T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Başhekim: Opr. Dr. Haldun ERTÜRK Şef: Doç. Dr. F.

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Başhekim: Opr. Dr. Haldun ERTÜRK Şef: Doç. Dr. F. Feriha ÖZER İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞINDA DEPRESYON, ANKSİYETE VE KOGNİTİF DURUM (Uzmanlık Tezi) Dr. Oya ÖZTÜRK 1

2 İstanbul-2006 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim süresince her konuda destek ve yardımlarını gördüğüm, kendisini her zaman yanımda hissettiğim, engin bilgi ve deneyimlerinden yararlanma fırsatı bulduğum değerli hocam sayın Doç.Dr.F.Feriha Özer e sonsuz teşekkür ederim. Eğitimim süresince birlikte çalışma fırsatı bulduğum şef yardımcımız Dr. Vildan Yayla ve eski şef yardımcımız Dr. Sibel Karşıdağ a, Psikiyatri, Çocuk Nörolojisi ve İç Hastalıkları rotasyonlarımda deneyimlerinden yararlandığım Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi 5. Psikiyatri klinik şef vekili Uzm. Dr. Latif Alpkan a, Doç.Dr.Timuçin Oral a, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı başkanı Prof. Dr. Ayşin Dervent e, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi III. Dahiliye klinik şefi Doç.Dr. Baki Kumbasar a, tezimin yapılışı esnasında desteklerini esirgemeyen Uzm. Dr. Lütfü Hanoğlu na, her konuda yardımlarından dolayı tüm uzman ve asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline herşey için teşekkür ederim. Hayatımın her anında yanımda oldukları ve beni her konuda sabır ve anlayışla destekledikleri için değerli aileme teşekkür ederim. Dr. Oya Öztürk KISALTMALAR 2

3 BDI:.Beck Depresyon Envanteri BFR:...Benton face recognition test BLOT:...Benton judgement line orientation test BOS:...Beyin omurilik sıvısı DSM:..The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders GABA: γ-aminobuturik asit GPi:...Globus pallidus internus GPe:...Globus pallidus eksternus HAM-A:..Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği HAM-D:...Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği İPH:...İdyopatik Parkinson Hastalığı KMDT:...Kısa mental durum değerlendirme testi MADRS:..Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeği MAO-B: Monoamin Oksidaz-B MPTP:...1-metil-4-fenil 1,2,3,6 tetrahidropridin MSA:...Multipl sistem atrofi OKB:.Obsesif-kompulsif bozukluk PET:...Pozitron emisyon tomografi SBST:...Sözel bellek süreçleri testi SN:...Substansiya nigra SNr:...Substansiya nigra pars retikülata STN:...Subtalamik nukleus UPDRS:...Unified Parkinson s disease rating scale VTA:...Ventral Tegmental Alan WCST:...Wisconsin card sorting test WMS:...Wechsler memory scale 5-HIAA:..5-hidroksiindoloasetik asit 5HTT:..Serotonin taşıyıcısı İÇİNDEKİLER 3

4 Giriş ve Amaç:...5 Genel Bilgiler:...7 Gereç ve Yöntem:...35 Bulgular:...42 Tartışma:...49 Sonuç ve Özet:...57 Kaynaklar:...59 GİRİŞ VE AMAÇ İdyopatik Parkinson hastalığı (İPH) bradikinezi, rijidite, tremor ve postural instabilite ile karakterizedir ve Alzheimer hastalığından sonra en yaygın 4

5 nörodejeneratif hastalıktır. Bilimsel ve klinik dikkat motor bozukluklara yönlendirilmiş olmakla beraber İPH da gözlenen nöropsikiyatrik problemler ve kognitif bozukluklar da en az motor semptomlar kadar hastayı ve ailesini etkilemektedir (1,2). Kognitif disfonksiyon, depresyon, anksiyete, apati, psikoz ve uyku bozukluklarını kapsayan bu nonmotor semptomlar hastalığın tüm evrelerinde morbiditenin önemli bir nedenini oluşturmaktadırlar (3). Depresif semptomlar İPH hastalarının yaklaşık yarısında gözlenmektedir ve hastaların fonksiyonel kötüleşmelerinin önemli bir nedenidir (1). Diğer kronik hastalıklarla karşılaştırıldığında depresyon görülme sıklığı İPH da daha yüksek bulunmuştur. İPH da gözlenen depresyonun primer depresyondan en belirgin farkları; İPH da yüksek oranda anksiyetenin eşlik etmesi, suçluluk düşüncelerinin düşük düzeyde olması, suisid düşüncelerinin olmasına karşın seyrek suisid girişimi gözlenmesidir (1,4). İPH da anksiyete de depresyon gibi genel populasyondan ve multipl skleroz gibi diğer kronik nörolojik hastalıkların çoğundan daha fazla görülmektedir (5,6). Yaygın anksiyete bozukluğu, panik atak ve sosyal fobiyi kapsayan anksiyete bozuklukları İPH lı hastalarda %40 dolayında bulunur (7,8). Depresyon ve anksiyete uzun süren kronik hastalığa sekonder olarak ortaya çıkabilecekleri gibi hastalığın nörodejeneratif sürecinin bir parçası da olabilirler (1). Hem depresyon hem de anksiyete İPH nın motor semptomlarından önce ortaya çıkabilmektedirler (2). İPH nın orjinal tanımında mental fonksiyonları etkilemediği bildirilmekle beraber günümüzde kognitif fonksiyonlardaki değişiklikler daha iyi anlaşılmıştır ve İPH nın klinik semptomlarının bir parçası olarak sayılmaktadırlar (4). İPH da belli kognitif alanlardaki hafif defisitlerden aşikar demansa kadar değişen aralıkta mental disfonksiyon tanımlanmıştır (9). Belirgin kognitif bozukluktan çok hafif ve geçici düzeyde kognitif bozukluklara daha sık rastlanmaktadır (10,11). İPH da kognitif bozukluk temel olarak yönetici ve vizyospasyal (görsel-mekansal) fonksiyonları tutar, bellek rölatif olarak tanımanın korunması ile ikincil olarak etkilenir (9). İPH da depresyonlu olgular ötimik olgulardan (bilhassa frontal lob/yürütücü işlevler açısından) daha fazla kognitif bozukluk sergilemektedir (12,13). İPH nın erken safhasında görülen depresyonda daha hızlı bir kognitif bozulma (13) ve yüksek demans insidansı görülmektedir (14). Buna karşıt olarak, kognitif bozukluk da depresyon gelişimi riskini arttırabilir (15). İPH da depresyon ve kognitif bozuklukların sık olarak bir arada görülmesi depresyonun nörokimyasal temele dayandığını 5

6 destekleyen bir bulgu olarak görülmektedir. Bununla beraber İPH da demans ve depresyon arasındaki ilişki henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Primer demansta anksiyete oranının arttığına dair kanıtlar bulunsa da (17) İPH da, kognitif bozukluklar ve demans ile anksiyete arasındaki ilişki belirsizdir (16). Birkaç çalışmada Parkinson hastalarında demans ile anksiyete arasında ilişki bulunamamıştır (18,19). Stein ve ark. İPH hastalarında anormal dopaminerjik regülasyonun anksiyeteye neden olabileceği ve anksiyete prevalansının demansı olmayan hastalarda yüksek olabileceğini ileri sürmüşlerdir (6). Anksiyete nedeni olarak varsayılan noradrenalin düzeyleri demansı olan İPH lı hastaların beyinlerinde anlamlı olarak düşüktür (20). Dopamin, noradrenalin ve serotonin nörotransmiter sistemleri üzerinde farklı hipotezler İPH da depresyon, anksiyete ve kognitif bozuklukların etyopatogenezi için öne sürülmüştür (1). Çalışmamızda, İPH hastalarında kesitsel olarak depresyon ve anksiyete sıklıklarını gözden geçirmeyi ve depresyon veya anksiyete saptanan İPH olgularında kognitif etkilenme karakteristiklerini inceyeleyerek bu nöropsikiyatrik problemlerin spesifik kognitif bozukluklarla birlikte bulunup bulunmadığını araştırmayı amaçladık. GENEL BİLGİLER İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞI 6

