÜNCEL YAKLAŞIM Prof. Dr. Hasan Yüksel Adnan Menderes Üniversitesi Jinekolojik Onkoloji BD

2 HİPERPLAZİ? KENDİLİĞİNDEN İYİLEŞEBİLİR KANSERE İLERLER (kanser eşliği)

3 Endometrial Hiperplazi Gland/stroma oranı artar Şekil ve büyüklükleri düzensiz olan glandların proliferasyonu ile karakterize olası premalign endometrial patoloji

4 Kurman RJ, Cancer 1985

5 EH Kullanılan Sınıflandırmalar WHO 1994 EIN 2000 WHO 2014

6 WHO 1994 Sınıflaması En yaygın, bilinen ve kullanılan sınıflama İntra/interobserver tutarsızlıklar En düşük uyum atipi kararında (%38-47) Üç patologun uyum oranı %40 Reproducibility of the diagnosis of atypical hyperplasia. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 2006

7 WHO 1994 yerine yeni sınıflama: Endometrial Intraepitelyal Neoplazi (EIN) Nesnel Tanı Kriterler gerekiyor - Eşlik eden kanser - Kansere ilerlemenin öngörüsü Moleküler Genetik Sistemi ve Komputerize Morfometrik Analiz kullanır Mutter GL, Gynecol Oncol 2000

8 EIN Sınıflaması Morfometrik ölçümler kullanılarak; 1. EH, (Ca progresyon %0.6) Tüm basit hiperplaziler Bazı kompleks atipisiz hiperplaziler 2. EIN, (Ca progresyon%19) Çoğu atipisiz kompleks hiperplaziler. Tüm atipili hiperplaziler Mutter GL. Gynecol Oncol 2000

9

10 EIN Gerçek bir neoplazm Poliklonal sahadan transforme olan tek bir hücrenin monoklonal gelişimi Ek genetik mutasyon invazyon / metastaz özelliği

11 Genetik Değişim EIN Klonal Kökeni

12 EIN Tanı Yöntemleri Moleküler testler Monoklonalite Bilgisayar sistemleri Yapısal ve hücresel özellikler D skoru

13 D skoru D=0,6229+(0,0439xVPS)-[3,9934xln(SDSNA)]- (0,1592xOSD) VPS = Volume percentage stroma Gland ve stroma oranı %55 in altı anormal olup glandlar artmıştır OSD = Outer surface density Glandların dallanma derecesini gösterir SDSNA = Standard deviation of shortest nuclear axis Nükleer varyasyon

14 D skoru D-skoru; (-4, +4) 1 ise Benign EH (düşük Ca riski) <1 ise EIN (yüksek Ca riski) Sensitivite ve NPV %100 D skorlama klonalite analizi iyi uyumlu D-skoru 1 ise %5 monoklonal D-skoru <1 ise %75 monoklonal Mutter GL, Gynecol Oncol 2000 Baak JP et al, Am J Surg Pathol 2001

15 %0.6 %2 %13 %19 Baak JP.,et al. Cancer 2005

16 Steinbakk A et al., AJOG 2011

17 EİN Avantaj/ Dezavantaj Kullanım sınırlı, deneyim ve eğitim Atipisiz kompleks hiperplazileri de içeriyor ( Farklı Tx) WHO ya göre interobserver varyans daha az EIN kanser progresyonunu WHO ya göre daha iyi tahmin ediyor. Baak JP, Cancer 2005

18 ENDOMETRİAL HİPERPLAZİ KANSER RİSKİ Histerektomi sonrası Endometrium Ca Atipik hiperplazide %50 ye kadar çıkabilir Atipisiz hiperplazide endometrium Ca saptanmıyor

19 En az bir yıllık Kompleks Atipili EH olanlarda 20-yıl içinde kümülatif progresyon riski %28; Bu atipisiz EH olanlardan 14 kat fazla Lacey JV, Jr, et al., J Clin Oncol. 2010;

