PREEKLAMPTİK HASTALARDA ARTMIŞ İNSÜLİN SEVİYESİNİN KİLO ALIMI İLE İLİŞKİSİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIGI ZEYNEP KAMİL KADIN VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARASTIRMA HASTANESİ KLİNİK ŞEFİ: Op. Dr. VEDAT DAYICIOĞLU PREEKLAMPTİK HASTALARDA ARTMIŞ İNSÜLİN SEVİYESİNİN KİLO ALIMI İLE İLİŞKİSİ Dr. BUHARA SULTAN GÜNEY UZMANLIK TEZİ İSTANBUL, 2008

2 i İÇİNDEKİLER sayfa İçindekiler i Önsöz ii Simgeler Ve Kısaltmalar Dizini iii 1. Giriş Ve Amaç 1 2. Genel Bilgiler Preeklampsi İnsülin rezistansı Gereç ve Yöntem Bulgular Tartışma ve sonuçlar Özet İngilizce Özet (Abstract) Kaynaklar Ekler Hasta listesi Araştırma etik kurul onayı 63

3 ii ÖNSÖZ Zeynep Kamil Kadın Ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Başhekimi Doç. Dr. Sayın Ayşenur Celayır a, bilgi ve deneyimlerinden her zaman faydalandığım kıymetli hocam ve tez danışmanım Op. Dr. Sayın Vedat Dayıcıoğlu na, klinik şeflerimiz Prof. Dr. Sayın Ateş Karateke ye, Doç. Dr. Sayın Aktuğ Ertekin e, Op. Dr. Sayın Sadiye Eren e, Op. Dr. Sayın Mehmet Uludoğan a teşekkür eder, sonsuz saygılarımı sunarım. Asistanlığım süresince ve tez çalışmamda yardım ve önerilerini esirgemeyen Op. Dr. Sayın Oya Pekin e ve diğer başasistanlarıma, uzmanlarıma tüm sevgili asistan arkadaşlarıma ve diğer tüm hastane personeline teşekkür ederim. Tezimin hazırlanması esnasında bilimsel yardımlarla beni destekleyen Endokrinolog Uz. Dr. Sayın Mustafa Taşkale ye teşekkür ederim. Kıymetli bilim adamı Yüksek Mühendis Mustafa Özyalvaç a tezimin oluşturulması ve hazırlanmasındaki teknik katkı ve yardımları için teşekkür etmeyi borç bilirim. Beni yetiştiren, her zaman destek olan değerli aileme, beni ihtisasımla paylaşmak zorunda kalan sevgili eşime ve çocuklarım Rana ile Emirhan a sonsuz teşekkür ve sevgilerimi sunarım Dr. Buhara Sultan Güney

4 iii SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ BMI HOMA HT PE IUGR DIC TNF NO NOS VCAM ICAM NF-k HPL HCS (Body mass index): Vücut Kitle Endeksi (The Homeostasis Model Assessment): İnsülin Rezistansı hesaplama formülü (açlık İnsülini(µu/ml) x açlık plazma glukozu (mg/dl)/ 405) Hipertansiyon Preeklampsi İntra uterin gelişme kısıtlılığı Dissemine intravasküler koagulopati Tümor nekrotizan faktörü Nitrik oksit Nitrik oksit sentetaz Vasculer cell adhesion molecule İntracellular adhesion molecule Nukleer faktör k Human plasental laktojen Human koryonik somatomamotropin

5 1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Preeklampsi, yirminci gebelik haftasından sonra çoğunlukla hepatik, nörolojik, hematolojik ve renal patolojilerle seyreden kan basıncı yüksekliği olarak ifade edilir. Proteinüri ve ödemin eşlik ettiği gebeliğe özgü bir sendromdur. Gebelikte anne ve bebek sağlığını olumsuz olarak etkileyen ciddi bir sağlık problemidir. Preeklampsi nedenleri üzerinde devam eden araştırma ve tartışmalar bu hastalığın, teoriler hastalığı olarak da tanımlanmasına neden olmuştur. Hipertansiyon, diyabet, artmış insulin rezistansı, yüksek testosteron, siyah ırk ve artmış kan homosistein düzeyleri gibi predispoze faktörler tanımlanmıştır(2). Hastalığın oluşumunda rol oynayan faktörlerin aydınlatılmasının sağaltımda önemli bir rolü olması beklenmektedir. İnsülin Rezistansı eksojen yada endojen insüline karsı bozulmuş biyolojik yanıt olarak tanımlanmaktadır. İnsülin Rezistansı endotel fonksiyonları, karbonhidrat ve lipid metabolizması, sıvı elektrolit dengesi, damar direnci, kalp kontraktilitesi, oksidatif stres ve visseral obesite gibi bir çok duruma etkili bir fenomendir. Preeklamptik hastalarda da artmış insülin rezistansı tespit edilmiştir. Preeklamptik hastalardaki insülin rezistansı ve hiperinsülineminin gebelikteki kilo alımına mı yoksa preeklampsinin kendisine mi bağlı olduğu tartışmalıdır. Bu çalışmayla preeklamptik hastalarda kilo alımı ile insülin rezistansı arasındaki bağlantı araştırılmak istenmiştir.

6 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Preeklampsi Preeklampsi obstetrik alanındaki gelişmelere rağmen hala maternal-fetal mortalite ve morbiditenin önde gelen sebeplerinden birini oluşturmaktadır. Klasik tanı triadı 20. gebelik haftasından sonra oluşan hipertansiyon, proteinüri, ödemdir(3). Renal hastalık, kronik hipertansiyon, trofoblastik hastalık gibi durumlarda daha erken de ortaya çıkabilir. Tanı konulması için triadı tamamlanması gerekmez. Ödem yeni başlayan bir preeklampside görülmeyebilir ya da tam tersi olarak normal bir gebelikte ödem bulunabilir. Preeklampsi tanısı için hipertansiyon ve proteinüri mutlaka bulunmalıdır. Preklampsi tanı kriterleri tablo 1 de gösterilmiştir(2). Tablo 1: Preeklampsi tanı kriterleri. Hipertansiyon En az iki ölçümde kan basıncının 140/90 mm Hg ve üzeri olması Proteinüri Altı saat ara ile yapılan en az iki idrar örneğinde 100 mg/l yada 24 saatlik idrar örneğinde 300 mg/dl proteinüri Ödem Klinik olarak izlenebilen periorbital, pretibial yada anazarka tarzı ödem, ya da ani kilo artışı Epidemiyoloji Preeklampsi genel olarak genç ve nullipar kadınların hastalığı olarak bilinir. Gerçekten preeklamptik kadınların 2/3 ü nullipardır. Bununla birlikte bimodal yaş

7 3 dağılımı gösterir ve ikinci pikini 35 yaş üzeri multipar kadınlarda yapar. Bazı risk faktörlerine sahip kadınlarda preeklampsi daha sık görülür. Bir gebeliğinde preeklampsi geçiren kadının sonraki gebeliklerinde tekrarlama riski % 3,4 olarak bildirilmiştir(4). Buna ilaveten bu kadınların kronik hipertansiyon riski % 25 olarak bildirilmiştir. İlk gebelikte görülen preeklampsi ikinci trimester gibi erken dönemlerde görülmüşse daha sonraki gebelikte görülme riski % 60 dır(5). Preeklampsi için risk faktörleri: * Nulliparite * Siyah ırk * Anne yaşının 20'nin altı, 35 in üzerinde olması * Düşük sosyoekonomik düzey * Çoğul gebelikler * Gestasyonel trofoblastik hastalıklar * Birinci dereceden akrabalarda preeklampsi öyküsünün varlığı * Geçirilmiş preeklampsi varlığı * Kronik hipertansiyon, diyabet, renal hastalık, kollagen doku hastalıkları * Artmış vücut kitle indeksi Etyoloji Günümüzde preeklampsinin etyolojisi hala kesin olarak bilinmemektedir. Genetik, immünolojik, endokrinolojik, nutrisyonel, enfeksiyöz ajanlar suçlanmış, sonuçta hastalık bir teoriler hastalığı olarak da adlandırılmıştır(6). Üzerinde oldukça fazla çalışılmış olmakla birlikte varılan nokta birkaç hipotezden öteye gidememiştir. Bunun en önemli nedeni preeklampsinin bir insan hastalığı olmasıdır. Bu nedenle hiçbir hayvan modeli preeklampsiyi tam olarak karşılayamamaktadır. Bu durum bilimsel çalışmada bir basamak olan hayvan deneylerini değersiz hale getirmektedir. Bir diğeri bu hastalığın hangi gebede ve ne zaman ortaya çıkacağının bilinmemesidir.

