Op. Dr. Mustafa Erkan SARI Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Jinekolojik Onkoloji Kliniği Ocak-2108

Transkript

1 Op. Dr. Mustafa Erkan SARI Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Jinekolojik Onkoloji Kliniği Ocak-2108

2 Over Kanserinde Standart Tedavi Sitoredüktif cerrahi 6 kür paklitaksel ve karboplatin Rekürrens için takip Prognostik Faktörler Maksimal cerrahi debulking Evre İleri yaş Preop asit sıvısı varlığı Kemoterapiye rağmen CA125 in yüksek kalması

3 Peritoneal Karsinomatozis Primer peritonal kanserler veya GİS tümörlerinin, jinekolojik tümörlerin ileri evrelerinde peritoneal tutulum Periton rezektabl bir organ Periton lokoregional yayılım bölgesidir, uzak metastaz değil Rezeksiyonun amacı tüm makroskopik tümörü çıkarmak Özellikle over kanserinde olmak üzere diğer jinekolojik kanserlerde de gelişebilen Peritoneal Karsinomatozis olgularında Sugarbaker ın da ifade ettiği gibi rezeksiyonun amacı makrospik tümörü çıkarmak olmalıdır! Sugarbaker et al, Ann Surg 1995; 221:29-42.

4 Peritoneal Karsinomatozis CRS+HIPEC Sitoredüktif Cerrahi Sıcak İntraperitoneal Kemoterapi Peritoneal karsinomatozis olgularında HİPEC in primer periton veya GIS kökenli tümörlerde kullanılmaya başlanmasıyla beraber, Over tümörlerinde de kullanımıyla ilgili artan sayılarda çalışmalar yapılmakta Bu olgularda sitoredüktif cerrahiyle beraber HIPEC uygulanmakta

5 Hipertermik İntraperitoneal Kemoterapi (HIPEC) HIPEC ileri evre abdominal kanserlerde kullanılan kemoterapi ajanlarının abdominal kaviteye belirli sürede yüksek ısıda uygulanması işlemi En sık kullanılan başlıca kemoterapotikler Sisplatin, Doksorubisin, Mitomisin C Oxaloplatin, Melfalan Maksimal/ optimal batın içi debulking sonrası

6 Epitelyal over tumorleri biyolojik davranışları ve doğal seyirlerinden dolayı öncelikle olarak peritoneal kavitede yayılır Üç büyük randomize calışmada gosterilmiştir ki; Over ca da IP-KT kullanılması sağ kalım acısından avantaj sağlamaktadır

7 Sonuçlar: hasta-optimal sitoredüksiyon (<1cm rezidü) Seröz Histoloji (86%) Grade 3 (51%) Mikroskopik reziduel hastalık (37%) IV cisplatin + IV paclitaxel vs. IP cisplatin + IP paclitaxel

8 Benzer PFS-OS avantajıyla beraber daha az toksisite??? HIPEC Maksimal-optimal sitoredüksiyonla beraber HİPEC Konvansiyonel tekrarlayan IP kemoterapinin toksisitesinden korunulabilir!!!!!

9 Peritoneal-Plasma Barier İntraperitoneal kemoterapide rasyonel ilacın periton plazma bariyeri sayesinde yüksek regional konsantrasyonunu sağlamak Peritoneal Mesothelium İntraperitoneal ilaç uygulaması ile periton plasma bariyeri sayesinde Subserosal Doku Yüksek regional ilaç konsantrasyonu sağlanırken sistemik ilaç konsantrasyonu düşük kalmakta Kan Damarları Duvarı

10 Hipertermi Sıcaklığın direkt sitotoksik etkisi C arasında malign hücrelerde selektif hasar meydana getirir Hipertermi sitotoksik ilaçların penetrasyon derinliğini artırıyor Sticca RP;Rationale for hyperthermia with intraoperative intraperitoneal chemotherapy agents. Surg Oncol Clin N Am, 2003 Bunlar aynı zamanda HIPEC in avantajlarını oluşturuyor

11 HIPEC -AVANTAJLARI Belirli bir basınç altında verilmesi (Kemoterapotiklerin tümör hücrelerinin içine penetrasyonunu arttırıyor) Vucut sıcaklığından daha yüksek bir derecede uygulanabilmesi(42 C) Hipertermi, malign hücrelere sitotoksik etkili Hipertermi aynı zamanda kemoterapotik ajanların etkisini potansiyalize ediyor ve hücre içine penetrasyonu arttırıyor Batın içine oldukça yüksek konsantrasyonda kemoterapotik ajan verilebilmesi Genel anestezi altında uygulandığı için bulantı ve kusma görülmemesi

12 Teknik Açık Teknik Kapalı Teknik Uygulama

13 Hasta Seçimi Uygun hasta seçimi, iyi bir survival sağlar Hastaların genel kondüsyonları uygun olmalıdır. Yaş < 75 Malnutrisyon ve aşırı düşkünlük hali olmamalı, Eşlik eden ciddi medikal hastalık öyküsü olmamalı kardiyopulmoner, nörolojik, hepatik veya renal Kemoterapi için herhangi bir kontrendikasyon olmamalı Kemoterapotik ajana karşı alerjik rxn öyküsü Nötropeni Koagulasyon bozukluğu vs.