7 İPH, ilk olarak 1817 yılında ingiliz hekim James Parkinson tarafından shaking palsy (titrek felç) adı altında tanımlanmış olan nörodejeneratif bir hastalıktır. Klinik olarak istirahat tremoru, dişli çark rijiditesi, bradikinezi ve postural reflekslerde bozulma ile karakterizedir. Patolojik olarak en fazla substansiya nigradaki (SN) pigmentli nöronlarda kayıp ve buna eşlik eden tipik eosinofilik sitoplazmik inklüzyon cisimlerinin (Lewy intranöral inklüzyon cisimleri) varlığı ile karakterizedir. Tanı kardinal belirti ve bulguların oluşturduğu klinik tabloya göre konur (21). İPH, diğer tüm dejeneratif ve semptomatik parkinsonizm tabloları arasında en sık görülenidir (22). Diğer parkinsonizm tabloları değişik nedenlere bağlı olarak ortaya çıkabilir (23) (Tablo 1). İPH nın klinik olarak parkinsonizmin diğer nedenlerinden, özellikle Parkinson artı sendromlarından ayırt edilmesi, bunlarda tedaviye yanıtın kötü olması ve progresyonun daha hızlı olması nedeniyle önemlidir. Tablo 1: PARKİNSONİZM KLASİFİKASYONU I- Primer (İdyopatik) Parkinsonizm - Parkinson Hastalığı II- Sekonder (Edinsel, semptomatik) Parkinsonizm - İnfeksiyöz: Postensefalitik, yavaş virüs enfeksiyonu, AIDS - İlaçlar: Dopamin reseptör blokerleri (Antipsikotikler, antiemetikler), rezerpin, tetrabenazin, alfa metil dopa, lityum, flunarizin - Toksinler: MPTP, CO, Mn, Hg, CS 2, metanol, etanol - Vasküler: Multienfarkt demans, Binswanger hastalığı - Travma: Boksör ensefalopatisi - Hipoksi - Metabolik: Paratiroid hastalıkları, hipotiroidi, hepatoserebral dejenerasyon - Hemiparkinsonizm-hemiatrofi - Strüktürel: Beyin tümörleri, normal basınçlı hidrosefali, siringomezensefali III- Parkinson Artı Sendromlar - Progresif supranükleer paralizi (PSP) - Kortikobazal-Gangliyonik dejenerasyon 7

8 - Multisistem Atrofiler (MSA) Shy-Drager sendromu (SDS/MSA-a) Striatonigral dejenarasyon (SND/MSA-p) Sporadik olivopontoserebellar atrofi (OPCA/MSA-c) - Guam ın parkinsonizm-demans-als kompleksi - Parkinsonizm-primer demans kompleksi - Progresif pallidal atrofi pallidonigral dejenerasyon - Pallidopiramidal hastalık IV-Heredodejeneratif Parkinsonizm - Huntington hastalığı - Wilson Hastalığı - Hallervorden- Spatz hastalığı - Familyal Olivopontoserebellar atrofi - Familyal bazal gangliyon kalsifikasyonu (Fahr Hastalığı) - Seroid-lipofuksinoz - Gerstmann-Straussler-Scheinker hastalığı - Otozomal dominant serebellar ataksiler (Machado-Joseph hastalığı) - Periferik nöropatili ailesel parkinsonizm - Nöroakantositozis - Lubag (Filipino X e bağlı distoni ve parkinsonizm tablosu) - Striatal nekrozlu mitokondrial sitopatiler İPH nörodejeneratif hastalıkların en sık görülenlerinden biridir ve dünyanın her yerinde, tüm ırklarda ve her türlü sosyoekonomik koşulda ve meslekte görülmektedir. Tipik olarak orta ve ileri yaşın hastalığı olup, ortalama yaşlarında başlayıp, yaklaşık yıllık bir süreçte progresif olarak ilerlemektedir (24,25). Hastaların %5 inde 40 yaşından önce başlamakta ve erken başlangıçlı Parkinson hastalığı olarak tanımlanmaktadır (26). Yirmi yaşından önce başlayanlarda juvenil parkinsonizm adını alır. İnsidans ve prevalans yaşla birlikte yükselir. Erkeklerde biraz daha sıktır. 65 yaş üstü populasyonun %1 ini etkiler (27). Hastalığın prevalans değerleri değişkenlik göstermektedir ve yapılan çalışmalarda 80,6-187/ olarak 8

9 bildirilmiştir (28). Eskişehir de yapılan bir çalışmada Türkiye için prevalans değeri 111/ olarak bildirilmiştir (29). Çeşitli ülkelerde yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar bildirilse de, genel olarak parkinsonizmin yıllık insidansının 4,5-21/ arasında değiştiği bilinmektedir (24,25). PARKİNSON HASTALIĞI NIN KLİNİK ÖZELLİKLERİ İPH nın kardinal klinik bulguları tremor, bradikinezi, rijidite ve postural instabilitedir. Hastalık sıklıkla asimetrik olarak, vücudun bir yarısında başlar. Belirtiler sinsi başlayıp yavaş yavaş ilerler ve zamanla hastalık vücudun diğer yarısına da geçer. Olguların %50-75 inde ilk motor semptom olarak tremor ortaya çıkar (30). Tremor tipik olarak istirahatte ortaya çıkar fakat kollar ileri yukarı doğru uzatıldığında da görülebilir (postural tremor). Postural tremorun ayırt edici özelliği kolların ileriye uzatılması ile tremorun ortaya çıkması arasında saniyeler ile bir dakikaya kadar süren bir latent evrenin olmasıdır (31). Klinik izlem boyunca hafiften belirgine kadar değişen ölçülerde tremor saptanma sıklığı %85 e ulaşır. Ancak %15 oranında hastada hastalığın hiçbir döneminde tremor gözlenmez (32). İPH da klasik 4-6 Hz istirahat tremoru yanında olguların %40-60 ında daha hızlı frekanslı (5-8 Hz) postural-kinetik tremor tabloya eşlik eder (31). İPH da tremor sıklıkla başparmak ve işaret parmağının birbirine ritmik sürtmesi olarak ortaya çıkar ve bu niteliğiyle para sayma tremoru olarak da adlandırılır. En sık ellerde görülmekle beraber, bazen de ayaklar, dil, çene ya da dudakta olabilir. İPH da ses ve baş tremoru görülmez. Tremor stres ile, mental aktivite sırasında (örneğin bir aritmetik işlevi yaparken), yürürken, diğer ekstremitenin motor hareketi sırasında artar. O ekstremitenin harekete başlamasıyla ve uyku sırasında kaybolur (33). Rijidite, agonist ve antagonist kasların eş zamanlı olarak kasılmalarına bağlı olarak ortaya çıkan, o bölgenin pasif hareketi esnasında bir kurşun boruyu bükercesine devamlı bir direnme şeklinde kendini gösteren kas tonusundaki artışı ifade eder (33). El bileğini hareket ettiren kaslarda olduğunda dişli çark belirtisi alınır. Rijiditenin derecesi değişkendir ve genellikle tremor gibi unilateral başlar ve daha sonra karşı tarafa yayılabilir (34). Proksimal (boyun, omuz, kalça) ve distal (el ve ayak bilekleri) yerleşimli olabilir. Karşı ekstremitenin kuvvetle innerve edilmesi esnasında rijidite artar. Rijidite sıklıkla boyun ve gövdede fleksiyon gibi postural 9