20 ENDOMETRİAL HİPERPLAZİ DSÖ 1994 Sınıflaması Basit atipisiz Kompleks atipisiz Basit atipili Kompleks atipili EIN 2003 Sınıflaması Endometrial H Endometrial intraepitelial neoplazi (EIN) DSÖ 2014 Sınıflaması Atipisiz Atipili *2014 WHO da sadece atipi, atipisiz

21 WHO 2014 Tanım Karşılık Eşliğinde CA Atipisiz Hiperplazi Basit atipisiz EH Kompleks atipisiz EH Benign EH Kansere Progresyon (RR) < %1 1,01 1,03 Atipili Hiperplazi Kompleks atipili EH Basit atipili EH EIN % Lacey JV, Jr, et al., J Clin Oncol. 2010;

22 Ana Tedaviler (Bekleme dışı) Hormon Progesteron Oral Kontraseptifler Aromataz inhibitörleri Ovülasyon İnd. Cerrahi Histerektomi Termal balon ablasyon Lazer Endometrial ablasyon Diğer Danazol Metformin Genistein GnRH analog 22

23 TEDAVİ Atipi durumu Hastanın Yaşı Menapozal durum Fertilite isteği Eşlik eden diğer patolojiler Genel sağlık durumu ve cerrahi riskler Önceki tedaviye yanıt (persistans, progresyon.)

24 GÖZLEM Atipisiz Asemptomatik hasta (semptomplar izlenir) Progesteron kontrendike PR reseptör (+) meme Ca Tromboz riski Progesteronla yan etki Anksiyete, irritabilite, depresyon Tromboemboli Ciddi ödem, şişlik hissi Başağrısı 6-12 ayda kontrol USG ve Bx, Spontan normale dönüş genellikle ilk yılda %70 Regresyon (Basit hiperplazi %72-100) Orbo A, Gynecol Oncol, 2008; Reed SD, Obstet Gynecol 2009

25 ENDOMETRİAL HİPERPLAZİ TEDAVİ Atipisiz HP konservatif olarak izlenebilir Semptomlar önemlidir Spontan normale dönme genellikle ilk yılda Basit hiperplazi % Kompleks hiperplazi %94 Basit ATİPİLİ hiperplazi %79 Kompleks ATİPİLİ hiperplazi %55

26 EH TEDAVİ Hastalık Yok Hasta Var ATİPİ (+) ATİPİ(-) Fertilite isteği Cerrahiye kontrendikasyon YOK TH±BSO VARSA Progesteron 3 ay arayla EB Not: P 1. LNG-IUS 2. Oral P Kont. Progesteron Gözlem 6 ay arayla EB Not: P 1. LNG-IUS 2. Oral P Kont

27 Yönetim EH Risk faktörlerine göre Gözlem LNG-IUS (ilk sırada) Oral P (ikinci sırada) Fertilite isteği Cerrahi uygunsuz EB al, ay AH@3 ay AH TH±BSO* Oral P kontinue verilir RCOG 2016

28 Tedavi sonrası EB Regresyon Persistans Progresyon LNG-IUS 5 yıl devam Oral P >6ay durdur AUK devam ediyorsa TH± BSO* Takibi Düzenle (Tıbbi Yönetim) EH BMI < 35: 6 ay arayla 2 ardışık (-) EB varsa takipsiz BMI 35 veya oral P ile Tx aldıysa: 6 ay arayla 2 ardışık (-) EB varsa, yıllık EB ve takip AH 3-ay arayla 2 ardışık (-) EB, 6 12-aylarda EB ve takip EH: Gözlemde ise tıbbi Tx başlat Tıbbi Tx ayda persiste ise TH±BSO* AH:TH±BSO* Relaps varsa TH ± BSO* öner AH: TH±BSO* EC: Lokal Kılavuza göre Takibi düzenle, EC varsa lokal kılavuza göre RCOG 2016

