TOKSlKOLOJÎ. Prof. Dr. Nevin VURAL A. Ü. Eczacılık Fakültesi Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı Başkanı ANKARA

Transkript

1 ANKARA ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ YAYINLARI NO: 56 TOKSlKOLOJÎ Prof. Dr. Nevin VURAL A. Ü. Eczacılık Fakültesi Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı Başkanı ANKARA

2

3 ANKARA ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ YAYINLARI NO: 56 TOKSlKOLOJÎ Prof. Dr. Nevin VURAL A. Ü. Eczacılık Fakültesi Farmasötık Toksikoloji Anabilim Dalı Başkanı ANKARA

4 ANKARA ÜNİVERSİTESİ BASIMEVİ - ANKARA. 1984

5 İÇİNDEKİLER I. BÖLÜM TOKSİKOLOJİDE GENEL KAVRAM VE PRENSİPLER 1. TOKSİKOLOJİ VE ZEHİRLER HAKKINDA GENEL BİLGİ 1 2. ZEHİRLERİN GİRİŞ YOLLARI, ABSORBSİYON VE ATILIMLARI TOKSİK MADDELERİN METABOLİZMALARI 33 METABOLİZMAYI ETKİLEYEN FAKTÖRLER ZEHİRLERİN ETKİ MEKANİZMALARI ÖZEL TOKSİK ETKİLER 65 KİMYASAL MUTAJENEZİS.... :...' 65 KİMYASAL KANSEROJENEZİS 71 KİMYASAL TERATOJENEZİS SİSTEMİK TOKSİKOLOJİ 88 TMSS'yi ETKİLEYEN ZEHİRLER 88 KARACİĞER ZEHİRLERİ 96 BÖBREK ZEHİRLERİ ; SOLUNUM SİSTEMİ (INHALASYON) ZEHİRLERİ 104 KAN ZEHİRLERİ " TOKSISİTENİN ARAŞTIRILMASI 118 TOKSİSİTEYİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER SELEKTİF TOKSİSİTE AKUT ZEHİRLENMELERDE İLK YARDIM VE ANTİDOT TEDAVİSİNİN PRENSİPLERİ 139 III

6 İL BÖLÜM İLAÇ TOKSlSİTESİ 1. İLAÇ VE KİMYASAL MADDELERİN İSTENMEYEN VE ÖNGÖRÜLMEYEN TOKSİSİTELERÎ SENSİTİZASYON (ALLERJİ) GENETİK NEDENLERE BAĞLI TOKSİSİTE KİMYASAL MADDELERİN DEVAMLI ALINMALARI İLE OLUŞAN KOMPLEKS TOKSİK ETKİLER İLAÇ ETKİLEŞMELERİ İLAÇ BAĞIMLILIĞI (SOSYAL ZEHİRLER) 179 III. BÖLÜM ÇEVREMİZDE VE ENDÜSTRİDE BULUNAN ÖNEMLİ TOKSİK MADDELER 1. PESTİSİTLER 195 İNSEKTİSİTLER 200 HERBİSİTLER 216 RODENDİSİTLER 228 FUNGUSİTLER 233 FUMİGANTLAR VE BÖCEK UZAKLAŞTIRICILAR 236 (phavada OLUŞAN (AIRBORN) ZEHİRLER 238 ÖNEMLİ TOKSİK GAZLAR 241 TOKSİK TOZLAR ORGANİK ÇÖZÜCÜLER 272 ( )METALİK ZEHİRLER RADYASYON VE RADYOAKTİF İZOTOPLAR 362 Q) DOĞAL KAYNAKLI ZEHİRLER 381 BİTKİSEL KAYNAKLI ZEHİRLER 381 HAYVANSAL KAYNAKLI ZEHİRLER 393 IV

7 ÖNSÖZ Eczacılık programı içinde yer alan "Toksikoloji" öğretimi için yeniden hazırlanan bu kitapta, konular "Toksikolojide Temel Kavram ve Prensipler", "İlaç Toksisitesi" ve "Çevremizde ve Endüstride Bulunan Toksik Maddeler" olmak üzere 3 bölümde toplanmıştır, ilaç ve kimyasal maddelerin toksisiteleri "etki mekanizmaları, zehirlenme semptomları ve genel tedavi prensipleri" açısından geniş olarak işlenmiş, ayrıca bir laboratuvar kitabı hazırlanacağı için zehirlenmelerin tanımlanmalarında kullanılan analitik toksikolojik (kimyasal) yöntemlere ise fazla yer verilmemiştir. Kitabın eczacılık lisans öğrencileri için olduğu kadar toksikoloji ile doğrudan veya dolaylı olarak ilgilenen diğer meslek mensubu kişiler için de yararlı olacağım ümit ederim. Nitekim son yıllarda dış ülkelerde "Toksikoloji" kursla!mm eczacılık ve tıp öğrenimi dışında kimya ve biyoloji lisans programlarına da konulması konusu benimsenmiştir. Kitabın hazırlanması sırasında daktilosunu yapan laborant Melahat Mete'ye, şekil ve formülleıin çizimini yapan teknisyen Mustafa Altunay'a, ilk provanın aslı ile karşılaştırılmasında ve indeksin hazırlanmasında büyük emekleri geçen Ecz. Benay (Can) Eke ve laborant Canan Güley'e; daha sonraki tashihlere yardım ederek emekleri geçen Doç. Dr. Tülin Söylemezoğlu ve Anabilim Dalımız diğer öğretim elemanlarına teşekkür ederim. Ayrıca kitabın baskısını büyük bir titizlikle yapan A. Ü. Basımevi mensuplanna teşekkürü büyük bir borç bilirim. Prof. Dr. Nevin VURAL Ankara, Mart 1984