8 4 Bunun nedeni altta yatan temel patolojiye annenin vermiş olduğu reaksiyonun her vakada farklı ortaya çıkmasıdır(6,7). Preeklampsi etiyolojisinde gittikçe önem kazanan iki görüş immünolojik ve genetik teoridir. Hastalığın yeni eşinden olan ilk gebeliğinde ve HLA-B grubunda daha sık görülmesi immünolojik teoriyi, annesinde preeklampsi olan gebelerin kızlarında preeklampsi görülmesi genetik teoriyi desteklemektedir(8). Hastalığın doğumdan sonra dramatik olarak düzelmesi tüm dikkatleri plasenta, membranlar ve fetüs üzerine çekmiştir. Plasentasyona maternal cevapta yetersizlik de suçlanmaktadır. Plasentasyona maternal vasküler cevap spiral arterlerin trofoblastik dokular tarafından endovasküler invazyonu ile oluşur. Böylece spiral arterler uteroplasental arterlere dönüşür. Bu dönüşüm iki evrede gerçekleşir. Birinci evre ilk trimesterde görülür ve spiral arterlerin desidual segmentteki 1/3 lük kısmı, ikinci trimesterde olan ikinci evrede ise iç miyometrial segmentteki spiral arterlerde trofoblastik invazyon gelişir. Bu durum vasküler direncin düşmesine ve yüksek kan akımına neden olur. Normal gebelikte görülen bu durum preeklampside yetersizdir(7). Uteroplasental iskemi preeklampsi gelişiminde temel noktadır. Bu da spiral ve radial arterlerdeki normal fizyolojik değişikliklerin kaybı nedeniyle olur. Bu vasküler harabiyet kronik hipertansiyon yada immünolojik nedenli olabileceği gibi ikiz gebelik, polihidramniyos, iri bebek nedeniyle artmış miyometrial gerginliğin intramural damarlara bası yapması sonucunda da gelişebilir. Tüm bu değişikliklerin sonucunda meydana gelen uteroplasental iskemi, sistemik dolaşıma toksinlerin salınmasına, bu toksinler de yaygın endotelyal disfonksiyona neden olur. Toksinlerin kaynağı tam olarak anlaşılamamakla beraber serbest oksijen radikalleri ve lipid peroksidler sorumlu tutulmaktadır(6). Endotel disfonksiyonu vazokonstriktör ve vazodilatörler arasındaki lokal dengenin bozulmasına neden olur. Vazodilatör prostoglandin E2 (PGE2) ve prostasiklin (PGI2) nin azalmasına, vazokonstriktör prostaglandin F serisi ve

9 5 tromboksan (TXA2) artmasına neden olur(6,8). Normal gebelikte PGI2 sentezi 4-5 kat artarken TXA2 sentezi aynı kalır. PGI2 vasküler direnci düşürdüğü gibi trombosit agregasyonunu da azaltır. Hipertansif gebelerde PGI2 artışı izlenmez, TXA2 seviyesinde değişiklik bildirilmemiştir. Bu şekilde PGI2/TXA2 oranının hipertansif gebede daha düşük olması artmış periferik vasküler dirence ve trombosit agregasyonuna neden olur(6,9,10). Endotel değişiklikleri NO salınımında azalma, endotelin-1 salınımında artış ile de kendini gösterir. NO vazodilatatör ve trombosit agregasyon inhibitörü, endotelin-1 vazokonstriktör ve trombosit agregasyon aktivatörüdür. Tüm bu değişikliklerin net etkisi arterioler konstruksiyon ile hipoksikiskemik harabiyet, hipertansiyon ve plasental iskemidir(6) Patofizyoloji Preeklampsinin nedeni tam olarak bilinmemekle beraber temel patoloji yaygın vazospazmdır. Renal kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızı preeklampsieklampsi hastalarında, aynı gestasyonel yaştaki normal gebelere göre belirgin olarak azalmıştır. Renal kan akımındaki bu azalma, afferent arteriyoler sistemdeki vazokonstriksiyona bağlıdır. Afferent vasokonstruksiyon glomerüler membranda hasara neden olur bu da damar permeabilitesinde artış ile proteinüriye yol açar. Azalmış renal kan akımı ve GFR oligüriye neden olur(6). Artmış intravasküler basınç ve endotel hasarının birlikteliği beyin, retina, akciğer, karaciğer ve subkutanöz dokularda ödemle sonuçlanan, sıvının intravasküler alandan ekstravasküler alana geçişine neden olur. Proteinüri sonucunda azalmış intravasküler onkotik basınç sıvının ekstravasküler alana kaçışını arttırır. Tüm bunların sonucunda hematokrit yükselmesiyle kendini gösteren hemokonsantrasyon, endotelyal bölgelerde aşırı trombosit kaybı ile trombositopeni ve koagülasyon kaskatının aktivasyonu ile dissemine intravasküler koagülopati (DIC), mikrovasküler sahalarda koagülasyon kaskatının aktivasyonu, çözünebilir fibrin monomerlerinin üretimi ile mikro anjiopatik hemoliz ve serum laktat dehidrogenaz düzeylerinde artış görülebilir.

10 6 Serebral ödem, vazokonstrüksiyon, endotelyal hasar, hiperrefleksi, klonus, konvülsiyon yada hemorajiye sebep olabilir. Hepatik ödem ve/veya iskemi serum transaminazlarında yükselmeye, Glisson kapsülünün gerilmesine bağlı sağ üst kadran ağrısına neden olabilir(3) Patoloji Preeklampsi ile ilgili üç major patolojik lezyon vardır: 1) Spiral arterlerin miyometrial segmentlerinde trofoblastik invazyon eksikliği (uteroplasental) 2) Glomerüler kapiller endotelyozis (renal) 3) Çeşitli organlarda hemoraji ve nekroz. Spiral arterlerin desidualizasyonu, arterin elastik ve musküler tabakasının trofoblast invazyonu sonucunda fibrinoid ve fibröz dokuya dönüşmesidir. Preeklamptik hastalarda bu dönüşüm sınırlıdır. Glomerüler kapiller endotelyozis, glomerüler kapiller endotelyumda genişleme, endotelyal hücrelerde ve hemen alt kısmında fibrin depozitlerinin birikmesi ile karakterizedir. En iyi elektron mikroskobunda görülür. Arteriolar vazospazm 1 saat kadar sürerse sensitif parankimal hücrelerde hipoksi ve nekroza yol açar. Vazospazm 3 saatten fazla sürerse vital organlarda (karaciğer, beyin, plasenta) infarktlara neden olur. Karaciğerde periportal nekroz ve hemoraji, nadiren subkapsüler hematom meydana gelir. Retinanın oftalmoskopik incelemesinde vazospazm izlenebilir. Retinal hemoraji saptanırsa çoğunlukla diğer organlarda da ciddi etkilenme söz konusu olduğundan çok dikkatli olunması gerekir(6).

