T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ BAĞIMLILIK YAPICI İLAÇLAR VE KULLANILAN ANALİZ YÖNTEMLERİ. Hazırlayan Nurbanu DENİZ

Transkript

1 1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ BAĞIMLILIK YAPICI İLAÇLAR VE KULLANILAN ANALİZ YÖNTEMLERİ Hazırlayan Nurbanu DENİZ Danışman Yrd. Doç. Dr. Ayşe EKEN Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ

2 2 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ BAĞIMLILIK YAPICI İLAÇLAR VE KULLANILAN ANALİZ YÖNTEMLERİ Hazırlayan Nurbanu DENİZ Danışman Yrd. Doç. Dr. Ayşe EKEN Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ

3 i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Nurbanu DENİZ

4 ii Bağımlılık Yapıcı İlaçlar ve Kullanılan Analiz Yöntemleri adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Fakültesi Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Hazırlayan Nurbanu DENİZ Danışman Yrd. Doç. Dr. Ayşe EKEN Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı Başkanı Yrd. Doç. Dr. Ayşe EKEN ONAY: Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın... tarih ve.. sayılı kararı ile onaylanmıştır. /../ Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

5 iii TEŞEKKÜR Bağımlılık Yapıcı İlaçlar ve Kullanılan Analiz Yöntemleri konulu bitirme ödevi çalışmasının seçiminde, yürütülmesinde, sonuçlandırılmasında ve değerlendirilmesinde destek ve yardımlarını esirgemeyen değerli hocam Sayın Yrd. Doç. Dr. Ayşe EKEN e, yardımlarından dolayı Hacer ARIKAN a, değerli yorum ve yönlendirmeleriyle yardımcı olan Abdülkadir BİTİGEN'E, her zaman yanımda olan kardeşim Ersel Ertan DENİZ'e, abime, babama ve özellikle canım anneme çok teşekkür ederim. Nurbanu DENİZ

6 iv BAĞIMLILIK YAPICI İLAÇLAR VE KULLANILAN ANALİZ YÖNTEMLERİ Nurbanu DENİZ Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Mayıs 2012 Danışman: Yrd.Doç.Dr. Ayşe EKEN ÖZET Bağımlılık yapan ilaçların kötüye kullanımı gün geçtikçe artmakta ve ciddi sosyal problemlere yol açmaktadır. Bulunan yeni teknikler ve gelişen teknoloji bu tip ilaçların biyolojik sıvılarda tespit edilmesine olanak sağlamaktadır. Bu sayede insan sağlığını tehdit eden riskler tanımlanmaktadır. Alkol, esrar, amfetamin, kannabioidler, kokain, opiyatlar ve fensiklidin en sık kötüye kullanılan bağımlılık yapıcı ilaçlardır. Yapılan analizlerde idrar, kan, tükürük, ter ve saç gibi biyolojik materyaller yaygın olarak kullanılmaktadır. Ölçümlerde en sık olarak kromatografik ve immunolojik yöntemler uygulanmaktadır. İdeal analiz yöntemi ise aranan maddeye göre değişmektedir. Türkiye de bağımlılık yapıcı ilaçların tarihsel gelişimi sürecinde hem tedavi amaçlı hem de keyif verici olarak kullanıldığı bilinmektedir. Ülkemizde son yıllarda sağlanan teknolojik gelişmeler, hızlı nüfus artışı, gelir dağılımındaki dengesizlikler ve genç bir nüfusu barındırması, gelişmiş ülkeler boyutunda olmasa da bu etkenlere bağlı olarak madde kullanımında bir artış olduğu gözlenmektedir. Bu çalışmada, bağımlılık, bağımlılık yapıcı ilaçlar, analizlerinde kullanılan örnekler, analiz yöntemleri, Türkiye de madde bağımlılığı hakkında temel bilgiler aktarılmaya çalışılmıştır. Anahtar Kelimeler: Bağımlılık, ilaç suistimali, esrar, GC/MS

7 v ADDICTIVE DRUGS AND METHODS OF ANALYSIS Nurbanu DENİZ Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Mayıs 2012 Danışman: Yrd.Doç.Dr. Ayşe EKEN ABSTRACT Misuse of addictive drugs is increasing day by day and causes serious social problems. New methods and technology allows for the detection of such drugs in biological fluids. Thus, the risk of threatening human health is defined. Alcohol, cannabis, amphetamines, cannabinoids, cocaine, opiates and phencyclidine are the most commonly abused addictive drugs. Biological materials such as urine, blood, saliva, sweat are commonly used in the analysis. Chromatographic and immunological methods are the most often applied to measurement. The ideal method of analysis depends on the substance sought. It is known that the addictive drugs are used as both therapeutic and exhilarating in the process of historical development in Turkey. In our country, provided the technological advances in recent years, rapid population growth, disparities in income distribution and to host a young population, although the size of the developed countries, depending on these factors have been observed as an increase in substance abuse. This study tries to explain basic information about addiction, addictive drugs, analysis samples and methods, and substance abuse in Turkey. Key words: Adiction, drug abuse, cannabis, GC/MS

8 vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK...i KABUL VE ONAY...ii TEŞEKKÜR...iii ÖZET...iv ABSTRACT...v İÇİNDEKİLER...vi TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ...viii 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER BAĞIMLILIK Bağımlılık Yapıcı Maddelerin Çeşitli Kullanılış Biçim ve Dereceleri Bağımlılığa Yol Açan Etkenler Maddenin Pozitif Pekiştiri Etkisi: Kullanıcının Kişisel Özellikleri Sosyokültürel Etmenler TOLERANS GELİŞİMİ MADDE BAĞIMLILIĞI İLE İLİŞKİLİ SANTRAL NÖROKİMYASAL SİSTEMLER BAĞIMLILIK TİPLERİ BAĞIMLILIK YAPAN MADDELERİN SINIFLANDIRILMASI BAĞIMLILIK YAPAN MADDELERİN FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Opioidler Alkol Barbitüratlar ve Benzodiazepinler Tütün ve Nikotin...20

9 vii Kokain Amfetamin ve Türevleri Metilfenidat Halüsinojenler Esrar Uçucu solventler Khat Kafein ve Metilksantinler BAĞIMLILIK YAPAN MADDELERİN ORTAK ÖZELLİKLERİ Keyif Vericilik Madde Arayışı Davranışı Oluşturma Tolerans Gelişimi Duyarlılaşma Gelişimi Yoksunluk Krizi Gelişimi İkincil Hastalıkların Ortaya Çıkması Yasak ve Toplumsal Tepki BAĞIMLILIK YAPICI İLAÇLARIN TAYİN YÖNTEMLERİ Bağımlılık Yapıcı İlaç Ölçümlerinin Önemi Bağımlılık Yapıcı İlaç Ölçümlerinde Kullanılan Örnekler Bağımlılık Yapıcı İlaç Ölçümlerinde Kullanılan Analitik Yöntemler TÜRKİYE DE MADDE BAĞIMLILIĞI TARTIŞMA VE SONUÇ KAYNAKLAR...44 ÖZGEÇMİŞ...51

10 viii TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ Tablo 2.1. Bağımlılık yapan maddeler Tablo 2.2. Ömür boyu, halen ve son zamanlarda madde kullanımı Şekil 2.1. Sedatif, tranküler, hipnotik ilaçların oranı Şekil 2.2. Esrar hariç diğer uyuşturucu madde kullanma oranı... 40