8

9 1. Bölüm TOKSİKOLOJİDE GENEL KAVRAM VE PRENSİPLER 1. TOKSÎKOLOJÎ VE ZEHİRLER HAKKINDA GENEL BİLGİ Genel anlamı ile toksikoloji, "zehirler bilgisi" olarak tanımlanabilirse de bugün bu tanım "modern toksikoloji" nin sınırını ve içeriğini belirlemede yetersiz görünmektedir. Zehirlerin kaynakları, fiziksel, kimyasal ve biyolojik özellikleri, toksik dozları, canlı organizmada uğradıkları değişim ve etkileri, zehirlenmelerin tedavileri, zehirlerin izolasyonları ve analizleri toksikolojinin uğraş alanıdır. Toksikoloji çoğunlukla organizmanın normal metabolizması için gerekli maddeler dışındaki "yabancı maddeler"ile ilgilenir. Son yıllarda bu maddeler "ksenobiyotikler: xenobiotics" olarak isimlendirilmektedirler. Ancak organizma için endojen olan maddeler örneğin, hormonlar, bazı aminoasitler gibi veya vücut için gerekli ekzojen maddeler (NaCl gibi), yüksek dozlarda toksik etki gösterirler ve bu nedenle toksikoloji bu maddelerle de ilgilenmektedir. Son yıl içinde endüstriyel, tarımsal ve ev gereksinimleri için kullanılan kimyasal maddelerin sayı ve miktar olarak hızla artması, nükleer enerjinin kullanılması ile ortaya birçok "toksikolojik olaylar" çıkmıştır. Bu zararlı etkiler sadece insanları değil tüm biyosferi ilgilendirmektedir. Bu kimyasal maddelerin biyolojik sistemlerde ve çevrede araştırılması için gereken metodoloji kimya ile ilgili iken, organizmadaki metabolizma ve moleküler düzeydeki etki ve değişmeler biyokimyayı yakından ilgilendirmektedir. Kullanımları sonucu meydana gelebilecek zehirlenmelerin teşhis ve tedavisi, güvenceli kullanma koşulları için araştırdması ise tıp ve tarım ile yakından ilişkilidir. Böylece multidisipliner bir bilim olan toksikoloji; farmakoloji, biyoloji, patoloji, fizyoloji, immünoloji, kimya ve halk sağlığı gibi birçok bilim dalları ile yakından ilişkilidir. Geçmişte yalnız ilaç toksisitesi ve bilinen birkaç zehirden bahseden bir bilgi olarak farmakoloji dersleri içinde anlatılan toksikoloji, bugünkü gelişme devresi içinde ayrı bir bilim dalı haline gelmiştir. Farmakoloji, başlıca ekzojen maddelerin tedavi -terapötik-etki-

10 lerinden, kimyasal ve biyokimyasal özelliklerinden bahseder, ilaçlar ise bugün bilinen ksenobiyotikler ve kimyasal maddelerin ancak bir kısmını oluşturmaktadır. Ayrıca her ilacın terapötik dozunun üstünde toksik olduğu, bir çoğunun ise tedavi dozunda bile yan etkileri olduğu düşünülürse, farmakoloji toksikoloji ilişkisi daha iyi değerlendirilebilir. Toksikolojiiıin Tarihçesi Toksikolojinin ve toksikoloğun araştırma alanlarını daha iyi anlamak için, bugün ayrı bir disiplin olan modern toksikolojinin gelişimine kısaca göz atmak yerinde olacaktır. Eski çağ: Toksikolojinin konusu olan "zehir" (ağı) kavramı çok eski bir geçmişe sahiptir. Arkeolojik araştırmalar ilk çağ insanının çeşitli bitkisel, hayvansal ve mineral kaynaklı zehirleri bildiklerini göstermektedir. Örneğin bazı yerliler düşmanlarına karşı kendilerini korumak için zehirli glikozitleri içeren Strophantus hispidus ve Strophantus kombe tohumlarının ekstrelerini ok zehiri olarak kullanırlardı. Tarihin her döneminde zehir, insanların kendilerini korumak veya düşmanlarını yok etmek için başvurdukları bir savaş aracı olmuştur. Mısır papirusları, toksikoloji hakkında en eski yazılı kaynakları oluşturmaktadır. Ebers papirüsü (M.O. 1552) hekimlikle ilgili en eski yazılı kaynak olarak 875 reçete içermekte ve birçok zehirlerden bahsetmektedir. Bugün dahi ilaç olarak kullanılan hint yağı (degam otu, Ricinus communis) Ebers papirusunda yer almıştır. Ayrıca bu papirusta baldıran (Conium maculatum), akonit (Aconitum napellus), belladonna ve opium alkaloidleri, kurşun, antimon ve bakır gibi toksik maddelerin elde edilişine rastlanmaktadır. Böcek ve yılan zehirleri "venomlar" da eski çağlardan beri bilinmekteydi. Grekler (Eski Yunanlılar) devrinde rasyonel tıp başlamıştır. Hekimliğin babası olarak bilinen Hippocrates (M.Ö ) birçok hastalıkların tedavisini ve zehirleri tıp alanı içine katmıştır. Ayrıca kurşunun mineral yataklardan çıkarılması sırasında maruz kalınması sonucu işçilerde görülen mesleksel kurşun zehirlenmesini de bildiren Hippocrates ile endüstriyel hijyen ve toksikolojinin temeli atılmıştır. Yunanlılar ilk çağlarda arseniği (kırmızı zırnık: As 2 S 2 ve sarı zırnık: As 2 S 3 şeklinde), antimon, cıva, altın, bakır ve kurşunu tanıyorlar ve kısmen de özelliklerini biliyorlardı. Zehirlenmelerde kusmayı sağlamak ve absorbsiyonu önlemek için sıcak yağı "antidot" olarak öneriyorlardı. Bitkisel kaynaklı zehirlerden baldıran resmi devlet zehiri "state poison" olarak kabul

