PLATİNLERİN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ. Prof. Dr. Gülten Tekuzman Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Medikal Onkoloji Bölümü

Transkript

1 PLATİNLERİN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Prof. Dr. Gülten Tekuzman Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Medikal Onkoloji Bölümü

2 Sisplatin-DNA adduktları a. Monofonksiyonel olarak guanine bağlanmış sisplatin b. İnterstrand çapraz bağlar c. Sisplatin guanin-protein çapraz bağı d. GpG-intrastrand çapraz bağı e. GpNpG-intrastrand çapraz bağı f. ApG-intrastrand çapraz bağı

3 Antiepileptikler ile Etkileşim Sisplatin + valproik asit: sisplatin toksisitesi Sisplatin + etoposid + valproik asit: Kemik iliği toksisitesinin diğer antieepileptiklere göre 3 kat arttığı gösterilmiştir. Sisplatin + Fenitoin: serum fenitoin düzeyi Beyin tümörlü hastalarda nöbet tarif edilmiştir. Fenitoin dozu %40 artırılmalı. Mekanizmalar: 1. Sisplatin: fenitoin metabolizması 2. Volüm distribüsyonunda artma sonucu olabilir Carboplatin + fenitoin: Fenitoin düzeyi %50 (hepatik metabolizma değişikliklerine bağlı olarak)

4 Kortikosteroidler ile Etkileşim Platin deriveleri ile kortikosteroidlerin etkileşimi yoktur. Ancak, sitostatiklerle birlikte kortikosteroid ve fenitoin/fenobarbital etkileşimi vardır. Deksametazon, fenitoin plazma konsantrasyonunu 3 misli azaltır. Fenitoin/fenobarbital: Deksametazon/prednisolon yarı ömrü Deksametazon/prednisolon klirensi

5 Analjezikler ile etkileşim-1 Indometasin Uterin serviks kanser hücre dizilerinde, indometasin in, Cislatin+5-FU sitotoksisitesini arttırdığı bulunmuştur. Mekanizma: İndometasin, Cisplatin+FU nun intrasellüler inkorporasyonunu arttırmaktadır.

6 Analjezikler ile etkileşim-2 İndometasin Sisplatin: Farelere tümör inoküle edilerek yapılan deneylerde, tümör büyümesi üzerine sinerjistik etki göstermiştir. Mekanizma: Monosit kemoattraktan protein-1 ekspresyonuna bağlanabilir.

7 Antiemetikler ile Etkileşim-1 CYP enzim sistemleriyle etkileşime girebilirler. ONDANSETRON Hafif bir CYP1A2 ve 2O6 inhibitörüdür. Aynı yolla metabolize olan ilaçların klirensini azaltabilir. Yüksek doz siklofosfamid ve sisplatin alan hastalarda AUC yi prochlorperazin alanlara göre belirgin düşürür. Cisplatin ve carboplatinin nefrotoksisitesini artırır. Mekanizma? CYP etkileşimi mümkün

8 Antiemetikler ile Etkileşim-2 GRANİSETRON Granisetron-sisplatin: etkileşim yok. Granisetronun farelerde sisplatinin antitümoral aktivitesini önlemediği gösterilmiştir. TROPİSETRON Platinlerle etkileşime girmez. METOKLOPRAMİD İdrarla değişmeden atılır. Etkileşime girmez.

9 Sitotoksik Ajanlar ile Etkileşim Sisplatin duyarlılığını DNA düzeyinde modüle eden 3 sınıf kemoterapötik ajan vardır. 1. Antimetabolitler 5-FU, Folik asit, Purin ve pirimidin analogları 2. Taksanlar Paklitaksel, dosetaksel 3. Topoizomeraz inhibitörleri Topoizomeraz I inhibitörleri: Kamptotesinler Topoizomeraz II inhibitörleri: Epidofilotoksinler

10 5-Fluorourasil ile etkileşim-1 Sisplatin: intrasellüler redükte folat düzeyi 5-FU etkisi 5-FU Sisplatin: Maksimum sinerji Optimal cevap: 5-FU, sisplatinden 24 saat önce verilirse olmaktadır.

11 5-Fluorourasil ile etkileşim-2 İnsan yassı hücreli karsinom dizilerinde, FU nun önce verilmesinin cis-dna intrastrand çapraz bağlarını arttırdığı gösterilmiştir. Bu durum DNA adductlarının oluşumundaki artıştan ziyade, ortadan kaldırılmasındaki azalmaya bağlanmıştır. Çünkü tedavi sonrası hemen fark gözlenmedi.

12 5-Fluorourasil ile etkileşim-3 Kolon kanseri hücrelerinde bir diğer çalışma, sisplatinin 5-FU ile verildiğinde sinerjik olduğunu doğruladı. DNA fragmantasyonunda artma olması etkileşimin DNA düzeyinde olduğunu gösterdi.

13 5-Fluorourasil ile etkileşim-4 Platin-rezistan over karsinom hücreleri ile yapılan bir çalışma, 5-FU nun sisplatin toksisitesini arttırdığını gösterdi. Mekanizma: 1. Platin-DNA adduktlarının tamirinde yavaşlama 2. 5-FU, ERCCI gen ekspresyonunun inhibe eder NER (nükleosid eksizyon repair) proteini kodlanamaz Platin-DNA intrastrand adduktları onarılamaz

14 5-Fluorourasil ile etkileşim-5 Klinikte infüzyonel FU-Sisplatin: Baş-boyun tümörleri Özefagus tümörleri Sinerji belirgin Kolorektal kanserlerde, FU ya sisplatin eklenmesi yarar sağlamamıştır.