11 1 1. GİRİŞ İnsanların ruhsal yaşantılarını etkileyen ve fiziksel olarak değişiklikler oluşturan maddelerin kullanılması insanlık tarihi kadar eskidir. İnsanlar bu maddeleri tarih boyunca farklı şekillerde ve çok farklı amaçlarla kullanmışlardır. Bu tür maddeler ilk olarak dini törenlerde kullanılmaktayken, sakinleştirici ve ağrı giderici etkilerinin öğrenilmesiyle tıpta kullanılmaya başlanmıştır (1). Geçmişte bu maddeler için narkotik madde, keyif verici madde, uyuşturucu gibi terimler kullanılırdı. Kullanılış şekillerini belirtmek için ise iptila, itiyat, narkomani gibi terimler kullanılırdı. Bu terimler arasında farklılıkların ve yanlış anlaşılmaların ortadan kaldırılması için Amerikan Psikiyatri Birliği yeni sınıflandırmasında narkotik madde, uyuşturucu gibi terimlerin yerine madde terimini kabul etmiş, bu maddelerin kullanılmasıyla ortaya çıkan bozukluklara da madde kullanım bozukluğu adını vermiştir. Bağımlılık yapan madde fizyolojik ya da ruhsal bir rahatsızlığın tedavisinde kullanılan herhangi bir madde olarak kabul edildiği halde, keyif verici olarak kullanılması halinde, madde bağımlılığı sorunu içinde de ele alınmalıdır. Bağımlılığa predispozisyonu olan kişilere sosyal kültürel etkenlerde katıldığında kişinin bağımlılığının gelişmesi söz konusudur. İlaç suistimalini başlatan özel yardımcı etkenleri şu şekilde özetleyebiliriz: 1. Keyif, ferahlık ve gevşeme duyumsamak gereksinimi. 2. Güncel sıkıntılardan ve korkulardan kurtulmak beyenmediği çevreden bir süre uzaklaşmak. 3. Yeni zevkler ve yeni eğlenceler aramak.

12 2 4. İlacın etkisi hakkında merakını gidermek. 5. Bilincini genişletmek yani ilacın yarattığı psişik durum içinde bilincinin derinliklerine inmek. 6. Ruhi inhibisyondan ve pısırıklıktan kurtulmak. 7. Çevrenin ve geleneklerin baskısını kırmak, onlardan bağımsız olduğunu göstermek. 8. Sevip bağlandığı kişiler tarafında reddedilmenin onlardan ayrılmanın veya onları kaybetmenin verdiği ızdırabı telafi etmek. 9. Yüklenmek zorunda kaldığı fakat başetmekte güçlük çektiği sorumlulukların baskısını gidermek. İnsanları bir yandan çevresindeki hem cinsleriyle toplumsal çevresiyle eşit ve aynı olmak, bir yandanda onlardan ayrı ve farklı olmak temel dürtüleriyle bezenmiştir. İşte kimi insan bu farklı olmak dürtüsünü patolojik yollardan doyurmak tuzağına düşürülmüştür. Uyuşturucu ların özendirildiği yayınlarda birinde (LSD: Sorun çözen psikedelik, Gelighy ve Stafford): Kendinizin ve dünyanın var oluşunu kavramaya çalışın. Kendinizi düşünmeyin. Kendinizi yaşayın. Olduğu gibi, gerçek biçimde tanıyın kendinizi denmektedir. Psikanalizin kurucusu Freud ( ) un bile reçetesine Kokain yazdığını hatırlarsak insanoğlunun bağımlılık yapan maddelerle başa çıkmasının büyük uğraşlara bağlı olduğunu anlayabiliriz. Fritjof Capra: 1970 li yıllarda psikolojide insan ruhunu keşfetmek, bilinçaltı haritasını çıkarmak için LSD psikoterpilerinden bahsetmektedir (2). Günümüzde ise tam sentetik opiatların afyon türevi bağımlılarına sunulması söz konusudur. Devletin sağlık kurumları eliyle yapılacak bu çalışmalar yetkililer tarafından açıklanmıştır. Geçmişin acı tecrübelerine bir yenisinin daha ekleneceği bu günlerde Bağımlılık yapan maddeler ve etik yaklaşım üzerine insanımızı düşünmeye davet etmek istiyoruz.

13 3 Etik değerlerin göz ardı edildiği geçici günübirlik tedbirlerin uygulandığı her proje insanlığın geleceğini tehdit etmeye devam edecektir. Gençlik kitlelerinin tuzağına düştüğü bağımlılık yapan maddelerle mücadelede tarihi, sosyolojik, psikolojik, ahlaki, dini, siyasi, kültürel, ilmi, hukuki her türlü birikime ihtiyaç vardır.

14 4 2. GENEL BİLGİLER 2.1. BAĞIMLILIK Bağımlılık yapıcı ilaçların kötüye kullanımı dünya çapında artmakta ve ciddi sosyal problemlere yol açmaktadır (3). Bağımlılığa yol açan maddeler; genel olarak yaşamı sürdürmek için gerekli olmadığı halde keyif verici özellikleri nedeniyle tüketilirler ve kullanıcılarda bedensel, ruhsal, davranışsal ve bilişsel değişikliklere yol açarlar Bağımlılık Yapıcı Maddelerin Çeşitli Kullanılış Biçim ve Dereceleri Madde bağımlılığı sorununun yoğunluk kazandığı Batı ülkelerinde yapılan incelemeler bağımlılık yapan madde veya ilaca maruz kalan ve onu kendi üzerinde deneyen kimselerin çoğunun maddeyi bir veya birkaç kez denedikten sonra bıraktıklarını göstermiştir. Bunların az bir kısmı maddeyi, arada sırada ve özellikle eğlenti ve dinlenti amacıyla kullanmaya devam ederler. Bunlara dinlentisel madde kullanıcıları (recreational users) veya arada sırada kullanıcılar (occasional users) adı verilir. Böyle kimselerde biyolojik anlamıyla bir bağımlılık oluşmamıştır ve ilaç kullanımlarını kontrol altında tutabilirler; fakat bunlar madde bağımlısı olmaya büyük bir olasılıkla adaydırlar ve bağımlılığın kişisel ve sosyal zararlarına kısmen maruzdurlar. Bu tür kullanılış biçimlerine toplu bir adlandırma ile bağımlılık yapıcı maddelerin bağımlılıksız (non-adiktif) kullanılışı adı verilir. Dinlentisel olarak en sık kullanılan keyif verici maddeler alkol ve tütündür. Bunlar görece ucuzdur ve kullanımları pek çok ülkede toplumca bir dereceye kadar hoş görülmekte veya aşırı bir olumsuz tepki yaratmamaktadır. Vietnam savaşında Amerikan ordusundaki askerlerin yaklaşık yarısının eroin veya diğer bir opiyat kullandığı ve kullananların yaklaşık 1/5 inde bağımlılık geliştiği gözlenmiştir; kullananların büyük bir kısmı adı geçen ülkeden ayrılmadan önce eroine ve benzeri ilaca çoğu kez kendi inisiyatifleriyle son vermişlerdir.

15 Bağımlılığa Yol Açan Etkenler Madde bağımlılığına yol açan etmenler üç başlık altında toplanabilir: Maddenin Pozitif Pekiştiri Etkisi: Bir maddenin ruhsal durumda ve davranışta yaptığı farmakolojik etki, kişiyi onu tekrar tekrar kullanma ve onsuz yapamama davranışına yönlendiriyorsa o madde pekiştiricidir. Maddenin oluşturduğu keyif artması pozitif pekiştiri olarak adlandırılır. Pozitif pekiştiri, ilaç arayışı davranışına katkıda bulunan en önemli ve karmaşık özelliktir. Bir maddenin pozitif pekiştirici özelliği olduğunun söylenebilmesi için en önemli koşul madde arayışı davranışı oluşturmasıdır. Pozitif pekiştiri madde arayışı davranışının ortaya çıkmasında önemli katkıya sahiptir. Keyif alma gibi pozitif ödüllendiriciler pekiştiri gelişmesine ve ilaç arayışı davranışına önemli katkı sağlarlar (4). Pozitif pekişitiri; davranışsal, nöronal mekanizmalar ve modüle edici sosyal ve genetik faktörlerin katkıları ile gerçekleşir. Öfori yapıcı etki, anksiyeteyi giderme, zihinsel ve fiziksel fonksiyonları arttırıcı etkiler maddenin daha çok keyif verici özellikleri ile ilişkilidir ve pozitif pekiştiriye katkıda bulunur. Daha önceleri bağımlılık oluşmasına önemli katkı sağladığına inanılan ve negatif pekiştiri oluşturduğu öne sürülen yoksunluk sendromu yeni görüşe göre pozitif pekiştiriye katkı sağlayan birçok davranışsal mekanizmadan sadece biri olarak ifade edilmektedir (4,5). Bir maddenin deney hayvanlarında pozitif pekiştiri yaptığının gösterilmesi onun bağımlılık yapma potansiyeli hakkında fikir verebilmektedir. Bu özellik deney hayvanlarında en yaygın olarak kendine-verme (self-administration) deneyleri ile test edilebilir. Burada deney hayvanı bir pedala bastığında bağımlılık yapıcı maddeyi alabileceği, başka bir pedala bastığında ise serum fizyolojik alabileceği özel bir kafese konur. Deney hayvanının hangi pedalı tercih ettiği ve pedala basış sıklığı test edilen maddenin pozitif pekiştirici özelliği hakkında fikir verir (5). Pozitif pekiştiri ile ilişki nöroanatomik bölge beynin mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik sistemidir. Amfetaminler ve kokain gibi dopaminerjik etkinliği doğrudan doğruya arttıran ilaçlardan başka nikotin, alkol, hipnosedatifler ve opioidler gibi maddelerin yaptığı pozitif pekiştiriden de mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik sistem sorumludur (5,6).