29 PERİMENOPOZ ESGO Textbook of Gynecological Oncology 2016

30 POSTMENOPOZ ESGO Textbookof Gynecological Oncology 2016

31 GENÇ FERTİLİTE SORUNU YOK ESGO Textbook of Gynecological Oncology 2016

32 GENÇ FERTİLİTE İSTEĞİ VAR ESGO Textbook of Gynecological Oncology 2016

33 Chandra V et al., J Gynecol Oncol, 2016

34 Tıbbi Yaklaşım Progestinlerde etki mekanizması: Östrojenin mitojenik etkilerini antagonize eder Östrojen reseptörleri Hidroksilaz aktivasyonu Estradiol estron Apoptozu indükler Stromal desidüalizasyon Endometrial atrofi Doz Tedavi süresi Tercih edilen progestin Progestinin kullanım yolu

35 GÜNCEL PROGESTİN TEDAVİLERİ YOL ETKEN MADDE DOZ ORAL MPA Megestrol asetat Norethinderon mg/gün mg/gün 2, mg/gün İM MPA 150 mg/3 ayda VAJİNAL Progesteron jel Progesteron tb %4-8, mg/gün mg/gün İNTRAUTERİN Levonorgesterol 52 mg 5yılda yenileme Armstrong AJ. et al., JMIG 2012; RCOG 2016

36 Tıbbi Tedavi İlk tercih LNg20 IUD. MPA 10-20mg/d veya Norethisteron 10-15mg/d kontinue en sık kullanılır (hepsi aynı etkinlikte) Progesteron siklik kullanılmamalı Ortalama tedavi süresi en az 6 ay RCOG 2016 MPA Siklik rejim (10 mg 12/14 gün) regresyon 7 gün %81; 10 gün %98; 13 gün %100 Gambrel RD 1995

37 LEVONORGESTRELLİ RIA 20 µg/gün LNG %100 varan tedavi edici etkisi vardır Oral düşük doz progesteron tedavisinden üstündür PTEN mutasyonlu fokusları daha yüksek oranda yok eder Spiral çekildikten sonrada etkisi devam eder Atipisiz HP de atipiliye göre daha etkili İyi tolere edilir Orbo A, Gynecol Oncol, 2008 Varma R, Eur J Obstet Gynecol, 2008

38 Atipisiz EH, n=766, 7 Randomize Çalışma, Meta-analizi LNG-UIS vs. oral P, regresyon ve histerektomi oranları (OR: 3.16 ve 0.26) Abu Hashim H. et al., AJOG 2015 n=1001, 24 gözlemsel çalışma metaanalizi LNG-IUS vs. oral P, regresyon oranları %92-%66 Relaps oranları %12 ye %28 Gallos ID. et al., AJOG 2010

39 PROGESTERON TEDAVİSİNİN YAN ETKİLERİ Yüksek doz progestinler iyi tolere edilirler Başlıca yan etkiler Kilo alımı Ödem Baş ağrısı Tromboflebit Hipertansiyon Lipoprotein metabolizmasında değişiklikler Venöz trombozis-embolizm

40 Cerrahi Tedaviler Histerektomi D&C 40 yaş rekürren atipili > 40 yaş atipili veya atipisiz (bazen) Pahalı tedavi fakat kesin tedavi < 40 yaş atipisiz EH 2 yıllık takip, regresyon %60 Endometrial ablasyon ve rezeksiyon < 40 yaş atipisiz EH %60 regresyon, %35 persistans, %5 progresyon

41 Tedavi Seçenekleri (Cerrahi) Özellikle atipili olgularda tercih Frozen imkanı olan yer tercih edilmeli Evreleme cerrahisi yapılabilen yerlerde tedavi yapılmalıdır.