11 edilmişti ve suçluları öldürmek için kullanılıyordu. Socrates (M.Ö ) "baldıranla ölüm" cezasına çarptırılmıştır. Eski çağ tarihinde zehirle intihar olaylarına da rastlanmaktadır. Kaleminde saklanmış zehirle hayatına son veren Demosthenes (M.Ö ) zehirli yılan ile intihar eden Kleopatra (M.Ö ) bu olayların sadece ikisidir. Eski Yunan mitolojisi ve literatüründe birçok zehirlerin kullanılmalarına yer veren eserleri bulmak mümkündür. Ayrıca zehirlenmelerin rasyonel tedavisi konusuna da bu dönemde başlanmıştır. Aristo'nun öğrencisi Theophrastus (M.Ö ) eski çağın en tanınmış botanikçisi olup, "De Historia Plantarum" isimli kitabında birçok zehirli bitkilerin tarihini yazmıştır. Eski Yunan şairlerinden Nicander (M.Ö ) "Alexipharmaca" ve "Theriaca" isimli iki şiir yazmıştır. Bunlardan birincisinde birçok zehirlerin özelliklerinden, ikincisinde ise antidot' lardan bahsetmektedir. Böylece "theriac" deyimi "antidot" anlamına gelmiştir. Bu şiirlerin çoğunluğu fantastik içerikte olmakta beraber, önemli bir kısmında deneyime ve gözlemlere dayanan doğru bilgilere rastlanmaktadır. İmparator Neron'un doktoru olan Dioscorides (M.S. 40) "De Universa Medica" isimli kitabında zehirleri ve antidotları incelemiş, ilk defa, bugün için de geçerli olan hayvansal, bitkisel ve mineral kaynaklı olmak üzere zehirleri sınıflandırmıştır. Pontus kralı Mithridates (M.Ö ) mahkûmlar üzerinde yaptığı deneylere dayanarak "her türlü venom ve zehirli maddeye" karşı kullanılan 54 drogdan (bazı kaynaklara göre 36) oluşan ilaç formülünü vermiştir. Bu antidot uzun süre, kodekslerde "Mithridates Antidotes" ismi ile yer almıştır. İlk defa ve deneysel olarak aynı zelıirin gittikçe artan dozuna karşı insanların bağışıklık kazanabileceğini gösteren bir araştırıcıdır. Kendisi de zehirlenmeden korktuğu için, düzenli olarak, kendi hazırladığı antidotu kullanıyordu. Düşmanlar tarafından esir alındığında kendisini zehirle öldürme girişimi, kazandığı bağışıklık nedeniyle sonuç vermemiştir. Bu nedenle askerlerine kendisini kılıçla öldürmelerini emretmiştir. Eski çağda, Romalılar ise zehiri politik amaçlarla kullanıyorlardı. İmparatorun sarayında daima resmi bir zehirleyici (official poisoııer) bulunuyordu. Bu dönemde kadm zehirleyiciler görülmektedir. Örneğin Locusta, katillikten dolayı ölüme mahkûm olduğu halde hünerli ve zalim bir zehirleyici olduğu için hayatı bağışlanmıştır. Devlet zehirleyicisi olarak, Agripinna tarafından İmparator Cladius'u zehirlemesi için görevlendirilmiştir. İmparator Neron'a, rakibi Brittanicus'u uzaklaştırmak