16 Kullanıcının Kişisel Özellikleri Toplumdaki bazı bireylerin bağımlı olmaya genetik yatkınlığı vardır. Bağımlılık yapan maddenin farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini oluşturan enzim, reseptör ve diğer fonksiyonel proteinleri kodlayan genlerdeki polimorfizm kişinin madde bağımlılığına olan genetik yatkınlığını belirler. Farmakokinetik etkileşmeye örnek verecek olursak, etil alkolün metaboliti olan asetaldehiti yıkan aldehit dehidrojenaz enziminin düşük etkinlikli ALDH2 mutantını taşıyan kişilerde, alkol alındığında, kanda asetaldehit birikmesine bağlı olarak kişide rahatsız edici semptomlar oluşur. Bu kişilerin alkol kullanma oranları düşüktür (8). Yine pozitif pekiştiri oluşumunda önemli bir sinir yolağı olan mezokortikolimbik dopaminerjik yolakda; dopamin reseptör proteinini kodlayan genlerin polimorfizmi kişinin bağımlı olmasında rol oynayan farmakodinamik etkileşmeye örnek olarak verilebilir (5) Sosyokültürel Etmenler Kişinin yaşadığı toplumun gelenek, görenek ve değer yargılarının madde bağımlılığının gelişmesinde katkıları vardır. Bazı topluluklarda bağımlılık yapan maddenin kullanılması olağan sayılır. Ortadoğu da yoğun şekilde kahve, nargile ve sigara içmenin, Avrupa da yemek öncesi ve yemeklerde şarap ve benzeri içkilerin içilmesinin olağan karşılanması (7). Yurdumuzun Güney-Doğu Anadolu bölgesinde özellikle Kahramanmaraş ve Gaziantep çevresinde oldukça fazla sayıda tiryakisi bulunan, bukkal yolla kullanılan maraş otu veya ağız otu denen bir tütün önceleri özellikle diş ağrısı için kullanılmış daha sonra ise bağımlılık yaptığından kullanılmaya devam edilmiştir. Madde bağımlılığının başlıca iki yönü vardır; psişik ve fiziksel yönler (4). Psişik (psikolojik) yön; maddenin pozitif pekiştiri yapmasına bağlıdır. Kişide maddeyi almaya devam etme arzusu (craving) vardır. Madde alma özlemi kişiyi şiddetli bir madde arama davranışına iter. Madde alımının kontrolü ile ilişkili irade kaybolmuştur. Madde kişiyi kontrol eder hale gelmiştir. Psişik bağımlılığın derecesi kişiye ve maddeye bağlı olarak farklılık gösterir. Fiziksel (fizyolojik) yön de psişik yönden süre ve şiddet olarak bağımsız ama genellikle psişik yöne eşlik eden bir durumdur. Maddenin belirli bir süre vücutta bulunmasına bağlı olarak SSS deki; nöronlar, reseptörler ve reseptör sonrası olaylarda meydana gelen

17 7 adaptif değişiklikler sonucu oluşur. Fiziksel komponent aslında bir nöroadaptasyon durumudur. Madde kesilmediği sürece belirti vermez ve fark edilemez. Bu adaptasyon maddeye yanıt niteliğinde olduğu için kontradaptasyon olarak da adlandırılır. Bağımlılık yapıcı maddeler agonist niteliğindedir. Agonist etki ve kontra-adaptif değişiklikler birbirini dengeler ve yeni bir homeostaz oluşur. Maddenin kesilmesi ya da antagonistinin verilmesiyle yoksunluk sendromu ortaya çıkar. Buna kesilme sendromu (withdrawal) adı da verilir (5). Madde bağımlısında oluşan fiziksel bağımlılığın derecesi, madde kesildiğinde meydana gelen yoksunluk sendromunun şiddeti ile ölçülür. Madde kullanımının süresine ve dozuna bağlı olarak fiziksel bağımlılığa bağlı semptomlarının şiddeti artmakla beraber yoksunluk sendromunda bir tavan mevcuttur. Örneğin günde 500 mg morfin kullanan bir bağımlı ile günde 1-3 gr morfin kullanan başka bir bağımlının yoksunluk sendromlarının şiddeti aynı olabilir (5). Farmakolojik olarak aynı gruptaki ilaçlar farklı şiddetlerde fiziksel komponente ait semptomlara neden olabilirler. Örneğin; kodein, morfinden çok daha düşük oranda fiziksel semptomlara neden olur. Yine farmakokinetik farklarından dolayı metadonun kesilme sendromu belirtileri, morfininkinden çok daha az şiddetli olur. Çünkü metadonun yarılanma ömrü daha uzundur. Morfine göre daha uzun sürede elimine edilir. Bu durum opioid bağımlılarında, detoksifikasyon sürecinde metadon kullanılmasının farmakolojik temelini oluşturur. Bir opioid antagonisti olan naloksonun belirli dozda intravenöz olarak enjekte edildiğinde, hem morfin hem de metadon bağımlılarında aynı şiddetle yoksunluk sendromuna neden olması her iki ilacın da aynı şiddette fiziksel kompanete ait semptomları tetiklediğinin göstergesidir (7) TOLERANS GELİŞİMİ Bağımlılık yapıcı maddenin, başlangıçta alınan dozlarda alınmasına rağmen keyif arttırıcı etkinliğinin giderek azalmasına ve etki süresinin kısalmasına tolerans denir. Toleransı önlemek için kullanıcılar giderek artan dozlarda madde almaya başlarlar. Tolerans doğuştan tolerans ve kazanılmış tolerans olarak iki kısma ayrılır (7):