11 Tanı Geleneksel olarak preeklampsi, normotansif bir gebede 20. gebelik haftası sonrası gelişen hipertansiyon, proteinüri, ödem triadı olarak tarif edilmiştir(11). Bununla birlikte trofoblastik hastalık, renal hastalık ve kronik hipertansiyon varlığında daha erken başlayabilir. Kan basıncı preeklampsi tanısı için en önemli parametredir. Bu nedenle ölçümü dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Kan basıncı; ırk, obezite, sigara içimi, hastanın pozisyonu, anksiyete ve dinlenme durumları ile yakın ilişkilidir(11). Daha önceki değerleri bilinen yada bilinmeyen ve en az iki ölçümde 140/90 mmhg üzerinde saptanan kan basınçları hipertansiyon tanısı için yeterlidir. Tansiyon ölçümü öncesi hasta en az dakika dinlendirilmelidir. Bir defalık tansiyon yüksekliği en az 6 saat sonra ikinci bir ölçümle teyit edilmelidir. Kan basıncının en doğru ölçümü oturur pozisyonda her iki koldan ölçülen kan basıncının ortalaması ile sağlanır(12). Bu ölçüm hastane ortamı, yorgunluk, anksiyete gibi pek çok sebepten etkileneceğinden kan basıncı değerlendirilmesinde hastanın belirli bir süre istirahat etmesi, varsa endişe halinin azaltılması gerekir. Burada dikkat edilmesi gereken önemli bir durum, kronik hipertansif bir gebenin ikinci trimesterde düşük kan basıncı değeri ile normotansif olarak değerlendirilmesi ve gebeliğin ileri dönemlerinde kan basıncındaki artış ile preeklamptik olarak değerlendirilebileceğidir. Preeklampsi tanısı için yüksek kan basıncının proteinüri ile birlikte olması gerekir. Proteinüri tespiti için genellikle stick kullanımı söz konusudur. Ancak yapılan çalışmalarda stick testindeki proteinin 24 saatlik idrardaki protein ile zayıf korelasyon göstermesi nedeniyle, proteinüri için belirleyici test 24 saatlik idrardaki total proteinin miktarı olmalıdır. 24 saatlik idrardaki protein miktarı 300 mg ve üzeri ise preeklampsi açısından anlamlıdır(7). İdrarda proteinüri tespiti için bir diğer yöntem tüp içindeki idrarın ısıtılmasıdır. Protein varlığında ısınma ile idrarda bulanıklaşma oluşur. Egzersiz, yorgunluk, vaginal salgılar da proteinüriyi etkileyebilir. Ödem tanısı oldukça subjektiftir. Gebelikteki ödem dependent ve nondependent olarak ikiye ayrılır. Dependent ödem; belden aşağıda görülen uterin kitle basısı nedenli venöz dönüş güçlüğüne bağlı gelişir. Her gebede görülür. Nondependent ödem; dependent ödemin aksine göz kapakları, eller ve benzeri dahil tüm

12 8 vücutta (anazarka tarzı) görülür ki preeklampside bu tür ödem vardır. Bu nedenle patolojik olarak tanımlanacak ödemin genellikle el, yüz ve ayakları içeren yaygın tarzda olması gerekir Önceden tahmin etme Gebeliğe bağlı hipertansif bozuklukların fizyolojisi ve patofizyolojisinde yer alan olaylar temel alınarak pek çok biyokimyasal ve biyofiziksel göstergenin, ileriki gebelik dönemlerinde preeklampsi gelişip gelişmeyeceğini tahmin etmek amacıyla kullanılması önerilmiştir. Araştırmacılar hatalı plasentasyon, azalmış plasental perfüzyon, endotel hücre disfonksiyonu ve koagülasyon aktivasyonu gibi durumlara ait erken göstergeleri tanımlamaya yönelik çaba içerisinde olmuşlardır. Bu yönüyle kabul görmüş yöntemler şunlardır: Anjiotensin II infuzyonu Bu testte, anjiotensin II, diastolik kan basıncında 20 mmhg artış olana dek basamak basamak arttırılarak infüze edilir. Sekiz ng/kg/dakikadan az infüzyona ihtiyaç duyan kadınlar % oranında preeklampsi geliştirme açısından pozitif prediktif değere sahiptir. Anjiotensin II infüzyonu uygulama açısından son derece güç olduğundan klinik pratikte kullanılmaz(13) Roll-over testi Gant ve arkadaşları yan olarak sırtüstü yattıktan sonra supin pozisyona getirilme ile bazı gebe kadınlarda hipertansif bir cevabın indüklenebileceğini göstermişlerdir(14). Bu manevra ile 20 mmhg diyastolik basınç artışı tespit edilen haftalık nullipar kadınların çoğu daha sonra gebeliğe bağlı hipertansiyon geliştirmişlerdir. Buna karşılık işlem sonrasında kan basıncı yükselmeyen kadınların büyük kısmı normotansif kalmıştır. Roll-over testi pozitif olan kadınlar anjiotensin 2 infüzyonuna da duyarlıdırlar. Bu bulgularla; pozitif test sonucunun gebeliğin sonraki dönemlerinde hipertansiyon gelişecek kadınlarda artmış vasküler cevabı veya

13 9 sempatik aşırı aktiviteyi ortaya koyduğu hipotezi ileri sürülmüştür. Pozitif prediktif değer % 33 tür(14) Ürik asit Maternal kanda yükselmiş ürik asit seviyeleri muhtemelen renal ürat atılımındaki azalmaya bağlı olup, preeklamptik kadınlarda sıklıkla görülür. Jacobson ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada 24. gebelik haftasında tayin edilen plazma ürik asit seviyeleri ölçülmüş pozitif prediktif değer % 33 bulunmuştur(15) Kalsiyum metabolizması Kalsiyum metabolizmasındaki değişiklikler ve diyetteki kalsiyum alımındaki yetersizliklerin preeklampsi patofizyolojisinde yeri vardır. Preeklampsi ile hipokalsiüri birlikteliği tanımlanmıştır. Bu nedenle bir çok araştırmacı tarafından gebelik ortalarında azalmış üriner kalsiyum seviyelerinin preeklampsi gelişimini tahmin etmekteki rolüne ilişkin çok sayıda çalışma yapılmıştır. Sanchez- Ramos ve arkadaşları yaptıkları çalışmada pozitif prediktif değeri % 32 olarak değerlendirmişlerdir(16) Üriner kallikrein atılımı Kallikrein kan basıncının önemli bir düzenleyicisidir ve kallikreinin azalmış atılımının, preeklampsi gelişimine öncülük edebileceği hipotezi öne sürülmüştür(17). Bu testin pozitif prediktif değerini % 91 bulmuşlarsa da diğer araştırmacılar bu bulguyu teyit etmemişlerdir(18) Fibronektin Molekül ağırlığı dalton olan dimerik bir glikoproteindir. Epitel, deri, endotel gibi örtücü dokularda kollagen, laminin gibi yapılarla birlikte hücre-hücre teması, hücre bazal membran adezyonu gibi bağlantı fonksiyonları vardır(19). Bu yönüyle hücre göçü, hücre farklılaşması, hemostaz, pıhtı stabilizasyonu, yara iyileşmesi gibi biyolojik fonksiyonlarda rol alır. Organizmada çözünebilir ve bağlı formlarda bulunur. Çözünebilir fibronektin plazmada, beyin omurilik sıvısında, eklem sıvısında, tükürükte, servikal mukusta, amniotik sıvıda, enflamatuar eksudada