12 için yardım etmiştir. Eski Roma'da zehirlerin kadınlar tarafından bu şekilde kullanılmasına karşı, ilk yasa olan "Lex Cornelia" (M.Ö. 82) Sulla tarafından yayınlanmıştır. Bitkisel kaynaklı zehirler daha çok kullanılmasına rağmen, Roma'lılar sülfür filizlerinin (özellikle arsenik sülfürler) ve karbon monoksitin de zehirleyici özelliğini biliyorlardı. Bu devirde yaşayan Romalı mimar, mühendis ve yazar Vitrivius Pollio (M.Ö ) kurşun kaplamalı sarnıç ve borulardan içme suyuna kurşun geçmesi nedeni ile zehirlenmeleri gözlediğini bildirmiştir. Eski çağda Araplar, Yunan eserlerini Arapçaya çevirmişler, kendi sistemlerinde tıpta gelişme göstermişlerdir. İlk kez "ilaç", "alkali", "şurup" gibi deyimleri kullanmışlar, kafur, misk otu, safran, nafta gibi ilaçları tıbba katmışlardır. Doğunun en büyük hekimi olarak kabul edilen Türk Bilgini İbni Sina (Arapça'da Abu Ali al - Hüseyin ibn Abdallah îbn Sina, Batı'- da Avicenna olarak anılmakta olup M.S yılları arasında yaşamıştır) yazdığı "Kitap al Kanun Fit Tıbb" isimli ünlü kitabının ikinci ve dördüncü cildinde ilâçlar ve zehirlerin antidotlarına da yer vermiş, As,0,'in özelliklerinden bahsetmiştir. Ani ölümü ise çok miktarda opium içeren bir ilaca bağlanmaktadır. Ortaçağ ve Rönesans: Rönesans öncesi IX-XV. yüzyıllar arasını kapsayan ortaçağ döneminde ise "zehirleme olayları" tam bir sanat haline gelmiştir. Zehirleyici aileler arasında XV. yüzyılda yaşamış olan Borgia'lar en iyi örnektir. İspanyol asıllı ve İtalya'ya göçetmiş bu ailenin birçok zehirleme olaylarında rol aldıkları bir gerçektir. Örneğin; Borgia Pope, Alexander VI, kardinallerinin bir kısmını ve daha sonra da kendini zehirleyerek öldürmekten sorumlu tutulmuştur. Ancak sonraları, gerek bu kişinin gerekse o zaman zehirlenme sonucu olarak kabul edilen bazı ölüm olayları, yaz aylarında Roma'da binlerce kişinin ölümüne neden olan malarya gibi bulaşıcı hastalıklara bağlanmıştır. Borgia'lar, muhtemelen zehiri kullanmada "Machieavel Diplomasi Okulu"nun yöneticilerinden daha ileri gitmemişlerdir. Bu devirde zehir İtalya'nın sosyal ve politik hayatının en önemli silahı idi. XV. yüzyıl başlarında Venedik'te "Council of Ten" yönetimi politik amaçlı zehirlenmelere fiyat biçiyordu. Bu değer, kurbanının asaleti ve olayın güçlüğüne göre saptanıyordu. Zehirlenme aracı olarak en çok arsenik, süblime ve muhtemelen de akonit (Aconitum napellus) kullanılıyordu. Ortaçağda, antidot olarak "unicorn" boynuzu ve keçi midesinde oluşan taş "bezoar" kullanılırdı. Semptomatik toksikolojide az bir ilerleme

13 olmakla beraber, çoğu zaman bu belirtiler hastalıklar ile karıştırılıyordu. Rönesans ise ortaçağdan farklı bir özellik taşımaktadır. Zehir ve zehirlenmeler bu devirde de bir sanat ve cürüm olarak devam etmiştir. İtalya'dan başka Fransa, Hollanda ve İngiltere'ye de bu olaylar yayılmıştır. XVII. yüzyılın ilk yarısında Sicilya, zehirleyicilerin ticaret merkezi olmuştur. Toffano isimli bir kadın zehirleyici "Agua Toffano" adını verdiği arsenik içeren kozmetiğini serbestçe satıyordu. Kullanılması ile ilgili prospektüsü de beraberinde verirken, güven duyduğu kişilere bu kozmetiğin oral yolla zehirli olduğunu da açıklıyordu. Bu şekilde yüzlerce kişinin ölümüne sebep olduğu rivayet edilen Toffano kendinden şüphe edilmemesi için sık sık yer değiştirmiştir. Daha sonraları yakalanmış ve ölüme mahkûm olmuştur. Toffano'yu taklit eden birçok yaşlı kadın zehirleyiciler bir süre daha onun sanatını devam ettirmişlerdir. XVI. yüzyıl sonlarına doğru, kriminal zehirlenme olayları İtalya' dan Fransa'ya geçmiş ve zehir toplumun her sınıfı tarafından düşmandan ve istemedikleri kişilerden kurtulmaları için kullanılan önemli bir araç olmuştu. Catherine de Medici, İtalya'daki zehirleme yöntemlerini Fransa'ya aktaran önemli bir isimdir. XIV. Lui zamanında, zehirleme olayları her türlü halk tabakası arasında görülmekle beraber, asiller arasındaki önemi daha başka idi. Bu nedenle XIV. Lui'nin kurduğu adalet komisyonu, yargılanmaları sonucu suçlu bulunan zehirleyicileri ölüme mahkûm ediyordu. Kriminal zehirlemeler XVIII. ve XIX. yüzyıllarda da dünyanın birçok yerlerinde devam etmiştir. Zamanımızda zehirleme ve zehirlenme olayları ise kriminal olaylar yanında başka boyutlar kazanarak önemini korumaktadır. XIX. yüzyıldan önce, zehirlerin organlarda tanımlanması için uygulanan hiçbir bilimsel yöntem yoktu. Ancak XVIII. yüzyıl sonlarında ve XIX. yüzyıl başlarında kimya, fizyoloji, patoloji ve klinik tıptaki gelişmeler başlamıştır. Diğer taraftan kriminal zehirlenmeler yanında, endüstriyel zehirlenmeler de dikkati çekmiştir. Gerek zehirlenmelerde ve gerekse endüstriyel maruz kalmalarda, organlarda oluşan değişmelerle toksik maddeler arasında ilişki kurulması ve zehirlerin kimyasal yöntemlerle kesin tanımlanması bu bilimlerdeki gelişme ile beraber başlamıştır. Ortaçağ boyunca ve Rönesans döneminde, zehirlenmeler hayatın normal zararlıları arasında yer almıştır. Zehirlenmelerle ilgili yazılı