15 Gemsitabin ile etkileşim-1 Over, akciğer, baş-boyun, kolon hücre dizilerinde sinerjizm gösterilmiştir. Gemsitabin Sisplatin Sisplatin Gemsitabin Sinerjistik etki Sisplatinin, gemsitabin farmokokinetiği üzerine etkisi yoktur; tersi doğru olabilir.

16 Gemsitabin ile etkileşim-2 Gemsitabin Sisplatin: Bir çalışma: Sellüler platin akümülasyonunda Dört çalışma: Platinum-DNA adduct yapımında Lewis akciğer tümörü taşıyan fareler: Gemsitabin Sisplatin: İntrastrand adduct (3 kat) Gemsitabin + Sisplatin: İntrastrand adduct

17 Gemsitabin ile etkileşim-3 İnsanlarda: Gemsitabinin, platinum-dna adductlarının formasyon ve retansiyonunu üzerine negatif etkisi doğrulanmıştır. Klinikte bu kombinasyon akciğer, pankreas ve safra yolları kanserlerinde kullanılmaktadır.

18 Fludarabin ile etkileşim Fludarabine Sisplatin Fludarabine + Sisplatin Sinerjik etki Fludarabine, sisplatin aktivitesini arttırır. interstrand adductlar interstrand platin-dna adduct tamirinin inhibisyonu İn vitro NER yolu inhibisyonu

19 Ara-C ile etkileşim-1 Çelişkili sonuçlar vardır. Hücre modelleri Fare çalışmaları Sinerji var Farklı hücre dizileri ile: Ara-C Sisplatin Sisplatin Ara-C Sinerji yok

20 Ara-C ile etkileşim-2 İnsan kanser hücre dizilerinde: Ara-C Sisplatin Sisplatin Ara-C Sinerji var Mekanizma: Platinum-DNA adductlarında DNA tamirinde inhibisyon Fludarabin veya Ara-C ile platinin kombine edildiği çalışmalar azdır ve bunlarda antagonist etki yoktur.

21 Paklitaksel ile etkileşim-1 Sisplatin-paklitaksel arasında sıraya bağlı etkileşim rapor edilmiştir. Over kanser hücre dizileri Paklitaksel: Sisplatin-DNA adductlarının tamirini inhibe eder (reversibl) Sisplatin Paklitaksel: İnhibisyon en fazla %90 a varan DNA tamir inhibisyonu

22 Paklitaksel ile etkileşim-2 KF over kanser hücrelerinde paklitaksel ile kombine edildiğinde, sisplatinin sellüler akümülasyonunda değişiklik görülmemiştir. Başka bir çalışmada kemik iliği progenitör hücrelerinde akümülasyon bulunmuştur.

23 Paklitaksel ile etkileşim-3 Sisplatin Paklitaksel: Myelosupresyon fazla Sebep: Hepatik paklitaksel klirensinde (%25) AUC de %33 artma Sisplatinin paklitaksel klirensine etkisinin sebebi açık değildir, fakat sisplatine bağlı p450 sistem modülasyonuna bağlı olabilir. Paklitaksel Sisplatin: Daha az myelosupresyon Artmış in vitro ve in vivo sitotoksisite

24 Dosetaksel ile etkileşim-1 Sisplatin-dosetaksel arasında, sıraya bağlı etkileşim yoktur. Paklitaksel aracısı cremophor EL, sisplatinin periferal kan lökositlerinde akümülasyonunu selektif olarak inhibe eder. Sisplatine bağlı hematolojik toksisite cremophor EL ile belirgin şekilde azalmaktadır. Farelerde, cremophor EL sisplatinin farmakokinetiğini değiştirmemektedir.

25 Dosetaksel ile etkileşim-2 Dosetaksel-sisplatin arasındaki sinerji, paklitaksel-sisplatin sinerjisinden daha belirgindir. Faz 1 çalışmalarda iki ilaç arasında farmakokinetik etkileşim yoktur. Dosetaksel önce verilirse farmakodinamik etkileşim vardır; beyaz kürelerde platin-dna adductlarının oluşumunda azalma gözlenmiştir.

26 Dosetaksel ile etkileşim-3 Dosetaksel, paklitaksel alan hastalardan elde edilen lökositler, sisplatin ile inkübe edildiğinde: 1. Sisplatinin intrasellüler akumulasyonunda 2. DNA adduct seviyesinde gözlenmiştir. Taksanlar, özetle; 1. Platin-DNA adductlarının oluşumunu engeller 2. Platin-DNA adductlarının tamirlerini engeller Hangi etki üstün? Etki, antimetabolitlerde olduğu gibi hücre tipine bağlıdır.

27 Etoposid ile etkileşim-1 Sisplatin + Etoposid: Her iki ilacın da farmakokinetikleri değişmez. Rodent ve insan over, beyin, akciğer hücre tiplerindeki preklinik çalışmalar, topoizomeraz II inhibitörleriyle sisplatin arasında sinerji göstermiştir. Bu, DNA dan platinum adductlarının kaldırılmasının inhibisyonu yoluyla olur.

28 Etoposid ile etkileşim-2 Klinikte; Sisplatin-Etoposid Sisplatin-Teniposid Sisplatin-Etoposid-Metotreksat-Siklofosfamid- Actinomisin kombine şekilde bir çok tümöre karşı kullanılmaktadır.

29 Trastuzumab ile Etkileşim Sisplatin + Trastuzumab: Sinerjik etki İnsan meme kanseri hücrelerinde, sinerjik etki gösterilmiştir. Atimik farelerde, Her-2/neu-transfected MCF7 insan meme kanser ksenograftları ile yapılan çalışmalarda trastuzumab+sisplatin ile ksenograft volümünde belirgin azalma görülmüş. Karboplatin + Trastuzumab: Sinerjik etki