14 10 saptanabilir. Bağlı fibronektin ise örtücü dokuların, bazal membranın, hücre yüzeyinin ve ara konnektif dokunun bir komponentidir. İnvitro kültürlerde fibroblastlardan glial hücrelere kadar bir çok hücrenin fibronektin ürettiği gösterilmiştir. İnvivo koşullarda plazma fibronektinin hepatosit ve endotelyal kaynaklı olduğu kabul edilmektedir. Her biri farklı aminoasit zincirlerinden oluşmuş tekrarlayan üçer alt birim içeren iki zincirden oluşmuştur. Domain adı verilen bu alt birimler fibrin, heparin, kollagen, DNA bağlamaktadırlar. Karaciğer kaynaklı fibronektinde 90 aminoasitlik bir domain bulunmamaktadır. Dolayısıyla bu domaini içeren fibronektin (eksta domain fibronektin 1, ED 1+) hepatosit kaynaklı değildir. ED 1+ fibronektin, erken trofoblastik bazal membran yapısında yer alır ve koryonik villusların matürasyonunda önemli rol oynar. Preeklampsi dışında renal hastalıklar, diyabet, koagülasyon bozuklukları, kan transfüzyonları, erken membran rüptürü ve koryoamnionitlerde de yüksek saptanabilir(20). Gelişmiş veya gelişmekte olan preeklampsisi olan kadınlarda plazma fibronektin seviyelerine değinen pek çok makale vardır. Preeklampsi patofizyolojisinde önemli bir yer tutan endotel hücre hasarının, hipertansif kadınlardaki yükselmiş fibronektin düzeylerinin temel sebebi olduğu düşünülmektedir(21,22) Koagülasyon aktivasyonu Trombositopeni ve trombosit agregasyonu preeklampsinin mutlak bir özelliğidir. Aşırı trombosit agregasyonu maternal vazokonstrüksiyon, endotel hücre hasarı plasental infarkt ile bağlantılı olabilir. Trombosit agregasyonu TXA2 salınımına neden olur. Trombosit kaynaklı tromboksan preeklamptik kadınlarda TXA2/PGI2 oranını arttırır. Bu bulgu, düşük doz aspirinin profilaktik olarak uygulanışının preeklampsiyi önleyebileceğine dair hipotezin temelinini oluşturmaktadır. Ağır preeklampside trombosit sayısının önemli bir oranda düşebileceği tartışma götürmez bir konudur. Trombosit hacmi kullanımına ve sonuç olarak göreceli genç trombositlerin üretimine bağlı olarak artar. Bir çalışmada büyük trombosit hacminin gelişmekte olan preeklampsinin habercisi olduğunu bulmuşlardır(23). Benzer şekilde, gebelikte fibrinolitik aktivite, artmış plazminojen aktivatör inhibitörlerine (PAI 1-2) bağlı olarak normalde düşer. Preeklampside PAI 1,

15 11 PAI 2 ye oranla göreceli olarak yükselmiştir ve endotelyal hücre disfonksiyonu açısından bir marker olarak kullanılabilir(24) Oksidatif stres belirteçleri Preeklamptik kadınlarda artmış lipid peroksidaz seviyelerine eşlik eden azalmış antioksidan aktivite, preeklampsinin önceden tahmininde oksidatif stres belirteçlerinin kullanımının faydalı olma olasılığını arttırmıştır(25). Olası belirteçler arasında malonaldehitin lipid peroksidasyonu, demir gibi pek çok proksidan ve prooksidanları güçlendirici maddeler, homosistein, trigliseridler, serbest yağ asitleri, lipoproteinler, askorbik asit, E vitamini gibi antioksidanlar sayılabilir İmmünolojik faktörler Sitokinler immun hücrelerden salgılanan taşıyıcı proteinlerdir. Sitokin salgılayan bu immun hücreler diğer immun hücrelerin fonksiyonlarını düzenlerler ve trofoblast ve desidua arasındaki makrofajlar ve lenfositler tarafından da üretilirler. En az 50 farklı sitokin vardır. Bunların arasında başlıcaları interferonlar, interlökinler, büyüme faktörleri, tümör nekroz faktördür. Preeklamptik kadınlarda bu sitokinlerin çoğu yükselmiştir. Bu yüzden preeklampsi gelişimi için muhtemel belirteçler olarak dikkat çekmektedirler(26) Plasental peptidler Preeklampsinin önceden tahmini için plasenta tarafından üretilen çeşitli peptidler olası markerler olarak araştırmacıların ilgi odağı olmuştur. Bu peptidlere örnek olarak kortikotropin salgılatıcı hormon, koryonik gonadotropin, aktivin A ve inhibin A, preeklampsi gelişimi açısından erken gebelik markerlerinin araştırılmasında ümit vaat edici gözükmektedir(27) Uterin arterlerin doppler kan akım hızı incelemesi Doppler ultrason kullanılarak uteroplasental vasküler direnç tespit edilebilir. Bu olanak uterin arter impedansının ikinci trimesterde Doppler ölçümünün, preeklampsi için erken tarama testi olarak kullanımını değerlendiren çalışmaların başlamasını sağlamıştır(28). Bu uygulamanın nedenlerinin temel aldığı köken spiral

16 12 arterlerin uteroplasental kan akımında obstrüksiyona yol açan bozulmuş trofoblastik invazyonun preeklampsi patofizyolojisinde rol aldığı varsayımına dayanır(29). Bower ve arkadaşları tarafından haftalar arası 2026 gebeye Doppler usg uygulandı. Artmış uterin arter rezistans indeksi tespit edilen (%13) hastalara 24. haftada tekrar renkli Doppler usg yapıldı. Bu iki basamaklı test sonucunda pre eklampsi tayinin de sensivite %78 iken pozitif prediktif değer % 28 olarak bulunmuştur(29) Önleme Preeklampsiyi önlemeye yönelik girişimlerde pek çok farklı stratejiye başvurulmuştur. Çoğunlukla bu stratejiler diyetin düzenlenmesi ve preeklampsi gelişiminde rolü olduğu düşünülen patofizyolojik mekanizmaları etkisizleştirmeye yönelik farmakolojik girişimleri içerir. İkinci yönteme düşük doz aspirin ve antioksidanlar da dahildir Diyetin düzenlenmesi Preeklampsiyi önlemeye yönelik ilk çabalardan birisi gebelik boyunca tuz kısıtlamasıydı yılında yapılan bir çalışmada tuz kısıtlayıcı diyetin gebeliğe bağlı hipertansif bozuklukları önlemede bir faydasının olmadığı kanıtlandı(30). Diyetle kalsiyum alımı eksik olan gebelerde preeklampsi geliştiğini gösteren çalışmalar vardır. Bucher ve arkadaşlarının yaptığı çalışma (31) gebelik boyunca kalsiyum alımının kan basıncında anlamlı düzeyde azalmayla birlikte preeklampsiyi anlamlı düzeyde önlediğini göstermiştir de Levin ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, 4589 sağlıklı nullipar kadına 2 gr/gün kalsiyum ve plasebo verilmiş ve verilen ek kalsiyum gebeliğe bağlı gelişen hipertansiyonun hiçbir türünü önlememiştir(32). Test edilen bir diğer yöntem de balık yağı kapsüllerinin her gün alınmasıdır. Diyete ek balık yağı verilmesi preeklampsi patofizyolojisinde rolü olan

17 13 prostoglandin balansını olumlu yönde değiştirmek amacıyla seçilmiş bir yöntemdir. Yapılan bu çalışmada balık yağı etkisiz bulunmuştur(33) Düşük doz aspirin Wallenburg ve arkadaşlarının(34) yaptığı çalışmada, anjiotensine duyarlı 28. gebelik haftasında primigravid kadınlara 60 mg aspirin veya plasebo verilmiş ve düşük doz aspirin kullanılan grupta düşük preeklampsi insidansı ile karşılaşılmıştır. Bu sonuç TXA2 sentezinin azalmasına ve endotelyal PGI2 yapımının azalmasına bağlanmıştır. Daha sonra yapılan bir çok çalışmada ise düşük doz aspirin kullanımının preeklampsiyi önlemede yetersiz olduğu saptanmıştır(35) Antioksidanlar Normal gebe kadın serumu antioksidan mekanizmalar içerir. Bu mekanizmalar preeklampsi ile ilişkili endotel hücre fonksiyon bozukluğunda menfi rolü olan lipid peroksidasyonunu kontrol etme görevini üstlenmişlerdir. Davidge ve arkadaşları, preeklamptik kadınların serumunda antioksidan aktivitenin belirgin düzeyde azaldığını tespit etmişlerdir(36). Chapell ve arkadaşları bu konudaki ilk sistematik çalışmayı yapmışlardır(37). Preeklampsi riski taşıyan 283 kadın üzerinde yapılan çalışmada antioksidan verilen grupta endotelyal hücre aktivasyonu, plasebo verilen gruba göre anlamlı düzeyde azalmıştır. Bu durum böyle bir uygulamanın preeklampsiyi önlemede yararlı olabileceğini göstermiştir. Bunun için daha büyük çaplı çalışmalara ihtiyaç vardır Klinik ve laboratuar değişimleri Endotelyal disfonksiyon ve vazospazm temelinde bir çok klinik ve laboratuar değişikliği ortaya çıkar(6) Anjiotensin duyarlılığı Gelişmekte olan preeklampsinin en erken bulgusudur.