14 bir eser olarak bu dönemde, bir doktor ve yazar olan Moses ben Maimon'un (veya Maimonides, M.S ) "Zehirler ve Antidotları" (Poisons and Antidots 1198) isimli eserine rastlanmaktadır. Bu eserde böcek ve hayvan sokmalarına karşı, yaralı yerin üstten bandaja alınması, toksinlere karşı absorbsiyonu azaltmak için süt, tereyağ, krema gibi yağlı maddeler önerilmiştir. Rönesans devri bilginlerinden olan Paracelsus (M.S ), bilim ve felsefe arasında yer alan bir ekolün temsilcisiydi. O zamanki birçok görüşleri bugünkü "toksikoloji" disiplininin konularına girmektedir. "Toksikan" veya "toksik madde" kavramında kimyasal bir yapının gerekliliği, terapötik doz ve toksik doz arasındaki ayırım, toksik etkinin etkilenmesinde deneye dayanılması gibi görüşler Paracelsus'la başlamıştır. Modern Toksikoloji Modern Toksikolojinin kurucusu olarak tanınan, İspanyol asıllı Mattieu Joseph Bonaventura Orfila ( ), Paris'te tıp tahsili yaptıktan sonra kimya ve fizyoloji üzerinde derinleşmişti. Zehirlerin kimyasal ve biyolojik özellikleri arasında ilk ilişki kuran kişidir. Bulgularını binlerce köpek üzerinde zehirlerin etkisini araştırmaya dayandırmıştır. Toksikolojiyc en önemli katkısı ise, zehirlerin gastrointestinal sistemden absorbe olduktan sonra birçok organlarda toplandığını ortaya çıkarması olmuştur. Bu zamana kadar zehirler yalnızca mide içeriğinde aranıyordu. Orfila 1814'te, "Traite de toxicologie" isimli 2 kitaptan oluşan bir eser yayınlamıştır. Kendisi bir gözlemci olduğundan toksik maddelerin teşhisleri için birçok yöntemler geliştirmiştir. Orfila daha sonra yazdığı adli tıp ile ilgili kitabı "Leçons de medecine legale" ile kimya ve adli tıp olayları arasındaki ilişkiye dikkati çekmiştir. Ölümle sonuçlanan bir zehirlenme olayında kimyasal analizin yasal bir delil olarak gerektiğini belirtmiş ve zehirlerin aranması için birçok yöntemler geliştirmiştir. Bu şekilde Orfila modern toksikojinin uğraş alanlarından olan "analitik toksikoloji" ve "forensik toksikoloji"nin temelini atmıştır. Orfila ile birlikte birçok zehirlerin tanımı için kullanılan analitik yöntemlerin geliştirilmesi de önem kazanmıştır. Bu amaçla kullanılan kalitatif testler arasında arsenik için Marsch deneyi (1834), arsenik ve cıva için Reinsch deneyi (1841), zehirlerin sistematik tanımları için Fresenius ve von Babo teknikleri (1844), alkaloidlerin organik maddeden ekstraksiyonu ve ayrılmaları için Stas-Otto yöntemleri ( ) sayılabilir.

15 Ûrfila araştırma ve kitapları ile tüm Avrupa'da toksikoloji ve adli tıpta önder olmuştur. Sir Robert Christison ( ) İskoçya'da (Edinburgh) adlî tıpta tahsil yaptıktan sonra Orfila'nm yanında Paris'te toksikoloji çalışmıştır. "A Treatise on Poisons" isimli meşhur kitabı Avrupa'da olduğu gibi Amerika'da da basılmıştır. Bundan sonra modern toksikoloji ile ilgili yayınların hızla arttığını görüyoruz. Toksikoloji ile ilgili ilk ders kitapları İngiltere, Fransa ve Almanya'da yayınlanmıştır. XX. yüzyılda toksikoloji hızlı bir gelişme göstermiştir. Birçok toksik ve terapötik maddelerin etki mekanizmaları araştırılırken diğer taraftan "antidot" kavramı ve tedavisi ortaya çıkmıştır. Cari Voegtlin ve arkadaşları tarafından (1923) dimerkaprol (BAL) ün organik arsenikli bileşiklerin üzerindeki etki mekanizmalarının araştırmaları, Rudolf Peters ve arkadaşları tarafından (1945) BAL'm arsenikli harp gazlarına karşı antidot olarak geliştirilmesi örnek verilebilir. Bu hızlı gelişme toksikolojinin ayrı bir bilim disiplini haline gelmesi dışında, kendi içinde de alt bölümlere ayrılmasını zorunlu kılmıştır. Toksikolojinin Bölümleri Toksikoloji henüz gelişme süreci içinde olan bir bilim olduğu için alt bölümleri de gerek sayıca ve gerekse kapsam açısından değişme göstermektedir. Loomis, toksikolojiyi çevre toksikolojisi, ekonomik toksikoloji ve forensik toksikoloji olmak üzere başlıca 3 temel sınıfa ayırmakta ise de gerek kapsam bakımından ve gerekse içerik olarak bu sınıflandırma bugün uygulamada büyük değişiklik göstermektedir. Çevre toksikolojisi, biyolojik sistemlerin kazaen, daha özel olarak da insanın çevresini kirleten kimyasal maddelere maruz kalması ile oluşan toksikolojik olayları araştıran bir bilimdir. Endüstriyel toksikoloji ise, meslekleri ve uğraşları nedeni ile insanların toksik maddelere maruz kalmasını konu almaktadır. İnsan aktivitesi sonucu çevreyi kirleten kimyasal maddelere maruz kalma, endüstride hijyenik önlemlerin alınması ile kısmen sınırlandırılmıştır. XVIII. yüzyıldan itibaren kimya endüstrisi 1951'de "American Chemical Society", 1970'de "International Union of Püre and Applied Chemistry" tarafından benimsenen "daha iyi yaşam için kimya" sloganını gerçekleştirmek için adeta son derece hızlı bir gelişim göstermektedir. Böylece de kimya endüstrisi, çağdaş uygarlığın merkezi durumuna