14 Peritoneal Kanser İndeksi(PCI) Preoperatif ve intraoperatif iyi bir değerlendirme çok önemli!!! Optimal cerrahi şansını artırır Komplikasyon oranını düşürür

15 Hasta Seçimi Eş zamanlı ekstra-abdominal metastazlar olmamalı (agresif locorejyonal tedavi, kontrol altında olmayan yaygın hastalık için uygun değil! ) Rezektabl karaciğer metastazları varlığı En önemli prognostik gosterge Kalan rezidüel tümör dokusunun miktarını belirleyen Komplet Sitoreduksiyon Skorudur(CC) (anrezektabl karaciğer metaztazları, seçim kriteri dışında kalma sebebi), Masif retroperitoneal bulky hastalık veya masif bulky lenf nodu tutulumu olmamalı (anrezektable lezyonlar seçim kriteri dışında kalma sebebi) Bu hastalarda komplet sitoredüksiyon yapılabilmelidir!!!

16 HIPEC - Yan Etki Sınıflandırması Sitoreduktif cerrahi ve HIPEC sonrası ortaya cıkan morbiditeyi standardize eden ve Uluslararası Kanser Enstitusu (NCI) tarafından oluşturulan CTCAE (Common Terminology Criteria for Advers Events) yan etki terminolojisi kullanılmaktadır 1. Derece (Grade 1) hafif; asemptomatik ya da hafif semptomlara yol açan 2. Derece (Grade 2) orta; minimal, lokal veya non-invasiv müdahale gerektiren 3. Derece(Grade 3) şiddetli (fakat hayati tehlike yaratmayan); hastanede yatırılarak takip gerektiren ve hastanın hastanede kalışını uzatan yan etkiler (cerrahi, endoskopik veya radyolojik müdahalerin gerekliliği bu grupta yer alır) 4. Derece (Grade 4) hayati tehlike yaratan; acil müdahale gerektirebilen (yoğun bakım ünitesi ihtiyacı olabilir) ve organ kaybı ile sonuçlanabilen yan etkiler 5. Derece (Grade 5) ölüm e yol açan yan etkiler

17 HIPEC-MORTALITE-MORBIDITE HIPEC in over kanserinde kullanımı 3, 4 ve 5. derece yan etkilere neden olabilir, ayrıca HIPEC yapılan hastalarda cerrahi ile ilgili komplikasyonlar ortaya çıkabilir Bu komplikasyonlardan en korkulanlar barsak anastomoz kaçağı, major sepsis, böbrek yetmezliği, pulmoner emboli dir. Mortalite oranları teknik tanımlandığı süreden itibaren düşüşe geçmiş son yayınlarda %5 in altında verilmiştir Bu veriler ışığında ısıtılmış kemoterapinin kullanımı kabul edilebilir ölçüde yan etki ve mortalite oranına sahip olduğu kabul edilmektedir

18 Over Kanserinde HİPEC Hangi Aşamada Kullanılmalıdır? Primer Sitoredüksiyon İnterval Sitoredüksiyon Sekonder Sitoredüksiyon Rekürren platin sensitif hastalar en çok çalışılan ve en uygun grup gibi görünmektedir

19 Primer Sitoredüksiyonda HIPEC İleri evre over ca - Standart First Line Tedavi Komplet Sitoredüktif Cerrahi+IV/IP Adj. Kemoterapi Querleu Klinikler D, et al. Report kendi from sonuçlarını the French Society sunmuş, of Gynecologic %17-%72 Oncology. Ann Oncol 2013;24: arasında değişen 5 Yıllık sağkalım oranları var Ana bağımsız prognostik faktör RADİKALİTE Başlıca diğer Sağkalım faktörler analizleri PCI, Platin için Resistansı randomize klinik çalışmalara gereksinim vardır!

20 4 merkezde yapılmış Faz-II çalışma 26 hasta Sitoredüktif cerrahi HİPEC(Cisplatin+Doxorubucin) Sonrasında Paclitaxel+Carboplatin Median Follow-up: 26 ay 5 yıllık overall survival: % yıllık DFS: %15.2(median 30 ay) 1 tane postoperatif ölüm

21 Platin Rezistan Rekürren Olgularda HIPEC Platin rezistan rekürren olgularla ilgili Fransa dan 246 hastalık bir çalışmada önemli sonuçlar Platin sensitive ve platin rezistan relapslarda optimal sitoredüksiyon sonrası overall survival açısından anlamlı fark yok (P=0.56) Median OS: 48.9 ay Hipertermi kemorezistansı azaltabilir Tümör dokusuna yüksek konsantrasyonda sitotoksik ajan etki edebilir Bu vakalarda HİPEC ile ilgili daha fazla veriye ihtiyaç var