18 Ağırlık artışı ve ödem Anormal ağırlık artışı ve ödem ekstravasküler kompartmandaki sıvı artışının sonucudur. Bu da kapiller permeabilitenin artışı nedeniyle olur. Bu yüzden preeklamptik hastalarda total vücut sıvısı arttığı halde intravasküler kompartmandaki volüm azalmıştır. Bunun sonucu olarak hemokonsantrasyon ile hematokritte artış olur. Aynı nedenle idrar çıkışı da azalan hastaya yanlış olarak fazla sıvı yüklenmesi yapılması su intoksikasyonuna neden olabilir(9) Kan basıncı artışı Periferik vasküler dirençteki değişiklikler nedeniyle meydana gelir. Kan basıncındaki bu artış patolojik sıvı retansiyonu başladıktan günler - haftalar sonra kendini gösterir(9) Proteinüri Antepartum periyotta proteinüri, hipertansiyon başladıktan günler haftalar sonra ortaya çıkar. Afferent arteriolar konstriksiyon ve glomerüler permeabilite de artış nedeniyle meydana gelir(9) Renal fonksiyon En erken değişiklik serum ürik asit konsantrasyonunda artıştır. Kreatinin klerensi azalır, serum kreatinin ve kan üre nitrojeni seviyeleri artar(9) Koagülasyon sistemi Trombositopeni en sık anomalidir. Dekolman plasenta söz konusu ise DIC gelişebilir. Yine ağır hastalıkta gelişebilecek olan HELLP sendromu hemoliz, artmış karaciğer enzimleri ve düşük trombosit seviyeleri ile karakterizedir. Hemoliz bilirübin seviyelerinde yükselmeye neden olur(9) Karaciğer fonksiyonları Vazospazm karaciğer dokularında fokal hemoraji ve infarktlarla sonlanır. Bu da yüksek karaciğer enzim seviyelerine ve epigastrik ağrıya neden olur. Hepatik

19 15 rüptür nadirdir ve preeklampsinin en korkunç komplikasyonlarından biridir. Çoğunlukla HELLP sendromu ile bağlantılıdır(9) Plasental fonksiyon Uteroplasental yatakta vazospazm; plasental infarktlar ve plasental perfüzyonun azalmasıyla sonuçlanır. Bu da intrauterin gelişme kısıtlılığı (IUGR), oligohidroamnios, fetal kalp hızı anomalilerine neden olur.yaygın plasental infarktlar retroplasental hemoraji ve dekolmana neden olabilir bu da perinatal morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir(9) Santral sinir sistemi etkileri Vizuel bozukluklar, örneğin bulanık görme, benekli görme, skotomlar retinal vazospazmın sonuçlarıdır. Refleks irritabilitede artış yaklaşan nöbetin göstergesi olabilir(9) İnsülin Rezistansı İnsülin direnci, eksojen yada endojen insüline karsı bozulmuş biyolojik yanıt olarak tanımlanır. İlk olarak 1939 yılında Himsworth ve Carr adlı araştırmacılar tarafından, diyabetik obez hastalarda gözlenen eksojen insüline zayıf glukoz cevabı için insülin duyarsızlığı terimi kullanılarak tanımlanmıştır. İnsülinin 1960 ta ilk olarak radyoimmunoassay yöntemi ile dolaşımdaki düzeyinin saptanabilir hale gelmesinden sonra diyabetik hastalarda relatif olarak artmış insülin düzeyleri gösterilebilmiştir. İnsülin direnci varlığında, insülin dokular üzerindeki biyolojik etkisini gerçekleştiremez. İstenilen etkinin olabilmesi için insülinin kanda normalden daha yüksek düzeylerde bulunması gerekmektedir. Bu tanımlama insüline karsı biyolojik yanıt olarak, insülinin metabolik etkileri (karbonhidrat, lipid ve protein

20 16 metabolizması) yanında mitojenik etkilerini (büyüme, farklılaşma, DNA sentezi, gen transkripsiyonunun düzenlenmesi) de kapsar. İnsüline karsı in vivo biyolojik yanıtlar, insülin konsantrasyonuna, insülin salınım hızına ve dolaşımda kalış süresine bağlı olarak değişkenlik gösterir(38). İnsülin direnci; tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalıklar, esansiyel hipertansiyon, alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı, polikistik over ve uyku apnesi gelişme olasılığını arttırır. İnsülin direncinin, tuz duyarlılığı, kan basıncında beklenen noktürnal düşüşün olmaması, eksersize kan basıncı cevabı ve sol ventrikül kitlesi gibi kan basıncı regulasyonunda etkili bir çok faktörle bağlantılı olduğu düşünülmüştür. Ama insülinin doğrudan vazopressör bir etkisinin olmadığı bilinmektedir. İnsülin direnci sonucu karaciğerden glukoz salınımı artar, glukozun periferde kullanımı azalır, yağ dokusunda trigliserid yıkımı ve esterleşmemiş yağ asidi oluşumu artar(38,39,40). Yas, cinsiyet ve ırktan bağımsız olarak insülin duyarlılığı hipertansiyona karsı koruyucudur. Sağlıklı insanlarda insülin sempatetik aktiviteyi stimule eder ve plazma norepinefrin düzeyini arttırır. Ayrıca renal sodyum emilimini stimule ederek ekstrasellüler volümü arttırır. Hiperinsülinemi yüksek trigliserid düzeyi, düşük HDL, yüksek kan basıncı ve obesite gibi kardiyovasküler risk faktörleriyle ilgilidir. Bu durum sendrom X yada metabolik sendrom olarak bilinmektedir. Metabolik sendrom tanısı aşağıdakilerden üçünün saptanmasıyla konmaktadır: - Bel çevresi erkekler için 102 cm kadınlar için 88 cm.nin üzerinde - Trigliserid düzeyi 150 mg/dl nin üzerinde - HDL düzeyi erkekler için 40 mg/dl kadınlar için 50 mg/dl nin altında - Kan basıncı 130/85 mmhg yada üstünde - Açlık kan sekeri 100 mg/dl yada üstünde olması. Fiziksel aktivite, doğru diyet, ACE inhibitörlerinin insülin direnci yönünden koruyucu olduğu düşünülmektedir(39). İnsülin direncinde glukoz homeostazındaki insülinin işlevi azalmıştır. Bu beta hücre disfonksiyonu gelişinceye kadar sürdürülen kompansatuvar hiperinsülinemiye