18 8 1. Doğuştan Tolerans: Genetik polimorfizm nedeni ile o maddenin oluşturması beklenen farmakokinetik ve farmakodinamik değişikliklerin kişide meydana gelmemesi halidir. 2. Kazanılmış Tolerans: Farmakodinamik, farmakokinetik ve öğrenilmiş tip kazanılmış tolerans olarak 3 kısma ayrılır (7): Farmakokinetik Tolerans: Maddenin devamlı alınmasına sekonder olarak metabolizmasının hızlanması ve dağılım hacminin artmasına bağlıdır. Farmakodinamik Tolerans: Maddenin agonisti olduğu maddeye kronik maruz kalma sonucu reseptörlerin, sayısının, azalmasına, desensitize olmasına veya postreseptör olaylardaki değişikliklerine bağlıdır. Öğrenilmiş Tip Tolerans: Madde kullanımının yol açtığı, fiziksel bozuklukların kullanıcı tarafından öğrenilmesi sonucu kendi çabası ile bağımlılığın bastırılması ile oluşur. Kişi maddeyi almadan önce, maddenin yapacağı etkilere karşı, zıt refleks bir etki meydana getirir. Bu değişmiş bazal durumda, verilen maddenin etkisi daha az olur MADDE BAĞIMLILIĞI İLE İLİŞKİLİ SANTRAL NÖROKİMYASAL SİSTEMLER Araştırmacılar çeşitli maddelerin oluşturduğu bağımlılık sendromlarında görülen benzer davranışsal kriterlere ve deney hayvanlarında yapılan bağımlılık deneylerindeki kanıtlara dayanarak, bağımlılık sendromunun ortak hücresel ve moleküler mekanizmaları olduğunu düşünmüşlerdir. Bu amaçla kokain, alkol ve opiatın selfstimülasyonu ile hayvan modelleri oluşturarak her üç maddeyi biyolojik mekanizmaları açısından karşılaştırmışlar ve aralarında pek çok benzerlik olduğunu görmüşlerdir (8). Wise ve Bozarth (9); Glickman ve Schiff in (10) bağımlılık teorisine dayanarak psikomotor stimulan ilaçların bağımlılık yapıcı etkilerini psikostimülan bağımlılık teorisi ile açıklamaya çalışmışlardır. Bu teoride, bütün bağımlılık yapıcı ilaçların psikomotor stimulan etkiye sahip olduğu, farklı ilaçların stimulan etkilerinde paylaşılmış bir biyolojik mekanizmanın bulunduğu ve bu stimulan etki mekanizmalarının pozitif pekiştiride görülen biyolojik mekanizmayla benzer olduğunu ileri sürmüşlerdir.

19 9 Madde bağımlılığında rolü olan santral nörokimyasal sistemler aşağıda sıralanmıştır: I. Dopamin ve Dopaminerjik Sistem II. Glutamat ve Glutamaterjik Sistem III. Endojen Opioidler ve Opiyaterjik Sistem IV. Serotonin ve Serotonerjik Sistem V. GABA ve GABAerjik Sistem VI. Noradrenalin ve Noradrenerjik Sistem VII. Nitrik Oksit ve Santral Nitrerjik Sistem I. Dopamin ve Dopaminerjik Sistem: Dopamin, SSS de yaygın olarak bulunan bir katekolamindir. Dopaminerjik nöronlar affekt, lokomotor fonksiyon ve ön hipofizin hormonal fonksiyonlarında önemli rol oynarlar. Kokain, alkol, opioidler ve amfetamin gibi maddelerin pozitif pekiştirici etki meydana getirmesinde nukleus akkumbens ve mezolimbik sistemde dopaminerjik uyarıyı artırmaları rol oynar. Bu maddelerin nukleus akkumbens ve mezolimbik dopaminerjik sistemde dopamin salıverilmesini artırdıkları hayvan deneylerinde mikrodiyaliz yöntemi ile de gösterilmiştir (8). Nükleus akkumbensin tahrib edilmesi veya D1 ve D2 reseptör antagonistlerinin verilmesi kokain, amfetamin ve alkolün pozitif pekiştirici etkilerini ortadan kaldırır (8). Mezokortikolimbik dopaminerjik yolak ve onun innerve ettiği nükleus akkumbens gibi limbik yapıların alkol, amfetamin, opioidler, hipnotikler, sedatifler ve nikotin gibi bağımlılık yapıcı maddelerin keyif verici etkisini artıran ortak nöronal devre olduğuna inanılmaktadır. II. Glutamat ve Glutamaterjik Sistem: Glutamat beyin ve omurilikte bulunan eksitatör bir nöromediatördür. Glutamaterjik sistemin en önemli reseptörleri NMDA (Nmetil-D-Aspartat) reseptörleridir. Serebral korteks, hippokampus ve bazı limbik yapılarda eksitasyon ve inhibisyon, inhibitör GABAerjik ve eksitatör glutamaterjik sistemler arasındaki dengeye bağlıdır. Glutamaterjik antagonistler GABAerjik agonistler gibi terapötik etkinlik gösterirler. Morfin ve benzeri opioidler glutamaterjik sisteme ait NMDA reseptörlerini dolaylı olarak aktive ederler. Bu da morfine tolerans

20 10 gelişmesine neden olur. Morfinle beraber NMDA agonisti ilaç verilmesi deney hayvanlarında morfine tolerans gelişmesini önler (11). III. Endojen Opioidler ve Opiyaterjik Sistem: SSS deki opiyaterjik reseptörler aracılığı ile etki oluşturan peptitlere endojen opioid peptitler veya endorfinler adı verilir. Beyindeki opiyaterjik nöronların uyarılması pozitif pekiştiriyi artırır. Morfin ve diğer opioid bağımlılığında opioid maddelerle uyarılmış olan endojen opioid sistemin yetersizliği söz konusudur (10). Opiyatın primer olarak bağımlılık yapıcı özelliğinin olduğu uzun yıllardan beri bilinmektedir. Morfin enjeksiyonlarından sonra gelişecek fiziksel bagımlılığın belirtilerini göstermek için bir opioid antagonisti olan nalokson ile denemeler yapılmıştır (12). Opiyatların bağımlılık yapıcı etkileri hem VTA hem de nükleus akkumbens üzerindeki etkileri ile doğrudan ilişkilidir (13). Lokus seruleus opiatların akut etkilerine oldukça duyarlıdır. Opiyatlar lokus seruleus aktivasyonunun baskılanmasına yol açar. Aynı şekilde, opiyat yoksunluk sendromu esnasında lokus seruleus aktivasyonunda yüksek bir artış gözlenmiştir. Bir α2 presinaptik reseptör agonisti olan klonidin lokus seruleus aktivasyonunu baskılar ve opioid yoksunluk sendromu belirtilerini tedavi etmek için kullanılır (8). Opiyatların pozitif pekiştirici etkileri dopaminerjik nöronlarının aktivasyonuyla gerçekleşir. Stimulanlarda olduğu gibi, parenteral opiyat uygulaması da nükleus akkumbenste ekstrasellüler dopamin artışına yol açar. Bu artış in vivo mikrodiyaliz yöntemiyle ölçülmüştür (14,15). Bununla birlikte, sıçanlarda 6-hidroksidopamin kullanılarak, nükleus akkumbensteki dopamin nöronlarının hasarlanması, stimulan nitelikli ilaçların self stimülasyonunu bloke ederken, opiyatların self-stimülasyonunu etkilemez (16). VTA ve nükleus akkumbensteki µ-reseptörlerinin aktivasyonu opiyatların dopaminerjik nöronlarını uyarır. Opiyatların kronik olarak uygulanmaları halinde depresan etkilerine tolerans gelişmesine rağmen bu ilaçların bağımlılık yapıcı özelliklerine duyarlılığın artmasına yol açar (8). Son çalışmalar, hem kronik opiyat uygulanmasının hemde kronik stimulan uygulamasının, hücrelerdeki ikincil ulaklar olan guanin nukleotid bağlayan proteinler (G proteinler) ve camp ile ilgili gen ekspresyonunu etkilediğini göstermektedir (8).

