YAVAŞ VİRUS ENFEKSİYONLARI ve PRİON HASTALIKLARI

Transkript

1 YAVAŞ VİRUS ENFEKSİYONLARI ve PRİON HASTALIKLARI Doç. Dr. Koray Ergünay Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji Ünitesi

2 Özellikler Uzun inkübasyon dönemli (aylar - yıllar) Merkezi sinir sisteminde sınırlı Kronik klinik seyirli Yavaş ilerleyen dejeneratif değişiklikler Özgül bir tedavi yok Ölümcül

3 Etkenler Klasik (konvansiyonel) ajanlar: Viruslar Atipik (konvansiyonel olmayan) ajanlar: Prionlar

4 İnsanın yavaş virus enfeksiyonları

5 Subakut Sklerozan Panensefalit (SSPE) Etken: Kızamık virus varyantı (M proteininden defektif) Nadir görülür (1/ ) Enfeksiyondan 1-10 yıl sonra ortaya çıkar Progresif demyelinasyon Mental ve motor fonksiyon bozuklukları Kızamık aşılaması ile insidansta azalma BOS ta yüksek kızamık virus antikor titreleri (BOS/serum indeksi hesaplanmalı)

6 Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) Etken: Polyomaviruslardan JC virus latent enfeksiyon... Oligodendrositlerin ölümüne yol açan demiyelinizan hastalık Demans, spastisite, koordinasyon-mental bozukluklar, görmekonuşma bozukluğu İmmün sistem bozukluğu olanlarda virusun reaktivasyonuna bağlı olarak oluşur...

7 Progresif Rubella Panensefaliti (PRP) Etken: Rubella virus Kronik, inflamatuvar, progresif hastalık Mental ve motor bozukluklar Çok nadir bir komplikasyon Konjenital veya postnatal rubella enfeksiyonunun geç bir komplikasyonu (8-19 yaş)

8 Hayvanların yavaş virus enfeksiyonları

9 Prionlar Protein-benzeri materyal (amiloid fibril) Nükleik asit içermez Bulaşıcı süngerimsi ensefalopati ( Transmissible spongioform encephalopathy ) etkenleri

10 Dirençli Formaldehit Etanol Proteazlar Non-iyonik deterjanlar Ultraviyole, iyonize radyasyon Otoklav (klasik prosedür) Duyarlı Fenol Çamaşır suyu Aseton Üre Kuvvetli deterjanlar Otoklav (yüksek ısı ve uzun süre) Guanidin tiyosiyanat

11 Prion Proteini (PrP) Normal form (PrPc) Sağlıklı hücrede doğal olarak üretilir 20.kromozomda bulunan bir gen (PRNP) tarafından kodlanır Nöron ve hematopoetik kök hücre yüzeyinde bulunur Transmembran protein, hücreye glikozil-inositol fosfolipid uçla bağlı Sinaptik fonksiyona sahip Proteazlara duyarlı

12 Patojenik form İlk kez scrapie enf.da gösterilmiş (PrP sc ) Proteazlara dirençli (PrP res ) Hasta dokularda bulunur, birikerek amiloid plaklar oluşturur.

13 PrPc ile PrPsc arasındaki fark konformasyonel yapı farkıdır...

14

15 Prionların replikasyon(?) modeli Çoğalma, normal proteini prion proteinine dönüştürmek şeklinde olur PrP sc, kalıp görevi yapar (transdominant protein) PrPc ile birleşerek dimer oluşturur PrPc yi proteaz-resistan hale dönüştürür Süreç bu şekilde artarak devam eder

16 Sponjioform (Süngerimsi) ensefalopatiler Çok nadir, MSS ile sınırlı, bulaşıcı Uzun inkübasyon dönemi Nörodejenerasyon, nöron vakuolizasyonu sponjioform değişiklikler, amiloid plaklar Sporadik, kazanılmış, kalıtsal formları vardır Konakta immün yanıt yok, inflammatuvar yanıt yok, interferon yanıtı yok, T ve B hücre üzerine etki yok Mikrobiyolojik tanı yöntemi yok Tanı; Klinik bulgular MSS örneklerinin immüno-histopatolojik yöntemlerle incelenmesi

17

18 Sponjioform ensefalopatiler

19 Hayvanların prion hastalıkları Scrapie (koyun, keçi) Transmissible mink encephalopathy (vizon, sansar) Bovine spongioform encephalopathy (BSE) (Sığır, inek)

20 İnsanda prion hastalıkları Kuru Tremor, ataksi, demans Kanibalizm ile bulaşma (Papua Yeni Gine) Creutzfeldt Jakob hastalığı (CJD) Demans, halüsinasyon, kişilik değişikliği, tremor, motor koord.bozukluğu, serebellar ataksi, felç, koma Tıbbi uygulamalarla bulaşma: kornea transpl., nöroşirürjik operasyonlar, kadavra büyüme hormonu nakli

21 CJD Yeni varyantı (İnsan BSE) 1996 İngiltere Gençlerde (<40 yaş) CJD bulguları + psikiyatrik bulgular + daha fazla PrP birikimi BSE li hayvanın beyin ve sakatat tüketimi

22 BSE li sığırda prion dağılımı

23 Fatal Familial Insomnia (FFI) PRNP gen mutasyonu Gerstmann-Sträussler-Scheinker sendromu (GSS) Mutant PRNP geninin kalıtsal geçişi

24 Laboratuvar Tanısı: Histopatolojik inceleme (post-mortem beyin dokusunda süngerimsi dejenerasyon ve PrPsc birikimi) Uyumlu bir klinik varlığında, tonsiller biyopsi örneğinde PrPsc pozitifliğinin saptanmasıyla beyin biyopsisine gerek kalmaksızın nvcjd tanısı konulabilir BOS belirleyicileri : ( proteinlerinde artış, S-100, Nöron spesifik enolaz, C reaktif protein, İnterlökin-6) TSE sırasında eritroid hücre serisine özgül bir transkript olan eritroid farklılaşması ile ilişkili faktör (EDRF) ün ekspresyonunda dramatik bir azalma prion hastalıkları için belirleyici??? PRNP genindeki nokta mutasyonlarının saptanması Protein Misfolding Cyclic Amplification (PMCA)

25 CJD de süngerimsi değişiklikler

26 Amiloid plaklar

27 PrP nin immünohistokimyasal boyanması

28 Protein Misfolding Cyclic Amplification