21 17 neden olur. İnsülin direncinin diyabetik olgularda gözlenen kardiyovasküler komplikasyon gelişimindeki artışta merkezi rol oynadığı düşünülmektedir(41,42) İnsülinin endokrin etkileri İnsülin besin alımından sonra pankreastaki Langerhans adacıklarında bulunan beta hücreleri tarafından salgılanır, glikojenozis ve glukoneogenezisi engelleyerek karaciğerden glukoz çıkısını azaltır. Özellikle çizgili kas hücrelerine ve adipoz dokuya glukoz alınımını arttırarak glukoz homeostazını sağlar. Karaciğer ve yağ hücrelerinde yağ sentezini arttırır, kas ve yağ dokusunda bulunan trigliseridlerden sirkülasyona serbest yağ asiti salınımını azaltır. Aynı zamanda güçlü bir anabolik hormondur(41,42,43). Tablo 2: Normal İnsülin Aktivitesi ve İnsülin Direnci karşılaştırılması(43). Normal İnsülin Aktivitesi İnsülin Direnci Karbonhidratlar Hepatik glukoz üretimi Hiperglisemi Glukoz kullanımı Hiperinsülinemi Glikojenez Lipidler Lipoliz Lipoliz FFA ve gliserol FFA ve gliserol Lipojenez Hepatik trigliserid ve apo B sentezi HDL Hipertrigliseridemi Trigliseridler HDL Küçük yoğun LDL Proteinler Glukoneogenez Glukoneogenez Aminoasitler Protein katabolizması Pürinler Protein sentezi Protein sentezi Ürik Asit Klerensi Hiperürisemi Ürik Asit Oluşumu

22 İnsülin direncinin patofizyolojisi Teorik olarak insülin direncine yol açan hücresel anormallik; insülin üretimi, insülinin reseptöre bağlanması veya intrasellüler sinyal iletimini kapsayan insülin sinyal kaskatı basamaklarından herhangi birisinde olabilir. İnsülini kodlayan gende meydana gelen mutasyon azalmış biyolojik etkinliği olan anormal bir beta hücre ürünü sentezlenmesine neden olacaktır. İnsülin reseptörüne bağlanan bölgede meydana gelen tekli aminoasit değişimleri molekülün reseptöre azalmış affinite ile bağlanmasına neden olarak biyolojik etkinliği azaltacaktır. İnsülin direnci ile ilgili kazanılmış defektlere bir örnek insülin antikorlarıdır. Bu durumda antikorlar insülin ile kompleks oluşturarak hedef reseptörlere bağlanan insülin miktarını azaltırlar(44). İnsülin direnci ile karşıt hormonların aşırı miktarda üretildiği durumlarda da sıkça karşılaşılır. Akromegali, Cushing sendromu veya feokromasitoma insülin etkisinde azalma ile karakterizedir ve karbonhidrat metabolizması bozulmuştur. Bunlar prereseptör defektler olup klinikte en sık rastlanan postreseptör defektlere bağlı insülin direncidir. Bu durumda insülin bağlandıktan sonraki sinyal yollarında yada efektif glukoz transportunda bozukluk vardır. İnsülin direncinin hücresel düzeydeki nedenleri arasında üzerinde en fazla çalısılanı defektif insülin bağımlı glukoz transportu ve kullanımıdır. Bu defektler kas ve karaciğerde glikojen sentezinde azalma ile kendini gösterir. Gen ekspresyonunda azalma, azalmış fonksiyonel kapasite veya plazma membranına azalmış translokasyon, azalmış hücre içi glukoz alınımına neden olabilir. İnsülin direnci gelişimde intrasellüler sinyal yolaklarında anormallikler olabileceği düşünülmüşse de, insülin direncine neden olabilecek spesifik bir defekt henüz gösterilememiştir. Buna karsın insülin direncinin moleküler defekti büyük olasılıkla poligenik olup, herhangi bir sinyal yolu defektinin rölatif etkisi kişiler arasında fark göstermektedir. Sinyal transdüksiyonu yolaklarında izlenen pek çok hafif değişikliğin aditif etki ile insülin direncine neden olması da olasıdır. Doku düzeyinde yapılan in vitro çalışmalarda insülinin hücre türüne göre

23 19 değişen vasküler korunma yada zedelenmeye katkıda bulunan doğrudan etkileri olduğu anlaşılmıştır(44). İnsülin, hücre membranında bulunan reseptörlerine bağlanarak etkir. Reseptörün tirozin kinaz aktivasyonu ile fosforilasyon reaksiyonu olur ve etki başlar. İnsülin reseptör gen mutasyonları, reseptör izoform aktivite farklılıkları insülin direnci patogenezinde rol alabilmektedir. İnsülin reseptör substrat proteinlerinin fosforilasyonlarının ardından, bu aktive olmuş insülin substratları tirozin kinaz aktivasyonunu ve sinyalizasyonu gerçekleştirirler. Etkileşmelerdeki uygunsuzluk insülin direncine yol açabilir. Dolaşımdaki serbest yağ asitleri ve TNF-α da ki artış reseptör substrat fosforilasyon ve yapısında bozukluklara neden olabilmektedir. İnsülin reseptör substratları, fosfotidil inositol 3 kinaz aracılığıyla protein kinaz B ve protein kinaz C yi etkilerler. Böylelikle, bir yandan glukoz transporter 4 ü uyararak glukoz transportunu sağlarlar ki insülin direncinde, reseptör sonrası defektlerden en önemlisi, bu glukoz transport sistem bozukluğudur. Bir yandan da glikojen sentezini düzenlerler. İnsülin sinyalizasyonunun aktive edilmesi kadar durdurulması da önemli bir basamaktır. İnhibisyon, fosfotazlar aracılığıyla sağlanabildiği gibi, serin/treonin fosforilasyonunun aktivasyonu ile de oluşabilmektedir. İnhibisyon sorunu da insülin direncine neden olabilmektedir(9) İnsülin direncinin endotele etkisi ve hipertansiyon ilişkisi Endotel disfonksiyonunun temelinde insülin direnci ve sistolik kan basıncı olduğu bilinmektedir. Hiperinsülinemi, obesite, yüksek trigliserid, düşük HDL düzeyleri, okside LDL kolesterol, hipertansiyon ve artmış reaktif oksijen radikalleri gibi metabolik sendrom komponentleri endotel disfonksiyonu ile yakından ilişkilidir. Bu ilişkiye aracılık eden faktörler şunlardır: dislipidemi, serbest yağ asitleri, inflamasyon ve sitokinler, endotelin, renin anjiotensin sistemi, oksidatif stres(45). İnsülinin hücre içine glukoz alımını sağlayan metabolik etkileri insülinin damarsal yapılarda nitrik oksit üretimini arttırmasıyla artar. İn vivo ve in vitro çalışmalarda nitrikoksitin glukoz transportu ve insülin etkisinde önemli rol oynadığı saptanmıştır. İnsülin stimulasyonu ile olan NOS aktivitesinin bazal insülin düzeyi ile