10 deformitelerle birliktedir (33). İPH da rijidite görülme sıklığı açık bir biçimde yalnızca bazı serilerde bildirilmiştir ve oranlar %89-99 arasında değişmektedir (34). Bradikinezi hareketleri başlatmakta güçlük, uygulamada yavaşlık ve zorluk, genel olarak hareketlerin fakirleşmesi olarak tanımlanır. İPH da bazal gangliyon disfonksiyonunun en karakteristik semptomu bradikinezidir. UK Brain Bank tanı kriterlerine göre İPH tanısı için bradikinezi varlığı şarttır (35). Bradikinezinin manifestasyonları arasında yüzün ifadesiz görünüm alması (bradimimi), monoton konuşma (hipokinetik dizartri), yutma işlevinin azalmasına bağlı ağızda salya birikimi ve akması (siyalore), yürüme sırasında otomatik kol hareketlerinin azalması veya kaybolması (assosiye hareketlerin kaybı) sayılabilir. Bradikinezi de diğer parkinsonien bulgular gibi hastanın emosyonel durumu ile bağlantılıdır. Bunun en önemli görüntüsü paradoksal hiperkinezi (paradoksal kinezi) adı verilen fenomendir (33). Postural instabilite, ayakta veya otururken normalde otomatik olarak devreye giren, alınan vücut pozisyonunun devamını sağlayan postural reflekslerin bozulması veya kaybıdır. İPH nın en az spesifik, ancak en fazla özürlülük yaratan kardinal bulgusudur (31). Sıklıkla hastalığın geç evrelerinde ortaya çıkar. Postural instabilite sonucu hastalar oturdukları yerden desteksiz kalkmada zorluk çekerler, otururken veya ayakta spontan veya hafif itmeler sonucu öne, arkaya veya yana düşme eğilimi gösterirler. Düşmenin yönüne göre buna anteropulsiyon, retropulsiyon ya da lateropulsiyon denir. Postural instabilitenin derecesini değerlendirmek için çekme (pull) testi kullanılır. Bu test ile hastanın omuzlarına uygulanan ani bir çekmeye verdiği postural yanıt değerlendirilir. Postural instabilitesi olan olgularda, özellikle gövdede fleksiyon postürü varlığında, festination şeklinde giderek hızlanan bir yürüyüş ortaya çıkar. Bu arada hasta adeta düşmemek için ağırlık merkezini yakalamaya çalışır şekilde yürür ve durmakta güçlük çeker (33). Postural instabilite dopaminerjik tedaviye en dirençli klinik bulgudur (24). İPH tanısı için değişik tanı kriterleri geliştirilmiştir. Bunlar arasında en sık kullanılan Hughes ve arkadaşlarının 1992 yılında yayınladıkları tanı kriterleridir. Bu kriterlere göre tanı 3 basamaktan oluşmaktadır (35,36) (Tablo 2). Tablo 2: İdyopatik Parkinson Hastalığı nın klinik tanısı 10

11 1- Parkinsonien sendromun tanısı: - Bradikinezi - Aşağıdakilerden en az birinin bulunması 4-6 Hz istirahat tremoru Vizüel, vestibuler, serebellar veya proprioseptif fonksiyon bozukluğunun neden olmadığı postural instabilite 2- İPH için dışlama kriterleri - Parkinsonizme yol açabilecek inme, kafa travması, ensefalit, nöroleptik ilaç kullanımı, hidrosefali veya beyin tümörü gibi belli bir neden saptanması - Okülojirik kriz - Supranükleer bakış paralizileri - Serebellar bulgular - Erken şiddetli otonomik yetmezlik - Erken şiddetli demans - Yüksek doz levodopaya kötü yanıt 3- İPH için destekleyici kriterler - Aşağıdakilerden en az üçünün bulunması Unilateral başlangıç Progresif seyirli olması Hastalığın başladığı tarafta bulguların asimetrik olarak daha belirgin devam etmesi Levodopaya çok iyi (%70-100) yanıt olması En az 5 sene veya daha fazla levodopaya yanıtın devam etmesi Levodopaya bağlı diskinezilerin ağır olması Klinik seyrin 10 yıl ya da daha fazla devam etmesi İPH lı hastalarda baskılanamayan nazopalpebral refleks, artmış snout refleksi, pozitif palmomental refleks gibi canlı yüz refleksleri görülebilir (37). İPH da motor 11

12 semptomlarının dışında depresyon, demans, anksiyete, psikoz, uyku bozuklukları, otonomik disfonksiyon ve seksüel disfonksiyon da yaygındır. Uyku bozuklukları İPH lı hastaların %70 inden fazlasında görülür. Bu non-motor semptomlar motor semptomların öncesinde de gelişebilir (4). RİSK FAKTÖRLERİ İPH nın etyolojisi henüz net olarak belirlenebilmiş değildir. Son zamanlarda gerçekleştirilen birçok klinik araştırma, İPH da çevresel faktörlerin yanı sıra kalıtsal özelliklerin de önemli bir rolü olabileceğini göstermektedir (38). Genetik ve biyokimyasal veriler ışığında genetik ve/veya çevresel nedenlerle hasara uğrayan ubiquitin-proteozom sisteminin İPH nın patogenezinden sorumlu ana mekanizma olduğu düşünülmektedir (39). Yaş İPH, 40 yaşından önce ender olmasına rağmen ilerleyen yaşla beraber insidansta artma görülür. İlerleyen yaşla İPH nın artan prevalansı arasında görülen korelasyon için olası açıklamalar, nöronal zayıflamanın yaşla ilgisini ve zaman dilimine bağlı bir etyolojik mekanizmanın varlığını kapsamaktadır (22). Cinsiyet Çalışmaların çoğunda, İPH nın prevalansı erkek ve kadınlar arasında önemli bir farklılık göstermemektedir. Ancak aynı yaş grubundaki kadın ve erkeklerde yapılan çalışmalarda erkeklerde İPH için orta derecede (1,2-1,5 kat) artmış risk gösterilmiştir (22,40). Çevresel Risk Faktörleri Genç narkotik bağımlılarında, MPTP (1-metil-4-fenil 1,2,3,6 tetrahidropiridin) içeren sentetik eroinin intravenöz enjeksiyonu ile ortaya çıkan toksik parkinsonizm olguları, bazı durumlarda eksojen ajanlara maruz kalmanın, İPH ya yol açabileceğini düşündürmüştür. MPTP ye bağlı parkinsonizmin çarpıcı özelliği, daha yaygın santral sinir sistemi harabiyeti yapması beklenirken, tamamen İPH nın anatomik ve klinik özelliklerini göstermesidir (41). Diğer eksojen nörotoksinler, eser elementler, siyanid, vernik incelticileri, organik solventler, karbonmonoksid, karbondisülfid, hidrojen sülfid ve nitrik oksiddir (22). Hastalığa yol açabilecek çevresel faktörler, kırsal alanda 12

13 yaşama, kuyu suyu içme, tarım böceklerinin ilaçlanması olarak sıralanmaktadır. Betakarbolinler ve tetrahidroizokuinolinler gibi toksinler dopamin hücre ölümüne yol açarak hastalığa neden olabilirler (22). Travma Bazı epidemiyolojik çalışmalar kafa travması ile İPH gelişimi arasında pozitif bir ilişki olduğunu göstermekle beraber diğer araştırmacılar belirgin bir artış olmadığını belirtmişlerdir (42-44). Genetik Faktörler İPH nın genetik özellikleri son yıllarda moleküler genetik teknolojinin hızla gelişmesiyle çok daha iyi anlaşılmaya başlanmıştır. Parkinson hastalarının %15 inde, en az bir, birinci derecede akrabada İPH vardır. Postmortem incelemeler, Lewy cisimciği saptanma prevalansının klinik olarak ortaya çıkan İPH dan 10 kez daha sık olduğunu göstermiştir. İkiz çalışmalarında monozigotik ikizlerde %8, dizigotik ikizlerde %5 oranında İPH görüldüğü bildirilmiştir. PET (Pozitron emisyon tomografi) çalışmalarında, İPH olanların ikizlerinde subklinik İPH insidansının yüksek olduğu gösterilmiştir (45). Diğer yandan ailevi Parkinson hastalığında yapılan çalışmalar sonucunda mutasyonu halinde doğrudan hastalığa yol açan ondan fazla genetik lokus saptanmıştır. Bunlar 4. kromozom üzerindeki alfa-sinnüklein (otozomal dominant) ve UCH-L1 (Ubiquitin karboksi terminal hidrolaz L1) (otozomal dominant) genleri, 6. kromozom üzerindeki parkin geni (otozomal resesif), 1. kromozom üzerindeki DJ-1 geni (otozomal resesif) ve 1,2,4,12 kromozomlar üzerinde yeri saptanan ancak henüz tam olarak tanımlanmayan gen lokuslarıdır (46). İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞI NIN NÖROPATOLOJİSİ İPH beyinde tanımlanmış dopaminerjik yolakların en büyüğü olan nigrostriatal yolakta oluşan nöronal hasar ile doğrudan ilişkilidir. Bu yolak substansiya nigranın (SN) pars kompakta bölgesindeki nöronların aksonlarından kaynak alır, diensefalonda median ön beyin içine girer ve korpus striatumda sonlanır. Korpus striatumdaki uçları beyindeki total dopaminin yaklaşık %75 ini içerir. Yolaktaki nöronlarda oluşan dejenerasyona bağlı olarak yeterince dopamin üretilememesi ve dopaminerjik etkinliğin azalması hastalığın başlıca nedenidir (47-49). SN daki 13