16 gelmiştir. Bugün bilinen iki milyon üstünde kimyasal maddenin, nüfus artışı ile beraber tüketimi de artmaktadır. İlaç, farmasötik preparatlar, tarımda kullanılan gübre ve pestisitler, besin endüstrisinde kullanılan katkı maddeleri, besin kapları ve ambalaj maddeleri, çeşitli amaçlarla üretilen plastik maddeler, savaş aracı olarak kullanılan organik maddeler, organik metal bileşikleri, nükleer kimya endüstrisine dayanan kimyasal maddelerin sentezi ve üretimi sırasında çalışanlar çok çeşitli kimyasal maddelere maruz kalmaktadırlar. İşte endüstriyel toksikoloji, endüstri işçilerinin bu toksik maddelerle güvenli koşullarda çalışmasını sağlamayı amaç edinmiştir. Bunun için de endüstride kullanılan her türlü kimyasal maddelerin akut toksisiteleri, kronik toksisiteleri ve özel toksik etkilerini saptayarak, kimyasal maddeleri zararlılık (toksisite) derecesine göre değerlendirir. Uzun süre maruz kalmada zararsız olabilecek en yüksek konsantrasyonu (MAK) veya eşit limit değeri (TLV) saptar. Bu çalışmalar sonucu böylece "endüstriyel hijyen standartları" geliştirilmiş olur. Çeşitli amaçlarla kullanılan bu kimyasal maddeler bir taraftan mesleksel olarak fabrikalarda çalışanlar için zararlı olabilirken, diğer taraftan gerek endüstri atıkları ve gerekse endüstri dışında kullanımları sonucu havayı, suyu, toprağı, besinlerimizi kirleterek tüm canlılar "biyoekosıstem" ve cansızlar için zararlı olmaktadırlar. Evlerde kullanılan temizlik maddeleri, tarımda kullanılan gübre ve ilaçlar başlıca su ve tporağı kirletirken; endüstri ve konut bacalarından, egzos borularından çıkan yanma ürünleri de havayı kirletmektedirler. İşte çevre toksikolojisi, çevrede bulunan bu kirleticilerin toksisitelerini, toksik etkileşimlerini inceleyerek; hava, su, toprak ve besinlerdeki MAK veya TLV değerlerini belirleyerek halk sağlığını korumaya yardımcı olmaktadır. Çevre toksikolojisi, canlı organizmalar ile çevresi arasındaki ilişkileri inceleyen ekolojinin (çevrebilim) bir dalı olarak düşünülebilir. Böylece de boyutları açısından çok geniş olduğu kolayca anlaşılabilir. Forensik ve Klinik toksikoloji ise, Orfila ile başlamış olup toksikolojinin en eski dallarmdandır. Kimyasal maddelerin insanlar üzerindeki zararlı etkilerinin teşhis ve tedavileri ile uğraşır, zehirlenmeleri adli tıp açısından inceler. Zehirlenmenin, hukuksal açıdan değerlendirilmesinde, maruz kalman kimyasal maddenin "neden-etki" ilişkisinin saptanması önemlidir. Bu ise biyolojik materyalden (kan, idrar, doku ve organlar) alınan örnekteki toksik maddenin miktarını saptamak, bulunan miktarın ise "doz-etki" açısından yorumunu yapmaktır. Bu nedenle forensik toksikolojinin, analitik toksikoloji ile çok yakın ilişkisi vardır. Forensik toksikoloji gerek kazaen ve gerekse kasıtlı zehirlen- 8