21 11 İkincil ulakların fonksiyonlarında moleküler düzeyde meydana gelen bu değişiklikler opiyatların etkilerine duyarlılık gelişmesiyle bağlantılı olabilir. Opioid peptidler ile birlikte serotonin, dopamin ve GABA nın alkol bağımlılığında rol aldığını gösteren birçok kanıt bulunmaktadır (16). Alkol self stimülasyonu için kullanılan hayvan modellerindeki farmakolojik çalışmalar bu kanıtlardan biridir. Alkolün self stimülasyonu morfin uygulanması ile artar (17). Narkotik antagonistler alkol tüketim davranışı üzerinde inhibe edici etkiye sahiptir. Yapılan deneysel çalışmalarda, narkotik antagonist bir ilaç olan naltrekson, alkol bağımlılığı olanlarda denenmiş ve bu ilacın alkol relapsını önleyici etkisi olduğu bulunmuştur (18,19). IV. Serotonin ve Serotonerjik Sistem: Serotonin beyinde nörotransmitter ve nöromodülatör görevi yapan bir monoamindir. Beyinde Raphe sistemi içinde yer alır. Serotonerjik sistemin normal davranış kalıbının sürdürülmesinde önemli rolü vardır. 5HT2A ve 5HT2C reseptörleri, dopaminerjik etkinliğin modülasyonunda rol oynarlar. Serotonerjik sistem, mezo-kortiko-limbik dopaminerjik sistem ve nigro-striatal dopaminerjik sistem ile önemli etkileşmeler gösterir (20). Alkol tercih eden sıçanlar ile tercih etmeyen sıçanlar karşılaştırıldığında alkol tercih eden sıçanların nükleus akkumbens bölgelerinde serotonin ve dopamin seviyelerinin azaldığı bulunmuştur (21). Yapılan başka bir çalışmada ise alkolik hastaların beyin omurilik sıvılarındaki (BOS) 5-HIAA seviyesi alkolik olmayan kişilerle karşılaştırıldığında serotoninde göreceli bir eksiklik olduğu görülmüştür (19). BOS daki düşük 5-HIAA alkolizm için yüksek riskleri bulunan impulsif bir grup kişide de gösterilmiştir (22). Kronik alkol alımı ve alkol yoksunluk sendromunun beyinin çeşitli bölümlerindeki serotonerjik aktivite üzerine olan etkileri deneysel olarak alkolik yapılmış sıçanlar üzerinde incelenmiştir. Özellikle striatumda gerek kronik alkol alımı esnasında (23) gerekse alkol yoksunluğunun ilk 6 saatlik erken döneminde (24) serotonin düzeylerinde anlamlı ölçüde azalmalar gözlenmiştir. Kronik alkol alımı esnasında striatal serotonin düşüklüğü 10. günde maksimum seviyeye ulaşırken 21. günde serotonin düzeyleri normal değerlere yaklaşmıştır (23). Bu gözlem alkolün davranışsal etkilerine gelişen toleransta serotoninin katkısını düşündürmektedir. Striatum özellikle alkolün dopaminerjik sistemle etkileşmesi bakımından önemli bir anatomik bölgedir (25).

22 12 Yapılan çalışmaların sonuçları alkole tolerans ve bağımlılık gelişiminde striatal serotoninin de önemli ölçüde katkısı olduğunu göstermektedir. V. GABA ve GABAerjik Sistem: GABA beynin ana inhibitör nöromediyatörüdür. GABA etkinliğini artıran ilaçlar sedatif, anksiyolitik ve antikonvülzan olarak kullanılırlar. GABA-B antagonistleri yoksunluk sendromuna bağlı konvülsiyonları azaltır. Çünkü GABA-B reseptörleri GABAerjik otoreseptörler olduklarından GABA nın sinir ucundan salınımını inhibe ederler. GABA-B reseptör antagonisti CGP hipnosedatif ilaçlara bağlı kesilme sendromu tedavisinde kullanılmış ve nöbetleri azalttığı görülmüştür (20). Çoğunluğu ara nöron olan GABAerjik nöronlar diğer sistemlerdeki nöronları kontrol etmek suretiyle inhibisyon yaparlar. Örneğin, nigrostriatal yolakta dopaminerjik nöronlarla sinaps yaparak dopaminerjik sistemi inhibe ederler (20). VI. Noradrenalin ve Noradrenerjik Sistem: Noradrenalin içeren nöronların büyük bir çoğunluğu SSS de lokus seruleusda lokalize olmuştur. Noradrenalinin alkol ve morfin başta olmak üzere birçok maddeye bağlı yoksunluk sendromu sırasında ortaya çıkan sempatik hiperaktiviteden sorumludur. Bağımlılık yapıcı maddelerin belli bir süre kullanımı sonucu lokus seruleus gibi önemli noradrenerjik yapılarda adaptasyon oluşur. Bağımlılık yapan maddenin ani olarak kesilmesi ile hiperaktivite ve ajitasyon gibi kesilme semptomlarının ortaya çıkmasında bu adaptasyonun rolünün olması kuvvetle muhtemeldir (4,26). VII. Nitrik Oksit ve Santral Nitrerjik Sistem: Son zamanlarda santral nitrerjik sistemin morfin ve alkol bağımlılığında rolü olabileceğine ilişkin bazı veriler elde edilmiştir. Nitrik oksid (NO) sentezini katalizleyen NO sentaz (NOS) enzimini inhibe eden ilaçları deney hayvanlarında oluşturulan morfin (27,28) ve alkol yoksunluk sendromunda (29,30) ortaya çıkan semptomların şiddetini azaltmışlardır. Amfetamin gibi psikostimulanlarla indüklenen lokomotor hiperaktiviteyi bloke etmişlerdir (31). Bütün bu bulguların yanında sıçanlarda alkol yoksunluk sendromunda ortaya çıkan odiyojenik tutarıklarda nitrik oksidin endojen bir mediyatör olabileceğini düşündüren bulguların elde edilmiş olması (30), santral nitrerjik sistemin madde bağımlılığının tedavisi konusunda umut verici, yeni ve incelenmeye değer bir alan olduğu izlenimini vermektedir.

23 13 Etanol ile opioidlere fiziksel bağımlılık gelişiminde NO nun glutamaterjik sistem ile etkileşmesinin söz konusu olduğu ve bu etkileşmeye ikinci ulak cgmp nin katkıda bulunduğu düşünülmektedir (32). Eksitatör aminoasit reseptörlerinin özellikle de NMDA reseptörlerinin glutamat aracılığı ile uyarılması postsinaptik nöron membranında hücre içine Ca 2+ girişini arttırarak NO sentezini katalizleyen enzim olan NOS un Ca 2+ /Calmodulin aracılı aktivasyonuna neden olur. NOS un aktive olması da NO sentezlenmesi ve üretimindeki artışla sonuçlanır. Postsinaptik nöronda sentezlenen ve salıverilen NO retrograd olarak presinaptik uca difüze olur ve guanilat siklazı (GC) uyararak, presinaptik uçtan cgmp aracılı glutamat salınımını provoke eder (33). Özellikle alkol ve opioid bağımlılığı üzerine gerçekleştirilen bazı çalışmanın sonuçları santral eksitatör aminoasiderjik sistemin stimülasyonunun yoksunluk sendromunun belirtilerinin ortaya çıkmasında önemli bir rolü olduğunu göstermektedir (31). Beyin ödüllendirme sistemi içinde etkin nörotransmitterler olan, dopamin, noradrenalin ve serotoninin madde bağımlılığının gerek oluşumunda gerekse sürdürülmesinde önemli role sahip nörotransmitter sistemlerdir. GABA sistemi ve endojen opioid peptidlerin de bağımlılık oluşumunda önemli ölçüde katkıları söz konusudur. Bu nörotransmitterler ve ilişkili oldukları sitemler gerek birbirleri ile gerekse glutamaterjik sistem gibi başka sistemlerle de etkileşebilmektedir. Bu durum madde bağımlılığının altında yatan santral farmakolojik mekanizmaların anlaşılmasını güçleştirmekte ve etkili bir farmakolojik tedavinin geliştirilmesinde önemli engel teşkil etmektedir. Glutamat ve NO bağımlılığın oluşumundan çok yoksunluk sendromu belirtileri ile ilişkili gibi görünmektedir. Yoksunluk sendromu esnasında karşılaşılan istenmeyen belirtilerin çoğu bu sistemlerin aktivasyonu ile ilişkilidir. Gerek glutamat antagonistleri gerekse NOS inhibitörleri deney hayvanlarında alkol ve morfin yoksunluk sendromu esnasında gözlenen, yoksunluk sendromu belirtilerini tedavi edici etkilere sahiptir. Ancak bu tür ilaçların yoksunluk sendromunun kontrolünde kullanılabilmesi için kontrollü klinik çalışmaların sonuçlarına gereksinim vardır. Özellikle NOS inhibitörlerin deney hayvanlarında ciddi yan etkilere sahip olması bu ilaçların preklinik çalışmalara girişini geciktirmektedir.