14 melanin içeren dopaminerjik hücrelerin kaybı ve kalan hücrelerin içinde de Lewy cisimciği olarak adlandırılan, ağırlıklı olarak ubiquitin denen bir protein içeren küresel inklüzyon cisimciklerinin varlığı İPH için tanımlayıcı sayılır (49,50). İPH nın patolojik belirleyicisi olan Lewy cisimciği, ilk kez 1912 yılında F.H. Lewy tarafından Parkinson hastalarının beyin sapında, SN nın nöromelanin içeren nöronlarının sitoplazmasında yer alan küre biçiminde inklüzyonlar olarak tanımlanmıştır (51). Çoğu zaman lokus seruleus, Meynert in bazal çekirdeği, vagusun dorsal motor çekirdeği, hipotalamus ve başka bazı eğilimli bölgelerde de Lewy cisimciği vardır. Tipik klinik özelliklerle birlikte bu patolojik bulguların gözlendiği hastalarda İPH tanısı nettir. Bununla birlikte, bazen nöropatolojik bulgular bu denli açık değildir ve karışıklığa neden olmaktadır. Lewy cisimciği, Alzheimer hastalığı, motor nöron hastalığı, subakut sklerozan panensefalit, ataksik telenjiektazi, kortikobazal gangliyonik dejenerasyon ve Hallervorden-Spatz hastalığı bulunan bireylerin %10-40 ında görülmektedir. Lewy cisimciğinin dağılımının da önemi iyi anlaşılamamıştır. Bazı bildirilerde, Parkinson hastalarının tümünde ya da tümüne yakınında neokortekste Lewy cisimciği bulunduğu bildirilmektedir. Bunun gibi, Lewy cisimciği bulunan Parkinson hastalarının çoğunda Alzheimer hastalığına özgü patolojik bulgular da (nöritik plaklar ve nörofibriler yumaklar) vardır (52,53). Parkinson Hastalığında Frontostriatal Devreler Frontal ve subkortikal yapılar arasında motor, okulomotor, dorsolateral prefrontal, lateral orbitofrontal ve anterior singulat olmak üzere beş devre bulunmaktadır. Bütün devreler frontal korteksten köken alır. Striatuma, internal globus pallidus/substansiya nigra (GPi/SN) ve talamusa, oradan frontal kortekse geri projekte olurlar. Her devrenin striatumdan GPi/SN ya direkt ve indirekt yolakları vardır. Devreler birbirine komşu fakat anatomik olarak ayrışmış devrelerdir. Her devrenin daha ince planda fonksiyonel görevleri olan, yine paralel olarak çalışan alt devrelerden oluştuğu düşünülmektedir (54,55). Putamen suplementer motor alanla bağlantıdadır ve motor fonksiyonlarla ilgilidir. Kaudat nükleus ise dorsolateral prefrontal korteks ve lateral orbitofrontal korteksle bağlantılıdır ve kognisyonla ilgilidir (57) (Şekil 1). Ana görevi kontrol, ince ayar ve modülasyon olduğu düşünülen bazal ganglionlar bu işlevi yerine getirebilmek için kontrol edip, ince ayarını yapacağı bölgelerden bilgi almak (afferent uyarılar) ve o bölgelere bilgi vermek (efferent uyarılar) durumundadır. Bazal ganglionların afferent girdilerinin önemli bir kısmı frontal korteksten (motor 14

15 korteks, premotor alan, suplamenter motor alan, singulat korteks, dorso-lateral ve orbito-lateral frontal korteks) bir kısmı da parietal korteksten gelir. Bu afferent sinyallerin bazal gangliyaya giriş yaptığı tek kapı, striatum (putamen, nukleus kaudatus ve ventral striatum) dur. Bazal ganglionlarda işlem gören bilgilerin çıkış kapısı da sınırlıdır. Bu çıkış kapıları GPi ve substansiya nigra pars retikülata (SNr) dır. Efferent sinyallerinin çok büyük bir kısmı talamusa, küçük bir kısmı ise beyin sapındaki pedinkülopontin nukleusa giderler. Şekil 1. Frontostriatal devreler (ACA:Anterior singulat alan, DLPFC:Dorsolateral prefrontal korteks, FGA:Frontal göz alanı, GPi:Globus pallidus internus, KAU:Kaudat nükleus, LOF:Lateral orbitofrontal korteks, MD:Mediodorsal, PUT:Putamen, SMA:Suplementer motor alan, SNr:Substantia nigra pars retikülata, VA:Ventral anterior, VLm:Ventrolateral medialis, VLo:Ventrolateral oralis, VS:Ventral striatum). Serebral korteks ve bazal gangliyonlar arasındaki direkt yol korteksin aktivitesini arttırırken, indirekt yol inhibe eder. Direkt yolda korteksten putamene giren sinyaller bazal ganglion içindeki diğer yollara uğramadan doğrudan GPi ve SNr ye yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler. İndirekt yolda ise korteksten putamene giren sinyaller globus pallidus eksternus (GPe), subtalamik nukleus (STN) ara istasyonlarından geçtikten sonra çıkış kapısına, yani GPi/SNr ye yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler. Direkt ve indirekt yollar nigrostriatal projeksiyon tarafından farklı yönlerde modüle edilmektedir. Dopamin, D 1 reseptörleri 15

16 aracılığı ile striatumdaki direkt yol nöronlarında mevcut eksitasyon durumunu fasilite ederken, indirekt yolu başlatan projeksiyon nöronlarında ağırlıkla bulunan D 2 reseptörleri aracılığı ile inhibisyon yapmaktadır. Dopaminerjik uyarılar neticede talamokortikal projeksiyon nöronlarının aktivasyonunu destekler ve korteks aktive olur. Normalde bu iki yol dengededir. İPH da dopamin azalması sonucunda bu denge indirekt yolun lehine bozulur. Sonuçta talamus üzerine indirekt yolun artmış etkisi ortaya çıkar. Bazal gangliyonlardan talamusa çıkışın artması sonucunda kortikal aktivasyonda azalma olur. Bu parkinsonien belirtilerin çoğunun oluşmasından sorumludur (57-59). PARKİNSON HASTALIĞI NDA DEPRESYON Depresyon İPH da en sık bulunan nonmotor semptomlardan biridir (60). Parkinson hastalığının en erken tanımlamalarından itibaren, depresyondan eşlik eden olası bir sendrom olarak söz edilmiştir. Depresif semptomlar İPH lı hastaların yaklaşık olarak yarısında gözlenir ve hastaların fonksiyonel kötüleşmelerinin önemli bir nedenidir. İPH nın motor ve kognitif semptomları depresyondakilerle iç içe geçtiği için, İPH da depresyonu teşhis etmek zordur. İleri evre Parkinson hastalarında uyku bozukluğu, yorgunluk, psikomotor yavaşlama, konsantrasyon güçlüğü ve cinsel fonksiyon azalması sıklıkla bulunur ve ötimik hastalarda depresyon görünümü verebilirler (1). EPİDEMİYOLOJİ İPH da bildirilen depresyon prevalansı teşhiste kullanılan metodolojiye bağlı olarak farklı sonuçlar içerir (61). Major depresyon, minör depresyon ve distimili hastaları kapsayan literatürlerin gözden geçirilmesi ile ortalama sıklık %40-50 (%4-70) olarak belirlenmiştir (62-64). Slaughter, DSM-II (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı-2. baskı) ya da DSM-III-R kriterlerine uygun olarak 1984 ile 2000 yılları arasında yapılmış çalışmaları incelemesi sonucunda Parkinson hastalarının %22.5 inde distimi, %36.6 sında minör depresyon ve %24.8 inde major depresyon saptamıştır (65). Distimi, minör depresyon ve major depresyon birlikte değerlendirildiğinde, tüm depresif semptomların görülme sıklığı %42.4 olarak bildirilmiştir. Beş ülkeyi kapsayan bir araştırmada Parkinson hastalarının yarısına yakın kısmında belirgin depresif semptomlara rastlanmıştır (66). Bazı ülkelerdeki toplumsal bazlı çalışmalarda ise 16