17 meleri içermektedir. Böylece de kimyasal maddelerle zehirlenme sonucu oluşan ölüm olaylarını, zehirlenmelerde etkin olan kimyasal maddelerin istatistiksel değerlendirilmesindeki en önemli dokümanı oluşturur.klinik toksikoloji ise bugün forensik toksikolojiden ayrı olarak çalışmaktadır. Analitik toksikoloji (kimyasal toksikoloji de denir), zehirlerin biyolojik materyalden izolasyonları, tanımları, nitel ve nicel a alizleri için gerekli yöntemleri araştırır, geliştirir. Genel olarak toksik maddeler analizinin yapıldığı biyolojik ortam içinde çok az miktarda olduğu için kullanılan mikro yöntemlerin duyarlı, güvenilir ve tekrarlanabilir olması gerekir. Bunun için de analit'k toks'koloğun analitik kimya yöntemlerini çok iyi bilmesi ve kullanması gerekir. Analitik toksikolojinin geliştirdiği yöntemler, toksikolojinin diğer dalları tarafından kullanılır. Ekonomik toksikoloji, kimyasal maddelerin biyolojik dokulardaki seçici etkilerinden yararlanarak ilaçların, besin maddelerinin ve pestisitlerin geliştirilmesini konu almıştır. Birçok doğal ve sentetik kimyasal maddeler, insanlara zararlı olmadan hastalık etkenleri olan mikroorganizmalara (bakteri, virüs ve parazitler) selektif (seçici) olarak toksik etki göstererek öldürürler. Diğer taraftan tarımda kullanılan kimyasal maddeler (pestisitler) besin olarak kullandığımız bitkilere zarar veren yabancı otları, mikroorganizmaları (bakteri, küf gibi), böcekleri, kemiricileri yok ederler. Besinlerimizi korumak için kullanılan koruyucu maddelerin de aynı şekilde yabancı organizmaları yok ederken diğer taraftan onu kullanan canlıya zarar vermemesi istenir, işte burada "belirli bir tür, doku, organ veya hücreye" toksik olma özelliği olan seçici toksisite deyimi ortaya çıkmaktadır. Daha ilerde geniş olarak inceleyeceğimiz seçici toksisite, ekonomik zehirler olarak da isimlendirilen pestisitler, ilaçlar ve besin katkı maddelerinin geliştirilmesinde kullanılmaktadır. Böylece ekonomik toksikoloji bir biyolojik sisteme (hücre, doku, organ veya tür olabilir) zararlı iken diğerine yararlı olan kimyasal maddeleri konu almıştır. Bu maddelerin her iki sistemde de toksik etki mekanizmalarını, zararlı etkilerinin hangi koşullarda ortaya çıktığını ve seçici etkinin düzenli olması için gerekli kimyasal ve biyolojik faktörleri araştırır. Son yıllarda toksikoloji içinde biyokimyasal toksikoloji bir alt dal olarak ortaya çıkmıştır. Tüm toksikoloji bölümlerinin temelini oluşturan biyokimyasal toksikoloji, toksik maddelerin canlı organizma ile moleküler düzeyde etkileşmesini inceler. Organizmadaki toksik olayların

18 etki mekanizmalarının açıklanması ekonomik zehirlerin geliştirilmesinde, zehirlenmelerin tedavisinde -antidotların geliştirilmesi-, toksik maddelerin analizleri için gereklidir. İşte biyokimyasal toksikoloji ksenobiyotiklerin organizmada uğradıkları değişimleri (absorbsiyon, dağılım, metabolizma ve atılımı) moleküler düzeyde inceler. Kimyasal maddelerin canlılar üzerinde neden olduğu tepkiler ise davranış toksikoloji si adı altında yeni bir bilim dalının konusu haline gelmektedir. Toksikoloji ve Yasa Zamanımızda toksikolojide ilginç bir gelişme de hukuksal toksikoloji kavramının ortaya çıkması ile olmuştur. Toksikoloji ayrı bir disiplin haline geldiği zaman, şimdi olduğu gibi sayısız kanun adamlarını ve politikacıları da gerek ulusal düzeyde ve gerekse uluslararası düzeyde ilgilendireceği şüphesiz akla gelmemişti. Kimyasal maddelerin gittikçe artan miktarda üretilmesi ve kullanılması sonucu ortaya çıkan "toksikolojik olaylar" karşısında toplum ve çevreyi üreticilere karşı yasal koruma zorunluğu ortaya çıkmıştır. Bu toksikolojik olaylardan, vinil klorürün (polivinilklorürün monomeri) işçilerde kansere neden olabileceği, asbestin sadece işçilere değil aile bireylerine de zararlı olabileceği, fluorlu hidrokarbonlu aerosollerin atmosferdeki ozon tabakası dengesini bozarak açlığa yol açabileceği, denizlerin petrol artıkları ve diğer kimyasal maddelerle kirlenerek deniz canlılarına zararlı olmaları ancak birkaç tanesidir. İşte hukuksal toksikoloji şeklinde gelişen bilim dalı, topluma, canlılara ve tüm çevreye zarar veren kimyasal maddelerin zararlı etkilerini önlemek için yasal hükümlerin ve önlemlerin getirilmesi ile ilgilenir. Bu konu ise üreticileri ve tüketicileri ekonomik ve sağlık açısından ilgilendirdiği kadar, hukuksal açıdan hükümetleri, yerel yönetimleri de ilgilendirmektedir. Böylece su ve hava temizliğini sağlayan yasalar; besin katkı maddeleri tüzüğü; denizlerin korunması gibi çok çeşitli yasal hükümlerin hazırlanmasında, asıl konusu olan toksikoloğun da görev alması zorunluğu ortaya çıkmaktadır. Yasal hükümler düzenlenirken, toksikoloğun o kimyasal madde ile ilgili tüm toksikolojik bilgiyi vermesi ve kullanılması ile ortaya çıkabilecek zararlı riskleri ortaya koyarak, en yetkili kişi olarak görüşlerini ileri sürmesi gerekmektedir. Toksikoloğun Görevi Yukarıda uğraş alanları hakkında genel bilgi verdiğimiz toksikoloji bilimi ile uğraşan toksikolog özellikle kimyasal maddelerin zararlı 10