24 14 Bağımlılığın oluşumu ve sürdürülmesine katkı sağlayan farmakolojik mekanizmalar oldukça karmaşıktır. Bu durum madde bağımlılığının kökten tedavisini oldukça güçleştirmekle beraber, araştırmalar gelecek için umut vermektedir BAĞIMLILIK TİPLERİ Bağımlılık yapan maddelerin farmakolojik profili, bağımlılığa eşlik eden psikolojik ve fiziksel bağımlılığın nitelikleri ve çeşitli yönleri, kötüye kullanım ve bağımlılığın yol açtığı kişisel, toplumsal ve halk sağlığı ile ilgili zararların boyutu, bağımlılık yapan madde grupları arasında değişiklik gösterir. Bu farklılıklara dayanarak Dünya Sağlık Örgütü nün İlaç Bağımlılığı Uzman Kurulu verilen bağımlılık tiplerini tanımlamıştır (7); Morfin tipi bağımlılık Alkol tipi bağımlılık Barbitürat tipi bağımlılık Tütün tipi bağımlılık Amfetamin tipi bağımlılık Kokain tipi bağımlılık Esrar (marihuana) tipi bağımlılık Halüsinojen (LSD) tipi bağımlılık Khat tipi bağımlılık Uçucu solvent tipi bağımlılık Madde bağımlılarının kullandıkları bazı sokak ilaçları birden fazla ve farklı farmakolojik gruptan ilaç içerirler; örneğin heroin yerine kullanılan ve daha ucuza satılan kodein ile glutetimid ve pentazosin ile tripelenamin kombinasyonları veya heroin ile kokain kombinasyonu gibi. Ayrıca bazı bağımlılar duruma göre başka gruptan bir

25 15 ilacı da kötüye kullanırlar (amfetamin bağımlılarının arada, fakat oldukça düzenli bir şekilde barbitürat kullanmaları gibi). Bu nedenlerle bazı kimselerde sadece bir gruptaki ilaca değil, fakat aynı zamanda diğer gruptaki ilaca da bağımlılık bulunabilir. Buna multipl veya çok yönlü bağımlılık da denebilir (7). Bir kişide herhangi bir maddeye bağımlılık geliştiğinde bunu oluşturan maddenin türü ile tedavinin kolaylığı arasında her zaman doğrudan bir ilişki söz konusu değildir. Burada dikkat edilmesi gereken önemli bir nokta, bağımlılığın oluşma sürecinin nörobiyolojik, genetik, çevresel ve sosyokültürel birçok etkenle ilişkili karmaşık bir durum olmasıdır. Kişilerde bağımlılığa yatkınlığı belirleyen moleküler etki düzenekleri de henüz çok net olarak anlaşılabilmiş değildir. Bu durumda, bağımlılık yaptığı bilimsel olarak kanıtlanmış herhangi bir maddeyi deneyen bir kişi aynı zamanda önemli bir riski de göze almaktadır (34). Bu noktada çeşitli bağımlılık yapan madde tiplerini ele alarak madde bağımlılığının değişik tiplerini değerlendirmek yerine, madde bağımlılığını bir bütün olarak ele alıp değerlendirmek daha doğru ve bilimsel bir yaklaşımdır. Bu yaklaşım hem madde bağımlılığını daha kolay anlamamıza hem de madde bağımlılığı ile mücadeleye daha fazla katkı sağlayacaktır BAĞIMLILIK YAPAN MADDELERİN SINIFLANDIRILMASI Bağımlılık yapan maddeleri yaptıkları bağımlılık tiplerine göre sınıflandırmak doğru olmadığı gibi farmakolojik etki özelliklerinden yola çıkarak belli alt sınıflarda değerlendirmek de güçtür. Amerika Bileşik Devletleri nde hükümetin listelediği kontrollü ilaçlar opidler, stimülanlar, sedatif hipnotikler ve diğer ilaçlar alt başlıkları altında değerlendirilmektedir (35). Bu liste kuşkusuz ilaçları içermektedir. İlaçlar üzerinden bir değerlendirmeye gidildiğinde nikotin ve etanol gibi başka bağımlılık yapan maddeler liste dışı kalabilmektedir. Ya da kullanılış yollarına göre bir değerlendirmeye gidildiğinde inhalasyon yolu ile kötüye kullanılan uçucu solventler alt başlığına yaygın olarak inhalasyon yolu ile kullanılan kokainin eklenip eklenmemesi önemli bir tartışma konusudur. Tablo 2.1. de bağımlılık yapan maddelerin sınıflandırılması gösterilmiştir.

26 16 Tablo 2.1. Bağımlılık yapan maddeler. Esrar Opioidler Opium, heroin, morfin, kodein, meperidin, fentanil, levorfanol, pentazosin, tramaol, metadon, l-alfaasetilmethadol (LAAM) Halüsinojenler Liserjik asit dietil esteri (LSD), psilosibin, liserjik asid amid, dimetiltriptamin, harmin ve harmalin, ibogain, meskalin Uçucu solventler (inhalanlar) Toluen, ksilen, benzen, trikloretilen Psikomotor stimülanlar Kokain, amfetaminler, kationin Diğer Fensiklidin, ketamin, antikolinerjikler (biperiden), dronabinol Alkol (Etil alkol) Nikotin içeren tütün ürünleri Kannabis ve türevleri Barbitüralar Kafein ve metilksantinler Benzodiazepinler 2.6. BAĞIMLILIK YAPAN MADDELERİN FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Opioidler Morfin, heroin (diasetilmorfin) ve diğer opioid ilaçların kötüye kullanımı çabuk gelişen bir bağımlılığa neden olur. Morfin bağımlılığının özellikleri şunlardır: Genellikle aşerme derecesinde ilaç özlemi ve dolayısıyla güçlü psişik bağımlılık vardır. Maddeyi bıraktıktan sonra yeniden başlama oranı (relaps=nüks) yüksektir. Fiziksel bağımlılık çabuk başlar, bununla birlikte tolerans gelişir. Kullanma süresi arttıkça gerek fiziksel bağımlılığın derecesi ve gerekse toleransın derecesi paralel olarak artar gün devamlı opioid uygulanması, ilaç kesildiğinde, hafif fakat farkedilebilir yoksunluk belirtilerine neden olur. İnsanda tek bir terapötik dozda verilen morfinden 6 8 saat sonra verilen morfin antagonisti nalokson un hafif de olsa yoksunluk belirtilerini tetiklemesine dayanarak morfinin ilk dozundan itibaren fiziksel bağımlılığın başladığı ileri sürülmüştür. Madde temini sorunu olmaksızın uzun süre, düzenli kullanan bağımlılarda günlük doz, normal günlük dozun yaklaşık 125 katına kadar çıkabilir. Opioidlerin öfori yapıcı (keyif verici) etkisine, sedatif etkisine ve Santral Sinir Sistemi