17 daha düşük sonuçlar alınmıştır: Norveç te %5.1 (62), İngiltere de 19.6 (67), Finlandiya da % 24 (68), Çin de %16.5 (69). Bunun aksine, Kuzey Galler de yaptıkları çalışmada Meara ve ark. hastalarının %64 ünde depresyon teşhis ettiklerini bildirmişlerdir (70). İPH da komorbid depresyonun insidans tahminleri ise %4-75 arasında değişir (71-73). Santral sinir sistemi dışındaki hastalıklarda görülen depresyon sıklığı ile İPH da görülen depresyon sıklığını karşılaştıran birkaç çalışma hariç (73), çalışmaların çoğunluğu, İPH hastalarındaki depresyon oranını daha yüksek bulmuştur (74,75). Bu fark genellikle İPH da görülen depresyonun yalnızca bir tepki yetersizliği olmadığı, biyolojik bir temele dayandığı şeklinde yorumlanmaktadır. KLİNİK ÖZELLİKLER Deprese İPH hastaları Parkinson hastalığı olmayan deprese hastalardan farklı bir semptom profiline sahiptirler (1). İPH da, somatik olmayan depresyon primer olarak üzüntü, rahatsızlık hissi, iritabilite, gelecek hakkında karamsarlık, intihar eğilimi şeklinde kendini belli etmekte ve primer depresyona nazaran daha az suçluluk duygusu, kendine kızma ya da yenilgi hissi sergilemektedir (76). İPH depresyonunda sık olarak görülen anksiyete semptomları ciddi nitelikte olabilir (73). İntihar eğilimi sık görülmesine karşın intihar teşebbüsü azdır (64). Geniş olarak araştırılmamış olsa da, İPH depresyonunda halüsinasyonlar ve delüzyonlar daha düşük oranda gözükmektedir (77). İPH hastalarının %12-37 sinde depresyon motor semptomlardan önce ortaya çıkar (78), bu bulgu etyolojinin reaktif olmasından çok biyolojik olduğuna bir işaret olarak sayılmaktadır. İPH depresyonundaki semptomların ciddiyetinin saptanması büyük farklılıklar göstermektedir. Cummings ve ark. nın DSM kriterlerinin kullanıldığı ve 1967 ile 1990 yılları arasında gerçekleştirilen bildiriler üzerinde yaptıkları bir araştırmada, İPH depresyonunda, olguların %54 ünün orta-ağır seviyede semptomlar (major depresyon; %9-81), % 45 inin ise hafif semptomlar (distimi ya da minör depresyon; %11-91) sergilediklerini tespit etmişlerdir (64). Buna karşın, DSM kriterlerini uygulamış 11 çalışma üzerinde Slaughter ın yaptığı inceleme major depresyona, distimi ve minor depresyona oranla yarı yarıya daha az rastlandığını göstermektedir (65). Depresif ve ötimik İPH hastaları arasındaki pek çok iç içe geçmiş semptom somatiktir. Leentjens ve ark. (79) Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeği (MADRS) 17

18 (80) ile Hamilton Depresyon Ölçeğinin (HAM-D) (81) non-somatik öğelerinin depresyon teşhisiyle, somatik öğelerden daha fazla korelasyon gösterdiğini bildirmişlerdir. RİSK FAKTÖRLERİ İPH da görülen depresyon için, Parkinson hastalığı semptomlarının erken başlaması (82), kadın cinsiyet, sağ taraf parkinsonizmi (83), akinetik-rijid prezentasyon (84), kognitif fonksiyon bozukluğu ve psikoz varlığı (15) risk faktörleri olarak farklı çalışmalarda bildirilmiştir. İPH semptomlarının ortaya çıktığı yaşın bir risk faktörü olarak önemi, üzerinde tartışılan bir konudur. Bazı çalışmalar erken yaşta başlangıç halinde riskin yüksek olduğunu (85,86), bazıları yaşlılarda daha yüksek risk olduğunu (15) öne sürmekte, bazıları ise yaşı bir risk faktörü olarak değerlendirmemektedir (60, 87). Aynı şekilde, kadınların daha yüksek risk taşıyıp taşımadığı konusunda da kesin bir bulgu yoktur. Bazıları daha yüksek risk taşıdıklarını (15) bazıları ise taşımadıklarını (62,70) belirtmektedir. Bazı çalışmalarda (65,88) sağ hemiparkinsonizm görülen hastaların depresyon açısından daha yüksek risk taşıdıkları bildirilmekle beraber bazılarında ise (89,90) bu görüş doğrulanamamıştır. İPH üzerine ne yapısal ne de işlevsel görüntüleme çalışmaları lezyonların bir tarafta toplanmasının major ya da minör depresyon gelişimi ile bağlantısı olduğunu göstermemiştir (91,92). Depresyon ve işlevsel aktivite bozukluğu geçmişine sahip Parkinson hastaları hem major hem de minör depresyon açısından risk altındadırlar (69). Buna karşın, ailede depresyon öyküsü olması ve İPH nın süresi depresyon riskine katkıda bulunmaz (64). Depresyon ve Hoehn-Yahr evrelemesi arasında da güvenilir bir bağ kurulamamıştır (93). Pek çok araştırmacı bir bağlantı gösteremezken (74,94), diğerleri kompleks ve non-lineer bir bağlantı olduğu görüşünü savunmaktadırlar (65,95). Çalışmaların çoğunluğu depresyon ve motor semptomlar arasında (rijidite, bradikinezi, tremor) güçlü bir ilişki bulunduğunu doğrulayamamaktadır (74,85,65,96). İki çalışmaya göre, klasik Parkinson hastalarına oranla (tremoru mevcut), akinetik rijid Parkinson hastalarında ya da ağır duruş instabilitesi ve yürüme zorluğu gösteren hastalarda depresyon daha sık görülmektedir (84,97). Racette ve ark., depresyon ve on-off fenomeni arasında pozitif bir korelasyon bulunduğunu göstermişlerdir (98). Off safhasında kısa süreli disfori halleri de ortaya çıkabilir. En sık rastlanan yorum, 18