19 etkilerini incelemek ve bu zararların ortaya çıkma olasılıklarını değerlendirme açısından yetişmelidir. Bu bakımdan toksikoloğun görevlerini, kimyasal maddelerin: 1) Akut, kronik ve özel toksisitelerini araştırmak, 2) Canlı organizmada toksik etki mekanizmalarını araştırmak, 3) Elde edilen toksikolojik verilere göre o kimyasal maddenin kullanılmak üzere piyasaya sürülüp sürülmeyeceğine karar vermek şeklinde üç bölümde toplayabiliriz. Böylece toksikolog kimya endüstrisinde üretilen maddelerin, pestisitlerin, besin katkı maddeleri gibi çeşitli kimyasal maddelerin toksisitelerini sadece insan için değil, balık, kuş, bitki gibi tüm canlılar için değerlendirerek ekolojik sistemin dengesi üzerinde oluşabilecek zararlı etkileri de önceden tanımlayabilmelidir. Diğer taraftan kimyasal maddelerin canlı organizmadaki toksik etki mekanizmalarını makro ve moleküler düzeyde araştırmalıdır. Bu bakımdan fizyoloji ve biyokimyayı çok iyi bilmelidir. Toksikolog ilaç ve kimyasal maddelerin güvenilir şekilde kullanılmaları, zehirlenmelerde rasyonel ve sistemik tedavi için gerekli araştırmaları yapmalıdır. Toksikolojinin uygulama alanları olan analitik toksikoloji, klinik ve forensik toksikoloji alanında çalışan toksikologlar ise zehirlenme olaylarında, toksik maddeyi izole ederek kimyasal analizini yapmalıdır. Bunun için hem iyi bir analitik kimya bilgisi olmalı ve hem de iyi bir toksikolog olarak kimyasal maddelerin özellikleri ve toksisiteleri, metabolizmaları hakkında temel bilgisi olmalıdır. Böylece analiz sonucunu yorumlayabilir ve tedavi açısından doktora, adli tıp açısından da hukuka yardım etmiş olur. ZEHÎR Toksikolojinin konusu olan zehir, toksikan veya toksik madde kavramı da toksikolojinin tarihi ile birlikte gelişmiştir. Çok genel olarak, zehirin "biyolojik bir sistemin fonksiyonlarını bozarak zararlı olan veya ölüme yol açan herhangi bir etken olarak" tanımlanması yeterli değildir. Herşeyden önce kimyasal bir maddenin toksik (zehirli) olması, organizmaya giren miktarına yani dozuna bağlıdır. Daha XV. yüzyılda Isveç'li bilgin ve "Iatrokimyanın babası" olarak bilinen Paracelsus ( ): "Her madde zehirdir, zehir olmayan hiçbir şey yoktur. Ancak zehirle devayı (ilacı) ayıran onun doğru dozudur" şeklinde bunun önemini açıklamıştır. Kimyasal maddelerin, canlı organizmada zararlı etkilerini göstererek ölüme neden olan miktarları "dozları" çok geniş bir sınır içine yayılmıştır. Örneğin, organik fosforlu bir insektisit olan malationun insan-

20 lar için öldürücü dozu (MLD: Minimal letal dozu) 60 gram iken, aynı sınıftan olan metil paration için bu değer 100 miligramdır. Bu farklılık ayrı sınıf kimyasal maddeler için daha da geniş bir spektrum gösterir ve gram ile mikrogram düzeyi arasında değişir. Endüstride ve pratik amaçla zehirler hayvanlardaki LD 50 (kimyasal maddenin deney hayvanlarının % 50'sini öldüren miktar) ve toksisitelerine göre sınıflandırılabilir (Tablo 1). Ayrıca bu tabloda, insan için muhtemel ölüm dozu da verilmiştir. Tablo 1-Toksik Maddelerin Letal Dozlarına Göre Sınıflandırılmaları Letal doz Toksisite derecesi Hayvanlarda LD so ( k S başı na ) Yetişkin insanda (70 kg) 1. Hemen hemen toksik değil 2. Az toksik 3. Orta derecede toksik 4. Çok toksik 5. Şiddetli toksik 6. Son derece toksik > 15 g 5-15 g g mg 5-50 mg 5 mg 5 su bardağı dolusu su bardağı dolusu 2 çorba kaşığı dolusu- 2 su bardağı 2 çay kaşığı dolusu- 2 çorba kaşığı 7 damla-1 çay kaşığı Bir yudumluk (7 damladan az) Not: (1 su bardağı: 200 mi, 1 çorba kaşığı: 15 mi, 1 çay kaşığı: 5 mi kabul edilmiştir). Bu sınıflandırma kalitatif olmakla beraber, kimyasal bir maddenin toksisite derecesi hakkında pratik bir bilgi vermesi açısından önemlidir. Kimyasal bir maddenin toksik dozu, ilaç ile zehir kavramını farklandırmada da önemlidir. Fizyolojik bozuklukları düzeltmek, yani hastalıkları tedavi için kullanılan ilaç ancak belirli bir dozda (tedavi dozu: dosis therapeutica) verildiği zaman beklenen biyolojik etkiyi gösterir. Ancak bu dozun üstüne çıkıldığında, toksik etkinin görüldüğü doz düzeyinde öldürücü etki (letal doz) gösterir. İlaçların güvenilir bir şekilde kullanılmasında bu iki doz arasındaki ilişkinin önemine ilerde değinilecektir. Her ilaç belirli koşullarda -toksik etki- gösterdiği halde, her kimyasal (toksik) maddenin ilaç olamayacağı durumu da ilaç ile zehir arasındaki nitel farkı gösterir. 12