27 17 üzerindeki diğer etkilerinin çoğuna karşı tolerans geliştiği halde, az sayıda bazı etkilerine (miyozis ve konstipasyon gibi) tolerans gelişmez. Morfin ve heroin gibi güçlü opioidleri kullananlarda daha belirgin olmak üzere, ilacın kesilmesi son dozdan 8 10 saat sonra başlayan akut yoksunluk sendromuna neden olur. Akut dönemden sonra, hipotansiyon, bradikardi, hipotermi, midriyazis ve solunum merkezinin karbon diokside karşı duyarlığının azalması gibi nisbeten hafif belirtilerin eşlik ettiği kronik yoksunluk dönemi gelir ve bu dönem hafta kadar sürer. Bağımlı olduğu maddeyi veya onun yerini tutabilen bir diğerini temin edebildiği sürece, kişinin günlük yaşantısını, çalışmasını ve çevre ile olan ilişkilerini normal düzeyde sürdürebilmesi mümkündür. Ancak maddenin düzenli temini çoğu zaman mümkün olmadığından, bağımlılar önemli kişisel ve sosyal sorunlar yaratırlar. Ayrıca heroin gibi sıklıkla intravenöz uygulanan opioid ilaçları kullananlarda aşırı dozun verilmesi ve aseptik olmayan injeksiyon yapılması, akut zehirlenme ve sistemik infeksiyon sonucu ölüme neden olabilir. Çeşitli opioid ilaçların bağımlılık yapma potansiyelleri farklı derecelerdedir. Güçlü öfori yapıcı etkisi olan heroin en yüksek bağımlılık yapma potansiyeli gösteren maddedir ve ilaç olarak kullanılması pek çok ülkede yasaklanmıştır. Buna karşılık, bazı opioidler, örneğin öksürük ilacı olarak kullanılan kodein (metilmorfin) ile benzomorfan türevi sentetik opioidler bağımlılık potansiyeli nisbeten düşük olan ilaçlardır. Bağımlılar heroini suda çözüp intravenöz injeksiyon ile veya sigara içine katıp ya da tütünü heroin solüsyonu ile ıslatıp kuruttuktan sonra inhalasyon suretiyle ya da toz heroini buruna enfiye şeklinde çekerek kullanırlar. Morfin ve heroin, karaciğerde ilk geçiş eliminasyonları fazla olduğu için bağımlılar tarafından ağızdan genellikle kullanılmaz; ancak bağımlılar afyonu ağızdan kullanabilirler. İlacın intravenöz verilmesi beyindeki konsantrasyonu, hızlı olarak yüksek bir düzeye çıkardığından, diğer yollardan verilişe göre aşırı bir öfori ( rush, zevkten çatlama) yapar Alkol Alkoller kimyasal olarak alifatik hidroksil grupları içeren bileşiklerdir. İçki yapımında kullanılan etil alkol kafein ve tütünden sonra dünyada en yaygın kötüye kullanılan psikostimülandır. Ancak alkollü içkiler şeklinde alınması nedeniyle, bazı kişilerin ilaçtan da sık kullandıkları bir maddeyi oluşturur. Tıbbi önemi olan diğer alifatik

28 18 alkoller metanol ve etilenglikol dür. Ancak bunların keyif verici etkisi yanında, belirgin akut toksik etkileri de vardır ve toksikoloji yönünden önemlidirler (36). Alkol vücutta bütün sıvı kompartmanlarına kolayca geçer. Plazma proteinlerine bağlanmaz. Vücut boşluklarındaki sıvılarda (Beyin omurilik sıvısı ve aköz hümör gibi) alkol konsantrasyonu kandakine yaklaşık olarak eşittir. Plasentadan fötal dolaşıma kolayca geçer. Fötus kanındaki konsantrasyonu gebe kanındakine eşittir. Alkol yağ dokusunda toplanmaz; yağ/su partisyon oranı 1/30 kadardır. Kadınlarda, vücut yağoranı daha fazla olduğu için, etil alkolün sanal dağılım hacmi erkeklerdekinden biraz daha azdır. Bu ve diğer bir nedenle aynı miktar alkol alan aynı vücut ağırlığındaki bireylerde kan alkol düzeyi; kadınlarda, erkeklere göre daha yüksek olur. Ayrıca kadınların vücut ağırlığı genelde erkeklerinkinden daha az olduğundan bu da aynı miktar alkol alan kadın ve erkek arasındaki konsantrasyon farkında rol oynar. Etil alkol, alındığı miktara ve kandaki konsantrasyonuna bağlı olarak santral sinir sisteminde öforiden koma ve ölüme kadar değişen etkilere neden olur. Alkol bağımlılığı, diğer bazı ilaç bağımlılığı durumlarında olduğu gibi kendini psikotik belirtilerle gösterir. Alkole fiziksel bağımlılık gelişmesi genellikle geç olarak ve belirgin derecede tolerans geliştikten sonra olur. Diğer bağımlılık tiplerinden farklı olarak alkol bağımlılığında karaciğer, beyin, myokard ve çizgili kaslarda bozukluklar da gelişir. Bu nedenle alkol bağımlılığı aynı zamanda kronik alkol zehirlenmesidir; alkol bağımlılığı alkolizm diye de adlandırılır. Alkolizm, çeşitli ülkelerde ilaç bağımlılığı ile ilgili en önemli sosyal sorunu oluşturan bağımlılık türüdür. Kronik alkol kullananlarla (akşamcılarla), alkolikleri ayırt ettiren başlıca kriterler şunlardır: a) Alkolik alkolü kontrolsuz bir şekilde mutad yer, zaman ve vesileler dışında da kullanır. b) Kronik alkol kullanan aldığı alkolün günlük uğraşılarını etkilemesinden çekinecek kadar bilinçlidir; alkolik ise günlük uğraşılarının alkol alımını etkilemesinden çekinecek kadar bilinç-sizdir.

29 19 c) Alkolikte alkollü içki sağlama bir takıntı halindedir ve alkolsüz kalma dayanılmaz bir korku derecesindendir. d) Alkolik, alkolün sağlığını, çevresi ile ilişkilerini, çalışma yaşamını, ailesine karşı görevlerini ve ekonomik durumunu bozduğuna umursamayacak kadar tutkunluk içindedir; bunları bilmesine karşın içer. Alkolik aşağıdaki dört nedenden dolayı tıbbi sorun oluşturur: a) Kronik toksik belirtiler. b) Akut alkol intoksikasyonu. c) Alkol yoksunluğu sendromu, (sadece içki bulamama sonucu değil, fakat hastaneye yatma ve benzeri elverişsiz durumlarda alkol alamama sonucu da olur). d) Alkol etkisi altında kaza yapma (trafik kazaları gibi) ve kazaya maruz kalma riskinin artması Barbitüratlar ve Benzodiazepinler Barbitüratlardan bağımlılık yapma potansiyeli yüksek olanlar kısa ve orta etki süreli olanlardır (pentobarbital ve sekobarbital gibi); uzun etki süreli olanların (fenobarbital gibi) bağımlılık yapma potansiyeli düşüktür. Benzodiazepinlerin de kısa etkili olanları, uzun etkili olanlarına göre genellikle daha yüksek bağımlılık yapma potansiyeline sahiptirler. Bütün bu ilaçların öfori yapıcı ve sedatif etkilerine karşı tolerans oluştuğu halde, diğer santral etkilerine karşı oluşmaz; bu nedenle, alkol bağımlılığında olduğu gibi, kişide bilinç bulanıklığı, motor inkoordinasyon, usa vurma bozukluğu ve diğer mental bozukluklar mevcuttur. Bu durum, kişinin görevini yapmasını, çevreye uyumunu ve yükümlülüklerini yerine getirmesini engeller. Benzodiazepinler, barbitüratlara ve diğer hipnosedatif ilaçlara göre, günümüzde daha sık kullanılan ilaçlardır. Bunların çeşitli üyelerinin (diazepam, klordiazepoksid, klonazepam, nitrazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, oksazepam, bromazepam vd.) bağımlılık oluşturduğu saptanmıştır. Bunlardan bağımlılık oluşturma yönünden en fazla incelenen, aynı zamanda en fazla kullanılan benzodiazepin olan diazepamdır