24 20 ters orantılı olduğu, NOS aktivitesindeki defektin insülin direnciyle paralellik gösterdiği görülmüştür. Eldeki kanıtlar glukoz transportu yanında, insülinin endotel tarafından NO sentezini stimule edici etkisinde de rol oynadığını göstermektedir. NO ya bağlı vazodilatasyonla artan kan akımı dokulara glukoz alımını hızlandırır. NO endotel hücre zedelenmesini izleyen ateroskleroz ile ilişkili pek çok süreci inhibe eder. In vitro olarak NO nun vasküler düz kas hücre gelişimini ve intimal hiperplaziyi inhibe ettiği gösterilmiştir. Nitrik oksitin önemli bir etkisi de vasküler adhesion molecule-1 (VCAM-1), e-selectin ve intercellüler adhesion molecule-1 (ICAM-1) gibi adezyon moleküllerinin ekspresyonunu azaltması, TNF gibi proinflamatuar sitokinlerin aktivitesinin inhibisyonu ve monocyte chemoaatractant molecule-1 gibi kemokinlerin üretiminin baskılanması yolu ile inflamatuar reaksiyonun şiddetini azaltmasıdır. Bu etkiler nuclear factor-kβ etkisindeki azalmanın sonucudur. Nitrik oksit molekülü NF-kβ inhibitörünü uyarıp stabilize ederek NF-kβ etkisini azaltmaktadır(46). Nitrik oksit ayrıca trombosit adezyonunu ve trombositlerin damar duvarı ile ilişkilerini inhibe eder ve prostosiklinin platelet agregasyonu üzerindeki inhibitör etkisini arttırır. İnsülinin yararlı etkileri olan NO üretimini uyarıcı etkisi yanında, ateroskleroz ve restenoz gelişimine katkıda bulunan düz kas hücresini potansiyalize eden etkileri vardır. İnsülin, vasküler düz kas hücrelerine etki eden platelet derived growth factor (PDGF) ve diğer büyüme faktörlerinin etkisini arttırır. Vasküler düz kas proliferasyonu üzerine etki eden farklı yolların bulunması olasılığına karsın en önemli aday yolak mitojen activated protein kinase (MAPK) yolağıdır. Vasküler düz kas hücresi büyümesi ve proliferasyonu yanında insülin bu hücrelerce PAI-1 üretilmesine de neden olmaktadır. Vasküler düz kas hücresi ile ilişkili mezenkimal hücre kültürlerinde MAPK aktivitesi induksiyonunda insülin ve anjiotensin II nin additif olduğu saptanmıştı. İnsülin vasküler düz kas hücrelerinde ekstasellüler matriks üretimini de stimule etmektedir. İnsülin MAPK aracılığı ile endotelin salgısını kontrol etmektedir. Endotelin-1 endotelde insülin ve diğer agonistlere yanıt olarak salgılanan potent bir vazokonstriktör peptittir. Kültüre edilmiş adipositlerde endotelinin glukoz alınımını inhibe ettiği görülmüştür. İnsan ve hayvan çalışmalarında eksojen olarak verilen endotelinin insülin direnci gelişimini uyardığı

25 21 bulunmuştur. Moleküler seviyede ET-1 molekülünün PI-3 kinaz yolunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Hiperinsülinemi endotel hücresinden ET-1 sentezini arttırmakta, artan ET-1 düzeyi ile insülin direnci ağırlaşmakta ve endotel fonksiyonları bozulmaktadır. İnsülin direncinde NO ve endotelin salınımında dengesizlik vardır. İnsülin direnci, hiperinsülinemi ve metabolik sendrom komponentleri vasküler yatakta ateroskleroz ile sonuçlanan pek çok değişikliğe sebep olur. Hiperlipidemi, hiperglisemi, hipertansiyon, sigara ve homosistein endotel tabakasına zarar vererek, endotel tarafından vazokonstriktörler ile vazodilatatörlerin üretimini vazokonstriktörler lehine bozar. Dolaşımdaki trombositler zarar görmüş endotel alanlarında agrege olarak inflamatuar reaksiyonları başlatan sitokin ve büyüme faktörleri salgılar. Özellikle okside formu olmak üzere LDL kolesterol, damar duvarına doğrudan yada köpük hücreleri (lipid dolu makrofajlar) seklinde inkorpore olur. Sonuçta yağlı çizgileşmeler oluşur. Süreç devam ettikçe, vasküler düz kas hücreleri medya tabakasından intifaya göç eder ve ekstrasellüler matriks proteinlerinin üretimini arttırır. Vasküler düz kas hücrelerindeki bu değişiklikler aterosklerotik plak oluşumu ile sonuçlanır. Bazı plaklar büyüyerek damar lümenini tıkayabilse de akut kardiak olayların çoğu %70 den daha az oranda daralmaya eden olan plaklardan kaynaklanmaktadır. Bu kararsız plakların rüptürü damar tıkanıklığına, iskemiyse ve tıkanıklık devam ederse miyokardiyal nekroza neden olmaktadır. Dolaşımdaki LDL plak olusumunun ana belirleyicisidir. Buna karsın, insülin direnci ve hiperinsülinemiyi de kapsayan metabolik sendrom komponentleri vasküler biyolojideki ateroskleroz ile sonuçlanan değişiklikleri kolaylaştırarak ateroskleroz gelişimine katkıda bulunur. Kardiyovasküler risk faktörlerine sahip bireylerde aşikar kardiyovasküler hastalık gelişiminden önce endotel fonksiyonlarında anormallik izlenmesi, ateroskleroz gelişiminde endotel disfonksiyonunun kilit özellikte erken basamak olması hipotezi ile uyumludur. Sağlıklı bireylerde insülin duyarlılığı ile bazal NO üretimi arasında yakın korelasyon olduğu bildirilmiştir. diğer yönden sağlıklı, insülin direnci olan bireylerde çeşitli tekniklerle azalmış endotel bağımlı Vazodilatör yanıt gelişimi vardır. Endotel disfonksiyonu ve insülin direnci arasındaki ilişkinin hipertansiyon ve hiperlipidemi gibi diğer risk faktörlerinden bağımsız olduğu saptanmıştır. Buna karsın bu risk faktörlerinin endotel disfonksiyonunun gelişimine katkıları inkar edilemez. İnsülin direnci durumunda insülinin nitrik oksit

26 22 aracılığı ile olan vasküler koruyucu etkileri ile vasküler düz kas hücresi proliferasyonu, migrasyonu ve PAI-1 üretimi aracılığı ile olan aterojenik etkileri arasındaki denge bozulmaktadır. Bu yoldaki defektler hem glukoz transportunda hem de NO aktivitesinde defektlere yol açmaktadır. Hiperinsülinemik insülin direnci durumlarında vasküler düz kas hücresi fonksiyonları uyarılmakta ve NO üretiminin azalması ile endotel hücresinde denge proaterojenik yöne kaymaktadır. Leptin, adiponectin, high-density lipoprotein (HDL), estrogen, glucocorticoids, ve dehidroepiandrosterone (DHEA) NO salınımı üzerinden vazodilatasyon yapan diğer hormon ve proteinlerdir. Buna ek olarak DHEA nın (insulininkine benzer) membrandan MAP- kinaz yoluyla endotelin sekresyonunu stimule eden vasküler etkileri vardır(47,48). Sonuç olarak insülin direnci yada hiperinsülineminin kan basıncında su muhtemel mekanizmalarla yükselmeye yol açtığı düşünülmektedir. 1. Renal sodyum geri emiliminin artması 2. Yüksek kan basıncında yemekle alınan tuza duyarlılıkta artış 3. Anjiotensin II ye aldosteron yanıtının kuvvetlenmesi 4. Transmembranöz elektrolit transportunda değişiklikler: a) intrasellüler sodyumda artış b) Na, K, ATPaz aktivitesinde azalma c) Na, H pompa aktivitesinde artması d) İntrasellüler Ca aktivitesinde artış 5. Growth faktörlerin uyarılması (özellikle düz kas hücrelerinde) 6. Sempatik sinir sistemi aktivitesinin uyarılması 7. Vazodilatatör prostoglandinlerin sentezinin azalması 8. Vazodilatasyonun bozulması 9. Endotelin sekresyonunun artması(49) İnsülin direnci ve enflamasyon İnsülin direnci visseral obezite ile yakından ilişkili bulunmuş olup, düzeyleri artan serbest yağ asitlerinin, PI-3 aktivitesini inhibe ederek, glukoz oksidasyonu ve