22 Rekürren Over Kanserinde HIPEC Evre 3 over kanseri olguları Sekonder Sitoredüksiyon REZİDÜ<1cm + HİPEC---5 yıllık OS %65.6 Kontrol grubu %40.7 (p=0.0046)

23 Rekürren Over Kanserinde HIPEC Rekürren hastalıkta karsinomatoz genişliği (PCI) Kemorezistans (Özellikle platin) Komplet sitoredüksiyon durumu major prognostik faktörler!!! Performing HIPEC after a CRS that leaves supra-millimetric residual disease is ineffective or weakly effective

24 Sistematik Derlemeler Kullanılan ilaç, ilaç dozları ve metodları çok değişken Çalışmaların çoğunda komplet sitoredüksiyonun en yüksek yararı sağladığını gösterilmiş HİPEC kullanıldığında morbidite %5-36 Mortalite oranı %3 (%0-10) HİPEC alternatif bir tedavi seçeneği olabilir, ancak daha iyi dizayn edilmiş çalışmalara gereksinim vardır Chua et al. (2009) Bijelic et al. (2007)

25 14 çalışma İlaç dozları, Median OS (primary and/or): ay Median DFS: ay İşlemle ilişkili komplikasyon oranı düşük En önemli prognostik faktör: optimal sitoredüksiyon IP kemoterapi uygulama metodu, Uygulanan kemoterapi solusyonu miktarı, Perfüzyon süresi, Optimal sitoredüktif cerrahi sonrası over kanserinde İntraabdominal sıcaklık HİPEC bir tedavi seçeneğidir gibi faktörler açısından çalışmalar arasında farklılıklar mevcut

26 9 karşılaştırmalı çalışma ve 28 gözlemsel çalışma Primer veya rekürren over kanserinde sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEC etkinliği değerlendirilmiş Sitoredüktif cerrahi ve standart kemoterapiye HİPEC eklenmesi hem primer hem de rekürren tümörlerde sağkalıma katkı sağlamaktadır Maksimal cerrahi sitoredüksiyon sağkalım için temel faktör HİPEC kullanılan hastalarda bile Huo et al. (2015)

27 Literatürdeki ilk randomize kontrollü faz 3 çalışma Rekürren epitelyal overyan kanseri olan 120 hasta 2 gruba randomize edilmiş 60 hasta rekürrens cerrahisi sonrasında HIPEC ve sonrasında sistemik kemoterapi Diğer 60 hastada rekürrens cerrahisi sonrasında sistemik kemoterapi

28 Ortalama genel sağkalım; -HIPEC grup: 26.7 ay -non-hipec grup: 13.4 ay p=0.006

29 Bu çalışma HIPEC'in nüks epitelyal over kanserindeki rolünü tanımlayan ilk randomize çalışmadır. Çalışma popülasyonunda; HIPEC in ortalama sürviyi anlamlı ölçüde artırdığı gösterilmiştir. Sitoredüksiyonun genişliği en kritik prognostik faktörlerden biridir, Platin rezistan over tümörlerinde HIPEC tedavisinin oldukça etkili olduğu saptanmıştır

30

31 Eleştiriler Çalışma clinical trials kayıtlı değil Randomizasyon kurallarına uyumu problemli Komplikasyon verileri açıklanmamış Verilen sonuçlarda sadece overall survival rakamları verilmiş disease free survival rakamları yok!!! Verilen yanıtta DFS rakamları arasında gruplar arası fark yok denmiş bu durum ciddi şüphe uyandırmakta VS

32

33

34 AGO KOMiSYON GÖRÜŞÜ AGO Komisyon üyeleri, HIPEC'in deneysel olarak kaldığı sonucuna varmışlardır. Kullanımı önerilmez ve prospektif kontrollü çalışmaların dışında reddedilmelidir.

35 ESCO 2017 annual meeting, ABSTRACT NCT Çok merkezli faz III randomize çalışma, 245 hasta Evre III epitelyal over ca Neo-adjuvan KT + (CRS+HIPEC) + Adj KT vs Neo-adjuvan KT+ CRS + Adj KT Primer end point: RFS

36 HIPEC grubunda, yalnız interval debulking cerrahi yapılan gruba göre anlamlı olarak daha uzun hastalıksız sağkalım DFS (15 vs 11 ay) (P=0.003) HIPEC eklenen grubun lehine olarak, toplam sağkalım süresinde önemli farklılık saptanmış OS (48 vs 34 ay) (P=0.01) III. ve IV. Derece yan etkilerin sıklığı her iki tedavi kolunda da benzer bulunmuş (28% vs 24%)

37 Sonuç Over kanseri tümör biyolojisi ve özellikleri diğer intraabdominal yayılan tümörlerden farklıdır Peritoneal yayılım gösteren kanserlerde yapılmış HİPEC çalışmalarının over kanseri için genelleştirilmesi doğru değildir Over kanseri cerrahilerinde temel hedef maksimal debulking sağlanmasıdır İleri evre over kanserlerinde HİPEC in standart tedaviye sağkalım üstünlüğü sağladığını kanıtlamak için devam eden çalışmaların sonuçlanması gereklidir