19 duygu durumu değişimlerinin ciddi motor değişimlerinden kaynaklandığı şeklindedir (99-101). Ancak, metodolojik olarak ayrıntılı iki çalışmada duygu durumu değişimleri ile motor değişimler arasında zamanlama açısından bir bağlantı bulunmadığı gösterilmiştir (102,103). Antiparkinsonien ilaçların duygudurum üzerine etkisi hakkında tartışma halen sürmektedir. L-dopa nın duygudurum üzerine olumlu ya da olumsuz etkisi olabilir (104). Dopa agonistlerine bağlı depresyonun tanımlandığı olgu öyküleri olmasına rağmen, genellikle duygudurumu düzelttikleri öngörülmektedir. Postsinaptik D 3 reseptörlerine yüksek afiniitesi olan yeni selektif dopamin agonistlerinin Parkinson hastalarında antidepresan etkinliği olabileceği düşünülmektedir (3). Pramipeksolün nonparkinsonien major depresyonlu hastalarda antidepresif etkinliği bildirilmiştir (105). Kognitif bozukluk İPH nın sık görülen nonmotor komplikasyonlarındandır ve major depresyon tarafından kötüleştirilebilir (7,12,106,107). İPH nın erken safhasında görülen depresyon daha hızlı bir kognitif düşüş (13) ve yüksek demans insidansı (14,108) sergilemektedir. Bunun tersi de doğru olabilir yani, kognitif bozukluk depresyon gelişmesinde etkili olabilir (15). Hipotiroidizm, testesteron yetersizliği ve yüksek plazma homosistein seviyeleri de Parkinson hastalarında depresyon ile ilişkili bulunmuştur (1). İPH da hipotiroidizm insidansı artmıştır (109). Hipotiroidizm ve testosteron yetersizliğinin İPH semptomları ile iç içe geçmesinden ötürü, bu teşhisler İPH da atlanabilir (1). FİZYOPATOLOJİ Parkinson hastalarında saptanan depresyonun, kronik progressif hastalığa karşı gelişen bir reaksiyon olabileceği veya hastalığın nörokimyasal değişikliklerinin sonucu gelişebileceği ileri sürülmüştür. Üçüncü bir hipotez de ikisinin karışımıdır. Bununla beraber, bazı hastalarda depresyon gelişiminin neden olduğu açık değildir (4). Reaktif Depresyon Parkinson hastalarının fiziksel (motor semptomlar), kognitif (hafıza zayıflaması, dikkat dağılması, konsantre olamama ve vizyospasyal fonksiyonlarda bozulma) ve sosyal kayıplar (iş problemleri, evliliğe dair sorunlar ve izolasyon) şeklinde pek çok 19

20 sorunu vardır. Bu kayıplara karşın akut üzüntü beklenen bir sonuçtur ve sürekli bir depresyon halinin de görülmesi olasıdır. Özellikle yeni teşhis konulduğunda gelişen depresyon, hastaların pek çoğunda reaktif depresyon görünümündedir. Hastalığın erken başladığı Parkinson olguları (<65 yaş) geç başlayanlara kıyasla daha yüksek depresyon oranlarına sahiptir. Belki de, yaşlı hastalara nazaran bu hastalar sosyal problemler açısından daha fazla sıkıntıyla karşılaşmakta, fiziksel ve kognitif açıdan daha yoğun bir kayıp yaşamakta ve bu yüzden de reaktif depresyona daha yüksek oranda yakalanmaktadırlar (1,82,83,110). Bununla beraber İPH da gözlenen yüksek depresyon oranlarını hastalığın stresine reaksiyon şeklinde açıklamak yetersizdir. Depresyonun motor ve kognitif semptomlardan önce başlayabilmesi, depresyon şiddetinin bu semptomlarla korelasyon göstermemesi ve eşdeğer yetersizliklerin görüldüğü diğer hastalıkların daha düşük depresyon oranları sergilemesi, semptomlara karşılık bir reaksiyonun bazı hastalarda depresyona sebep olabilecek olmasına karşın, sadece reaktif olmadığına da işaret etmektedir (15,74,111). Parkinson Hastalığında Nörodejenerasyonun Sonucu Olarak Depresyon İPH nın patolojisi primer olarak subkortikal bazlı olduğundan ve aminerjik nükleusları etkilediğinden, İPH depresyonu üzerine biyolojik teoriler bu nukleuslar üzerine ve onların kortikopedal, kortikofugal yolları ile modifiye ettikleri beyin bölgelerine yoğunlaşmışlardır. Çalışmalar serotonin, dopamin ve norepinefrin üzerine odaklansa da, pek çok diğer kimyasala karşı da potansiyel olarak önemli olabilecek patolojik durumlar gelişebilmektedir. Parkinson hastası olmayan olgulardaki depresyonu aydınlatıcı bulgular sağlamasından dolayı da, bu nörotransmiterler tarafından modüle edilen nükleuslar ve beyin bölgeleri, İPH olgularında depresyonun nedeni olma açısından en çok araştırılan alanlardır. İPH da ventral tegmental alan (VTA), hipotalamus, dorsal rafe ve lokus seruleus gibi depresyona yol açabilecek bazı subkortikal nükleusların dejenerasyonu gelişir (1). Komorbid depresyonu olan Parkinson hastalarının nonparkinsonien depresyonlu hastalara benzer şekilde subkortikal nükleuslarında küçülme olduğu görüntüleme çalışmaları ile gösterilmiştir (112,113). Striatum ile mezokortikal ve mezolimbik bölgelere projeksiyonları olan VTA ve SN nın dejenerasyonu dopamin, serotonin ve norepinefrin deplesyonu ile sonuçlanır (1). Dopamin sistemi 20

21 İPH üzerine yapılan morfolojik çalışmalar, sonuçlar farklı olsa da, VTA da hücre kaybına işaret etmektedir ( ). VTA dan mezokortikal ve mezolimbik bölgelere olan projeksiyonlarda dopamin azalması da açıkça bellidir (118). Görüntüleme çalışmaları bu bölgelerin işlevselliğinde bozulma olduğunu göstermektedir. İPH da depresyon fizyopatolojisinde dopaminerjik hipotez 1984 de Fibiger tarafından oluşturulmuştur (119). Dopaminerjik sistemin mezolimbik ve mezokortikal dejenerasyonunun depresyon için bir risk faktörü olduğunu öne sürmüştür. Bu yolaklar kendi kendini ödüllendirme mekanizmaları olarak adlandırılan mekanizmada önemli bir rol oynamaktadır ve bu mekanizmaların yıkılmasının depresyon riskini arttırdığı düşünülmektedir. BOS taki homovanilik asit seviyeleri depresyonla zayıf bir korelasyon göstermekte (120) ve dopamin tedavisi duygu durum üzerine az miktarda etkili olmaktadır (121). Serotonin sistemi İPH da depresyonla ilgili olarak serotonerjik hipotez 1984 de Mayeux ve ark. tarafından kurulmuş olup Parkinson hastalarında serotonerjik aktivitenin azalmış olması bulgusuna dayanmaktadır (122). Serotoninin striatal dopamin salınımını azaltabilme yeteneğinin olması nedeni ile serotonerjik aktivitenin azalması sıklıkla azalmış dopamin aktivitesine fizyolojik kompensatuar bir mekanizma olarak görülmektedir. Aynı zamanda serotonerjik tonusun azalması depresyon için bir risk faktörüdür (123). Serotonerjik hipoteze çeşitli gözlemler için bir açıklama getirmesi nedeniyle başvurulmaktadır. Bu kompansatuar mekanizmanın klinik belirtiler ortaya çıkmadan uzun zaman önce kullanıma girmesi nedeni ile, bu durum bu hastalarda Parkinson tanısından önce gelişen depresyonu açıklayabilir. Dorsal rafe nükleusunda serotonin nöronlarının sayısında azalma depresyon öyküsü olan Parkinson hastalarının postmortem incelemelerinde tespit edilmiştir (124). Transkranial sonografi ile deprese Parkinson hastalarının mezensefalik rafesinde İPH da depresyon patogenezinde bazal limbik sistemin bağlantısını düşündürecek şekilde anlamlı ekojenite azalması gösterilmiştir (125). Genetik çalışmalar da, Parkinson hastalığında depresyon ile serotonin sistemi arasında ilişki olduğunu işaret etmeye başlamıştır. Komorbid depresyon ile serebrospinal sıvıda mojor serotonin metaboliti olan 5-hidroksiindoloasetik asit (5-HIAA) seviyelerinin azalması ilişkili olabilir ve 5-HIAA miktarı depresif semptomların şiddeti ile de ters olarak koreledir (122,126). İPH da komorbid depresyon sinaptik aralıkta serotonin 21