42 Postmenopozda BSO Tartışmalı, atipide eklenmeli %17-52 eşlik eden end. Ca %5 over tutulumu İkinci operasyonu önler Yaklaşık %50-80 gereksizdir Uzun süreli riskler Creasman WT 1987 Indermaur MD 2007 Walsh C. 2005

43 BSO Premenopozal Senkron primer veya metastatik durumlar dikkate alınır Salpenjektomi eklenmeli Menopozal yakınmalar HRT tartışmalı Indermaur MD 2007 Walsh C. 2005

44 Atipisiz EH cerrahi Fertilitesini koruma isteği yoksa Takip ve tedavi sırasında atipik hiperplazi geliştiğinde 12 aylık tedaviye rağmen histolojik regresyon tespit edilmezse Progesteron tedavisi bittikten sonra relaps görülürse Kanama şikayetleri persiste ederse Medikal tedaviyi ve takip prosedürlerini reddeden RCOG 2016

45 Atipili hiperplazide tedavi Eş zamanlı EC Kansere progresyon%29 Relaps %26 Fertilite arzusu yoksa tedavi HİSTEREKTOMİ Fertilite isteği olan Histerektomi için cerrahi riskleri olan Operasyonu kabul etmeyenlerde Tıbbi tedavi uygulanabilir Trimble CL. et al,. AJOG 2012

46 Progesteron tedavisi sırasında ve sonra takip 1.yıl sonunda persistans, tedavi başarısız histerektomi yapılmalıdır Histerektomi olana kadar maintanence tedavi almalı (6-12 ay arayla EB) Fertilite tamamlanınca veya nüks olursa histerektomi Trimble CL. et al,. Obstet Gynecol 2012

47 Sistematik Derleme, değişik tıbbi ( P veya KOK) tedaviler Gunderson CC. et al., Gynecol Oncol 2012

48 TAKİP Biyopsi için geri çekilme kanaması beklenebilir (2-6 hf) Regresyon sonrası riske göre idame tedavi verilir YÖNTEM: Ofis prosedürü (pipel) D&C (LNG-IUD yerinde iken örnek alınabilir.) Trimble CL. et al,. Obstet Gynecol 2012 Scarselli G et al., Fertil Steril 2011 Gunderson CC et al., Gynecol Oncol 2012

49 Atipisiz EH de Rekürrens Önlenmesi Endojen estrojen kaynağına yönelik tedavi PCO ve anovulasyon tedavisi OK İntermittan progestin tedavisi Depo MPA 150 mg/3 ay Levonorgestrel içeren RİA Siroz Obezite

50 Koruyucu Faktörler BMI normal, egzersiz KOK kullanımı Progesteronlar 1201 Kompleks H, 242 Atipik H ortalama 5.3 yıl izlem Progesteronlar Ca ilerlemeyi 3-5 kat azaltıyor. Reed SD. et al., Obstet Gynecol 2010

51 ÖZET 2014 WHO; Atipisiz, Atipili Atipisiz EH de primer tedavi P Obezite, HRT gibi reversible risk faktörleri belirlenir Atipisiz EH 20 yılda < %5 EC, spontan regresyon yüksek Gözlemde regresyon başarısız veya AUK varsa Progesteron verilir Risk faktörleri ortadan kalktı ise Regresyonu görmek için EB, Ancak P ile daha yüksek regresyon Tedavi sonrası 6 ay aralıkla iki defa EB RCOG 2016

52 ÖZET Atipik EH de primer tedavi cerrahi Fertilitesini korumak isteyen Atipik EH li hastada progesteron tedavisi etkin ve ucuz 3 ay aralıklarla EB Regresyon sonrası 6-12 ayda bir histerektomi yapılana kadar örnekleme Histerektomi yapılmazsa yaşam boyu maintenance tedavi.

53 ÖZET Tıbbi tedavide ilk tercih LNG-IUS İkinci tercih oral Progesteron Kontinüe (Siklik olmamalı ) MPA mg/gün veya Norethisterone mg/gün

54 Sağlıklı, huzurlu ve başarılı bir yıl dileğiyle YENİ YILINIZ KUTLU OLSUN