30 Tütün ve Nikotin Sigara tarzında veya başka şekillerde tütün dumanın inhalasyonu zamanla bağımlılık oluşturur. Tütün bağımlılığında en önemli etken nikotindir. Nikotin Santral Sinir Sistemi nde nöronların nikotinik nitelikteki kolinerjik reseptörlerini uyarmak suretiyle etkilerini oluşturur. Tütün dumanı içinde alınan nikotinin en belirgin etkisi psikostimülasyondur. EEG de uyancı artırır, omurilikte Rensaw inhibisyonunu artırarak çizgili kasları gevşetir. Nikotin etkisi altında salıverilen ß-endorfinin tütün tipi bağımlılığa katkıda bulunduğu ileri sürülmüştür. Tütün içenlerde nikotinin bazı etkilerine (bulantı, kusma ve başdönmesi gibi) tolerans gelişir. Bağımlılık oluşumu nisbeten geç olur ve günlük sigara tüketimi ile paralellik gösterir. Her sigara içen tütün bağımlısı değildir. Sık bir şekilde, elverişli olmayan durumlarda bile içmek, sağlığını bozduğunu gördüğü ve bildiği halde içmekte devam etmek ve sabahleyin yataktan kalktığında ilk iş olarak sigaraya sarılmak gibi belirtiler bağımlılığı yansıtır Kokain Kokain bir alkaloiddir ve Güney Amerika da And dağlarında yetişen Erytroxylon Coca bitkisinin yapraklarından elde edilir. Kokain psikostimülan özellikte bir maddedir. Öfori yapar, efora, yorgunluğa, soğuğa, açlığa ve uykusuzluğa karşı dayanıklılığı artırır. Kokainin bu etkilerinin şiddeti ve bağımlılık oluşturma potansiyeli veriliş yoluna göre değişkenlik sergiler. Tuz şeklindeki kokain enfiye şeklinde intranazal yoldan alındığında veya Koka yaprakları çiğnendiğinde etkiler daha hafif ve bağımlılık oluşturma potansiyeli daha düşüktür. Sigara içinde veya toz maddeyi ısıtarak buharının inhale edilmesi şeklinde alınan kokain de intravenöz yoldan alınan kadar kısa sürede ortaya çıkan şiddetli öforiye neden olur. Kokain bu etkilerini santral sinir sisteminde dopaminerjik etkinliği artırarak oluşturur. Glutamaterjik sistemin ve özellikle NMDA reseptörlerinin de kokainin lokomotor stimülan etkilerinin oluşmasında katkısı olduğuna işaret eden deneysel veriler mevcuttur. İntravenöz yoldan veya inhalasyon yoluyla alınan kokainin bağımlılık yapma potansiyeli diğer yollara göre daha yüksektir. İntranazal olarak alınan kokain geç ortaya çıkan ve yaklaşık 1 saat civarında en yüksek düzeye ulaşan şiddetli bir keyif artışına (high) neden olur. Baz kokain kullananlarda bağımlılık çok daha çabuk ve

31 21 güçlü bir şekilde gelişir. Tuz kokain ısıtıldığında parçalandığı için inhalasyon yolu ile kullanımı uygun değildir. Kokain karaciğerden ilk geçişte eliminasyona uğrar. Bu nedenle oral yoldan alındığında biyoyararlanımı son derece düşüktür ve etkisizdir Amfetamin ve Türevleri Amfetaminler (D amfetamin, metilamfetamin, metilfenidat, fenmetrazin, fendimetrazin, amfepramon, fenetilin vb.) santral sinir sisteminde dopaminerjik reseptörleri dolaylı biçimde etkileyerek öfori yapan, uykusuzluğa, yorgunluk ve açlığa karşı dayanıklılığı artıran ve iştahı azaltan psikostimülan ilaçlardır. Bağımlılar ilacı ağızdan ve bazen i.v. injeksiyon suretiyle kullanılırlar. Amfetaminler ve kokain, psikostimülan etkilerini, beyinde dopaminerjik mezolimbik ve mezokortikal yolakların hedef nöronlar üzerindeki etkinliğini artırarak yapmaları, davranışsal etkilerinin kalitatif yönden hemen hemen aynı olması ve yaptıkları bağımlılığın ortak özellikler göstermesi bakımlarından birbirine benzerler. Amfetamin in yarılanma ömrü ve yaptığı öforinin devam süresi 4 8 kez daha uzundur Metilfenidat Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (DHEB), geçtiğimiz yüzyılın son döneminde nöropsikiyatrik hastalıklar arasında giderek önemi artan, sıklıkla okul çağı çocuklarında görülen ve özellikle akademik başarısızlıkla karakterize bir hastalıktır. Hastalığın tedavisi amacıyla en sık kullanılan ve tedavide en anlamlı başarı elde edildiği düşünülen ilaç ise bir amfetamin türevi olan metilfenidattır yılları arasında DHEB tanısı alan çocuk sayısı 1.6 milyondan 4.2 milyona çıkarken bunlardan %90 ının tedavisinde metilfenidat tercih edilmiştir (37) yılında metilfenidat 10 milyondan fazla reçetelenmiştir. Bu durumun DHEB deki artışın yanı sıra DHEB tedavisinde metilfenidatın başarısı ile ilişkili olup olmadığı ise tartışmalıdır (38). Bazı bilim insanlarına göre DEHB mutlaka ilaçla tedavi edilmesi gereken tedavi edilmediği takdirde akademik başarısızlığın kaçınılmaz olduğu, tedavi edilmeyen çocuklarda ileride madde bağımlılığı başta olmak üzere çeşitli kişilik bozukluklarına ve suç işleme potansiyellerinde artışa neden olabilecek ciddi bir hastalıktır. Buna karşın aksi durumu savunanlar da az değildir. Karşı görüş DEHB nun fazla abartılan suni bir hastalık

32 22 olduğunu, teşhis amaçlı kullanılan testlerin ve yöntemlerin yetersiz olduğunu, birçok kişinin gereksiz yere bu teşhisi aldığı ve gereksiz yere ilaç kullandığını, böyle bir hastalık olsa bile bunun ilaçsız yöntemlerle de tedavi edilebileceğini ve asıl metilfenidatın kullanılmasının bağımlılık riskini artırdığını savunmaktadır (39). Nitekim metilfenidat kokain gibi dopamin taşıyıcı sistemi bloke ederek dopaminerjik etkinliği artırır ve deney hayvanlarında kendine-verme (self-administration) özelliği vardır (38,39). Diğer psikostimülanlar gibi heroinle birlikte kötüye kullanımı da vardır (42). Farmakolojik açıdan bakıldığında ve düz mantıkla değerlendirildiğinde metilfenidat amfetamin türevi bir psikostimülandır ve kullananlarda bağımlılık yapma riski vardır. Gerçi metilfenidatın normal insanların aksine DEHB olanlarda bağımlılık yapmadığı gibi yaygın ve kabul gören bir düşünce olmakla beraber bunun bilimsel bir temele oturtulması şimdilik güçtür Halüsinojenler LSD ve benzerleri psikozu taklit eden bazı etkiler oluşturduğundan bu grup maddelere psikotomimetik maddeler adı da verilir. LSD ergot alkaloidlerinden elde edilen liserjik asidin dietilamid türevi olan yarı-sentetik bir maddedir. 100 mcg ve üzeri dozlarda oral yoldan alındığında halüsinasyonlar, zaman algılama yeteneğinde bozulma, görme bozukluğu, düşünme güçlüğü ve yüksek dozlarda akut panik reaksiyonu gibi psişik ve sempatik hiperaktivite belirtileri ile karakterize bir psikotik sendrom oluşturur. Meskalin, fensiklidin ve skopolamin, benztropin, triheksifenidril ve biperiden gibi antikolinerjik etkili ilaçlar da halüsinojen benzeri özellikleri sergileyen doza ve kullanım süresine bağımlı olarak değişik şiddette bağımlılık oluşturabilirler. Bunlardan en fazla kötüye kullanılan madde fensiklidindir. Fensiklidin belli bir süre kullanıldığında LSD den daha şiddetli bir düşünce bozukluğuna ve şizofreni benzeri psikotik bir tabloya neden olur. Doğu ve batı bloku arasında soğuk savaşın giderek şiddetlendiği yıllarıarasında Amerika Birleşik Devletleri nde ve bazı Avrupa ülkelerinde LSD başta olmak üzere bir çok hallüsinojen madde karşı grubun sırlarını açığa çıkarmak için beyin yıkama amacıyla da kullanılmıştır. Günümüzde de karşılıklı casusluk olaylarında bu tür maddelerden yararlanıldığına dair gözlemler bulunmaktadır. Bununla