22 taşıyan serotonin taşıyıcısının (5HTT) disfonksiyonu ile de ilişkili olabilir. Serotonin taşıyıcısının sentezinde fonksiyonel polimorfizm vardır ve bu polimorfizmin kısa alleli sinaptik aralıkta düşük seviyede serotonin bulunmasına neden olur ve depresyon ile ilişkilidir (127,128). Norepinefrin sistemi Parkinson hastalığında lokus seruleusda da dejenerasyon gelişir (116). Bazı bulgulara göre, deprese İPH olgularında bilhassa nukleusun kaudalinde ötimik hastalara kıyasla daha fazla hücre kaybı görülmektedir (129). Dorsal asendan norepinefrin yolu (130) Parkinson hastalığında anormaldir ve tedavi görmemiş hastaların trombositlerinde alfa-2 adrenoseptörleri düşük seviyede (131) bulunmuştur. Parkinson dışı olgulardaki anksiyete bozukluklarında, norepinefrin fonksiyon bozukluğunun önemi olduğundan (132), bu bulgular genellikle İPH daki depresyonla ilişkili olan anksiyete semptomlarının altında yatabilecek bir norepinefrin fonksiyon bozukluğuna işaret etmektedir. Deprese İPH lı hastalar nondeprese olanlarla karşılaştırıldığında PET ile kaudat, anterior temporal korteks ve orbital-inferior frontal korteks metabolik aktivitesinde azalma gösterilmiştir (91). Parkinson hastalarında frontal korteks-bazal gangliatalamik devrede azalmış metabolizma nonparkinsonien major depresyonlu hastaların metabolik çalışmalarında gözlenene benzerdir (1). Subtalamik nukleus un (STN) içindeki ve çevresindeki derin beyin stimülasyonu, motor semptomları etkilemesinin yanında, akut ve gecikmeli depresif ve öforik duygu durumu değişimleriyle de ilişkilidir (133,134). STN; motor, limbik ve asosiyatif bölgeleriyle heterojenik bir yapıda olup, pallidum ve striatumun farklı alanlarına etki etmektedir (135). Bu sebeple, STN den geçen anatomik devreler akut duygu durumu değişimlerinin altında yatan sebep olabilir (134) ya da depresyona yol açan kronik lokal ve adaptif değişimlerle ilişkili olabilir (133,136). Son zamanlarda öne sürülen, anatomik ve biyokimyasal açıdan daha az spesifik olan bazı hipotezlere göre; dopamin, serotonin, norepinefrin ve asetilkolin azalması ile motor, kognitif ve duygu durum semptomları arasında detayları bilinmeyen bir çeşit ilişki bulunmaktadır. Bir genetik modülasyonun da rol oynaması muhtemeldir. Ayrıca, Parkinson hastaları arasında; demans, depresyon ve psikoz gibi nonmotor 22

23 sendromların heterojenitesi açılarından rastlanan farklılıklar, etkilenen nukleusların değişen derecelerde dejenerasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkabilir (1,137). İPH hastalarının kullandığı ilaçların depresyona yol açtığına pek ihtimal verilmemektedir. Rezerpin in dopamin seviyesinde azalmaya sebep olması depresyona yol açabilir (138). Levodopa, amantadin ve MAO-B inhibitörleri (selejilin), zayıf etkili antidepresanlardır (64,100,102). D 2 dopamin reseptör agonistleri (pramipeksol) etkin antidepresanlardır (139). PARKİNSON HASTALIĞI NDA ANKSİYETE BOZUKLUKLARI İPH da anksiyete prevalansı genel populasyondan ve multipl skleroz gibi diğer kronik nörolojik hastalıkların çoğundan daha yüksektir (5,6). Yaygın anksiyete bozukluğu, panik atak ve sosyal fobiyi kapsayan anksiyete bozuklukları İPH lı hastalarda %40 dolayında bulunur (7,8). Anksiyete parkinsonien semptomların kötüleşmesine neden olabilir (140). İPH da anksiyetenin başlangıcı özellikle panik ataklar olmak üzere hastalığın geç döneminde olma eğilimindedir (141). İPH nın semptomatolojisi ve depresyon ile anksiyete semptomları iç içe geçebilir ve bu gibi faktörler Parkinson hastalarında anksiyetenin teşhisini güçleştirebilir (142). EPİDEMİYOLOJİ Araştırmalara göre İPH olgularının %25-50 sinde anksiyete bozuklukları görülmektedir (6,143). Genel popülasyondakine göre yüksek görülme oranlarına ilave olarak, İPH lı hastalardaki anksiyete bozukluğu görülme oranları araştırmacıların çoğunluğu tarafından, diğer nörolojik ya da medikal hastalığı olan hastalardan daha yüksek olarak bulunmuştur. Vazquez ve ark., 131 İPH lı hastanın 31 inin (%24), panik bozukluğu için pek çok DSM-III-R kriterini karşılayan tekrarlı panik ataklar sergilediklerini tespit etmiştir (143). Schiffer ve ark., 16 İPH ile depresyonu olan hasta ve 20 multipl skleroz ve depresyonu olan hastayla gerçekleştirdiği klinik psikiyatrik görüşmelerde, İPH hastalarında anksiyete bozukluklarına daha sık rastlandığını belirtmişler ve İPH hastalarının %75 inin geçmiş ya da mevcut yaygın anksiyete bozukluğu kriterlerine uygunluk gösterdiğini, multipl skleroz hastalarında ise bu oranın yalnızca %10 olduğunu saptamışlardır (5). Menza ve ark. 42 İPH olgusu ile 21 uygun medikal kontrol olgusunu (yaş ve hastalık süresi açısından uygun seçilmiş olan kronik zayıflatıcı osteoartrit hastaları) 23

24 DSM-III-R kriterlerini ve değişik psikiyatrik ölçüm testlerini kullanarak karşılaştırmışlar ve İPH hastalarından on ikisinde (%29), medikal kontrol grubunun ise yalnızca birinde (%5) anksiyete bozukluğu saptamışlardır (144). Menza ve ark., bunu takiben İPH lı 104 hasta ve 61 uygun kontrol üzerinde yaptıkları incelemede, İPH lı hastaların depresyon ve anksiyete açısından kontrollere göre çok daha yüksek görülme oranlarına sahip olduğunu belirtmişlerdir (111). Berrios ve ark., İPH lı hastalardaki otonomik semptomların yanlış yorumlanarak anksiyete olarak değerlendirilebileceğini ve bu popülasyonda anksiyetenin olduğundan fazla teşhis edilebileceğini öne sürmüştür (142). KLİNİK ÖZELLİKLER İPH hastalarında bir çok anksiyete bozukluğu görüldüğü bildirilmiştir. Yaygın anksiyete bozukluğu, panik bozukluk ve sosyal fobi bunlardan en sık rastlananları olmakla beraber obsesif-kompulsif bozukluk (OKB), agorafobi ve başka türlü adlandırılamayan anksiyete bozukluğu da İPH lı hastalarda tanımlanmıştır (6,144,145). Ayrıca, pek çok hasta depresif bozukluk kapsamında anksiyete sergilemektedir. Menza ve ark., İPH lı hastalarda primer teşhislerin; panik bozukluk, fobik bozukluk ve yaygın anksiyete bozukluğu şeklinde dağıldığını belirtmektedir (144). Stein ve ark., İPH lı hastaların birden fazla anksiyete bozukluğunu yaşayabildiklerini gözlemlemiştir (6). Yaygın Anksiyete bozukluğu DSM-IV e göre, yaygın anksiyete bozukluğu, bazı aktiviteler için aşırı anksiyete ve endişe ile karakterizedir ve yerinde duramama, yorgunluk, konsantre olamama, iritabilite, kas gerginliği ya da uyku bozuklukları ile ilişkilidir (146). Panik Bozukluk Panik bozukluğu olan hastalar tekrarlayan, beklenmedik panik ataklar yaşarlar. Bir panik atak, bir süre devam eden ve aşırı bir korku ya da rahatsızlığın hissedildiği ve ansızın çeşitli semptomların gelişebildiği ve 10 dakika içinde tepe noktasına ulaşabildiği bir süreçtir. Rastlanan semptomlar arasında; çarpıntı, terleme, titreme, nefes darlığı, sersemlik, depersonalizasyon ve ölüm korkusu sayılabilir (146). 24