27 23 GLUT-4 mobilizasyonunu azaltarak, insülin aracılığı ile olan periferik glukoz alımını inhibe ettiği görülmüştür. Adipoz dokudan salınan TNFα ve resistin gibi maddelerin insülin direncine neden oldukları bildirilmiştir. İnsülin aracılığı ile olan glukoz alınımını arttıran adiponektinin ekspresyonu ve sekresyonunun yağ doku kitlesi ile ters orantılı olduğu saptanmıştır. Sağlıklı bireylerde düşük şiddette enflamasyonun göstergesi olan C reaktif protein koroner arter hastalığını öngördürdüğü ve endotel disfonksiyonu ve insülin direnci ile korole olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda TNFα infüzyonunun insülin direncini indüklediği gösterilmiştir. Endotel hücre kültürlerinde NO biyoyararlanımını ve hem insan hem de hayvan çalışmalarında endotel bağımlı dilatasyonu azalttığı gözlemlenmiştir. Bu gözlemlerden sorumlu olası mekanizmalar arasında TNFα aracılığı ile olan enos mrna yarı ömründe azalma ve vasküler NADPH oksidaz aracılığı ile gerçekleşen süperoksit üretiminde artış sayılabilir. TNFα ayrıca endotel hücrelerinde Akt defosforilasyonu yolu ile apopitoza neden olmakta ve endotel zedelenmesine katkıda bulunmaktadır. İnsülin TNF-α aracılığı ile olan Akt defosforilasyonunu engeller. Bu etki insülin direnci durumunda kaybolmaktadır(50) İnsülin direnci ve RAS İnsülin direnci ve ateroskleroz renin-anjiotensin sistemi ile ilişkilidir. Reninanjiotensin sistemi komponentlerinin adipoz doku ve vasküler endotelde ekspresyonun gösterilmesi bu sistemin endokrin ve parakrin şekilde vasküler disfonksiyona katkıda bulunduğunu düşündürmüştür. Hayvan deneylerinde anjiotensin II infüzyonun IRS-1 ve PI-3 kinaz arasındaki etkileşimi bozarak insülin direncine neden olduğu gösterilmiştir. İnsan çalışmalarında ise anjiotensin II infüzyonu ile insülin duyarlılığında önemli bir değişiklik gözlenmezken RAS blokajı ile insülin duyarlılığının arttığı gösterilmiştir. Anjiotensin II vazokonstriktör özelliklerinin yanında endotelde endotelin salınımını uyarmakta ve vasküler NADPH oksidaz yoluyla süperoksit üretimini arttırmaktadır. Ayrıca anjiotensin II MAPK yolunu uyarmakta ve insulinin hücre proliferasyonu ve PAI-1 ekspresyonu üzerindeki etkisini güçlendirmektedir(49,51) İnsülin direnci ve oksidatif stres

28 24 Hayvan ve insanlar üzerinde yapılan birçok çalışmada insülin direnci oksidatif stres ile ilişkili bulunmuş, hücresel seviyede oksidatif strese maruz kalan hücrelerde GLUT-4 ekspresyonunda ve membran translokasyonunda azalma ve insülin sinyal iletimi komponentlerinin inhibisyonu gösterilmiştir. Reaktif oksijen radikallerinin damar duvarındaki en önemli kaynakları NADPH oksidaz ve disfonksiyone enos enzimleridir. enos enzimi ortamda yeterli tetrahidrobiopterin kofaktörü olmadığında NO yerine süperoksit üretmektedir. Endotel disfonksiyonu ve insülin direnci olan hiperinsülinemik sıçanlarda NADPH oksidaz aracılığı ile olan süperoksit üretiminde en az iki kat artma saptanmıştır. İnsanlarda NADPH oksidaz aracılığı ile olan süperoksit üretiminin klinik risk faktörleri varlığı ile korelasyon gösterdiği saptanmıştır(52) İnsülin direnci ve PPAR PPARlar (peroksizom proliferatör aktivated receptors) ligandla aktive olan ve nuklear reseptör gen ailesi oluşturan transkripsiyon faktörleridir. PPARların hem metabolik risk faktörlerine hem de vasküler enflamasyona etkisi vardır. PPARα fibratları bağlarken PARγ nın antidiabetik glitazonlara affinitesi vardır. PPARγ yaygın bir şekilde adipoz dokuda bulunur ve adipoz dokunun diferansiasyonu ve fonksiyonuna etkisi vardır. PPARα nın enflamatuar genlerin ekspresyonu üzerinde inhibitör etkisi vardır(53) Gebelikte glukoz ve insülin metabolizması Gebelik döneminde annedeki metabolik değişikliklerin amacı, büyüyen fetusa yeterli enerji sağlayabilmektir. İlk trimesterde depolanan enerji daha sonraki dönemlerde büyüyen fetusun ihtiyaçlarının karşılanması için harcanır. İlk trimesterde glukozun periferik kullanımının artması nedeniyle açlık kan glukoz seviyesi daha düşüktür. Bu düşüş ortalama 15 mg/dl kadardır. Gebelikte artmış glukoz emilimi, adrenal katekolaminler yanında pankreatik insülin, glukagon, somatomedinler ile dengelenir. Plasental glukoz geçişi nedeni ile öğünler arasında ve gece periyodunda

29 25 hipoglisemiye eğilim olur. Bu eğilim fetus büyüdükçe ve gebelik ilerledikçe daha belirgin hale gelir. Postprandiyal glikoz düzeyleri ise daha uzun süre yüksek kalır. Bunun nedeni insüline olan periferik rezistansın artışıdır. İlk trimester glikoneogenezin, maternal protein, glikojen ve yağ depolarının arttığı anabolik evredir. Gebeliğin ikinci yarısında katabolik faz gelişir. Sinsityotrofoblastlardan salgılanan polipeptid yapıda bir hormon olan human plasental laktojen (HPL), plasenta kütlesi ile doğru orantılı olarak artar. Bu hormonun artmasıyla yağ dokusunda lipoliz artar, böylece glikoz ve aminoasitler fetus için kullanılır. HPL, progesteron, kortizol ve prolaktin, insülin duyarlı hücrelerin glikoz alımını bozarak etki gösterirler. Bu hormonlar, gebeliğin diyabetojen bir durum olmasından sorumlu ana hormonlardır(9). Bu diyabetojenik hormonlar ve plasental steroidler ikinci ve üçüncü trimesterde lineer olarak artış gösterirler ve maternal insülinin aktivitesine karşı doku direnci geliştirirler. Artmış insülin doku direncine karşılık pankreatik insülin salınımı gebelik dışı döneme göre iki kat artış gösterir. Gebelikte insülin reseptörlerinde azalma yoktur. İnsülin rezistansı muhtemelen postreseptör düzeyde bir bozukluğa bağlıdır. Normal bir gebelikte üçüncü trimesterde insülin sensitivitesinde % 44 lük bir azalma tespit edilmiştir(54). Üçüncü trimesterde Yirmidört saatlik insülin düzeyleri %30 oranında artmaktadır(7). Diyabetik olmayan gebelerde insülin direncindeki bu yükselme insülin üretiminde artış ile kolaylıkla karşılanmaktadır. Sınırlı veya hiç insülin rezervi bulunmayan diyabetik hastalarda artmış insülin rezistansı gebelik ilerledikçe hiperglisemiye yol açar. Normal koşullar altında yeterli insülin salgılayabilen fakat gebeliğin artan insülin rezistansını karşılayamayan kadınlarda gestasyonel diyabet oluşur(6). Artan HPL düzeylerine ek olarak kandaki trigliserid, serbest yağ asitleri, HDL, VLDL, lipoproteinler ve serbest kortizol miktarları artarak hiperglisemiye katkıda bulunurlar. Glukoz plasentadan kan glukoz düzeyi maksimum bir satürasyona ulaşıncaya kadar kolaylaştırılmış difüzyonla geçmektedir. Büyük bir polipeptid olan insülin fetusa taşınmamaktadır. Plasenta, besinlerin anneden fetusa aktarılmasında kritik rol üstlenen bir organ olsa da insülin antagonisti olan lipolitik steroidler ve hormonları da sentezler. Böylece plasenta maternal metabolik yakıtların modülasyonunda rol alır. Human koryonik somatomamotropin (HCS), plasenta tarafından sentezlenen major polipeptittir. Gebelik sırasında HCS maternal insülin sekresyonuna yol açarak fetusa glukoz