25 Yaşlılar arasındaki anksiyete bozukluklarının epidemiyolojisi ve komorbiditesi incelendiğinde, Flint, yaygın anksiyete bozukluğu ve fobilerin ileri yaşlardaki pek çok anksiyetenin sebebi olduğunu, panik bozuklukların ise bu yaşlarda daha az görüldüğünü belirtmiştir (141). Bazı yazarlar anksiyete teşhisinin ileriki yaşlarda gözden kaçabildiğine değinmekte ve yaşlılardaki düşük görülme oranlarına bunun da etkisinin olabileceğini ve yaşlılık döneminde diğer hastalıkların da (kronik obstruktif pulmoner hastalık gibi) bu yaşlarda panik bozukluğun başlamasında etken olabileceğini belirtmektedirler (147,148). Sosyal Fobi DSM-IV e göre, sosyal fobi, ısrarcı ve belirli bir şekilde bir ya da birkaç sosyal durumdan korkulmasıyla karakterizedir. Kişi kendisini sıkıntıya sokacak şekilde hareket edeceğinden endişe etmekte, ancak duyduğu korkunun şiddetine yenik düşmektedir (146). İPH lı bazı hastaların sosyal durumlardan korkuları doğrudan İPH semptomları ile ilişkili gibi gözükmektedir. Diğerleri ise İPH nın semptomları ile bağlantısı olmayan, hatta ondan önce gelişen sosyal fobilere sahiptir (145,149). Obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) OKB, ısrarcı ve tekrarlayan düşüncelerin (obsesyon) ya da davranışların (kompulsiyon) görülmesidir. Düşüncelerinin ya da davranışlarının alakasız olduğunun farkında olsa da kişi kendini devam etmek zorunda hissetmekte ve etmediği takdirde sıkıntı duymaktadır (146). Alegret ve ark., demans ve depresyonu olmayan bir grup İPH hastasında yaptıkları çalışmada parkinsonien bulguların şiddetli olduğu hastalarda normal kontrollere göre daha obsesif özellikler izlendiğini, İPH nın hafif seyrettiği olgularda ise normal kontrollere göre bir farklılık gözlenmediğini bildirmişlerdir. Yazarlara göre hastalık ilerledikçe obsesif kompulsif semptomlar, bazal gangliadaki bazı nörokimyasal değişim altgrupları ile ilişkili olarak ortaya çıkabilir (150). Antiparkinsonien İlaçlar ve Anksiyete İPH hastalarında görülen bazı anksiyete semptomlarına antiparkinsonien ilaçların yol açıp açmadığı konusunda fikir birliği yoktur (16). Henderson ve ark., levodopa 25

26 kullanan ve anksiyete semptomları bulunan İPH hastalarının %44 ünde anksiteye semptomlarının levodopaya başlamadan önce ve %56 sında ise sonra başlamış olduğunu belirtmişlerdir (151). Menza ve ark., levodopa dozu ile anksiyete ölçümleri arasında anlamlı korelasyon bulamamışlar ve İPH lı hastalarda gözlenen anksiyetenin levodopa tedavisinin yan etkisi olmadığını ileri sürmüşlerdir. Yazarlar ayrıca, anksiyete ölçümlerinin selegilin ya da pergolid alan ya da almayan hastalar arasında farklılık göstermediğini de belirtmişlerdir (144). Vasquez ve ark. ise panik ataklar ile levodopa tedavisi arasında ilişki bulurken diğer agonist ilaçlarla bir bağlantı olmadığını bildirmişlerdir. Araştırmacılar, uzun dönem levodopa tedavisi gören İPH hastalarının %24 ünün tekrarlayan panik ataklara maruz kaldıklarını görmüşlerdir. Ayrıca panik bozukluk görülen İPH hastalarının panik bozukluk bulunmayanlardan daha önce levodopa tedavisi almaya başladıklarını ve panik bozukluğu olan hastaların daha yüksek dozlara ihtiyaç duyduklarını belirtmişlerdir (143). Anksiyete ve Motor Dalgalanmalar Arasındaki İlişki Bazı araştırmacılar on-off dalgalanmaları yaşayan hastalarda diğerlerine kıyasla daha yüksek seviyede anksiyete bildirirken (104,144,151), bazıları ise bu ilişkiyi doğrulamamışlardır (6,138,145). Pek çok yazar on-off sendromunu yaşayan hastalarda, anksiyetenin daha çok off aşamasında görüldüğünü bildirmiştir (6,143,151,152). Anksiyete ve Depresyon Arasındaki İlişki Psikiyatrik popülasyonlarda, anksiyete ve depresif bozuklukların beraber bulunmasına sık rastlanılır (153); bu beraber görülme durumu bilhassa yaşlılarda daha sıktır (154). Bir çalışmaya göre anksiyete bozukluğu görülen İPH lı olguların %92 sinde depresif bozuklukta görülmektedir ve depresif bozukluk gösterenlerin %67 sinin ise anksiyete bozukluğu da gösterdiği ortaya konulmuştur (144). Diğer çalışmalarda da İPH hastalarında depresyon ve anksiyete arasında yakın bir korelasyon gösterilmiş olsa da (143), anksiyete depresyonun yokluğunda da ortaya çıkabilir. FİZYOPATOLOJİ İPH olan hastalar olmayanlarla karşılaştırıldığında daha fazla stres altındadırlar ve anksiyete hastalığın semptomlarına psikolojik bir cevap olabilir (155). Bununla 26

27 beraber İPH lı hastalardaki anksiyete hastalığın temelindeki nörokimyasal değişikliklerle de ilişkili olabilir (16). Norepinefrin, serotonin, dopamin ve γ- aminobuturik asit (GABA) anksiyete patogenezi ile ilişkilendirilmiştir (132, ). Bu nörotransmiter sistemlerinde anormallikler İPH lı hastalarda gösterilmiştir (120); fakat bunların anksiyete patogenezi ile direkt ilişkisi ispat edilememiştir. Primer psikiyatrik popülasyonda anksiyetenin patogenezinde rol aldığı öne sürülen esas nörotransmiterler norepinefrin ve GABA olmakla beraber son zamanlarda, kolesistokinin in panik bozukluğun patogenezinde ve dopaminin de sosyal fobinin gelişmesinde rolleri olabileceğine dair bulgular elde edilmiştir (132,157,159,160). Norepinefrin Primer anksiyete bozukluklarının gelişiminde (bilhassa panik bozukluğunda), özellikle alfa-2-adrenerjik reseptörlerde ve lokus seruleusun kendisinde, noradrenerjik fonksiyon bozukluğu görüldüğüne dair güçlü deliller bulunmaktadır (132,157, ). Noradrenerjik sistemin pek çok anomalileri İPH hastalarında da tespit edilmiştir (115). Bilhassa dorsal asendan noradrenerjik yol etkilenmekte ( ) ve değişiklikler hem merkezi hem de periferal adrenerjik reseptörlerde ortaya çıkmaktadır (164). Bazı çalışmalarda Parkinson hastalarında lokus seruleus inhibisyonunun ortadan kaldırılmasının (disinhibisyon) sekonder panik ataklara neden olabileceği belirtilmiştir (19,143,145). Serotonin Anksiyete bozukluklarında serotonin nörotransmiter sisteminin de, rol oynadığı üzerine hipotezler bulunmaktadır (164,165). İPH hastalarının da serotonerjik sistemlerinde anomaliler olduğu belirtilmektedir (166,167). Menza ve ark. 32 hastada genotip-fenotip üzerine korelasyon çalışmalarında, serotonin taşıyıcı geninin kısa alelinin Parkinson hastalarında anksiyete ve depresyon gelişimi açısından önemli bir risk faktörü olabileceğini ileri sürmüşlerdir (127). GABA Panik bozukluğun ve yaygın anksiyete bozukluğunun tedavi edilmesinde benzodiyazepinlerin oynadığı etkin rol anksiyetenin oluşumunda GABA nın potansiyel 27