Dr. Hamdi Akan Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Tel:

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Dr. Hamdi Akan Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Tel: Anahtar Sözcükler Kök hücre nakli, profilaksi KÖK HÜCRE NAKLİ SIRASINDA ÖNERİLEN İNFEKSİYON PROFİLAKSİLERİ Hematopoetik kök hücre nakli infeksiyon riski açısından diğer hastalıklara kıyasla çok özel bir altgrup olmasının yanı sıra kendi içerisinde de farklı özellikler ve risklere sahip altgruplar barındırmaktadır. Öncelikle üzerinde durulması gereken nokta, otolog kök hücre nakli ile allogeneic kök hücre nakli arasında riski farklılaştıran temel noktalar olmasıdır. Otolog kök hücre nakli genel olarak malign hematolojik hastalıklarda yapılan kemoterapilere benzer ve hedef, yüksek doz tedavilerle malign hücrelerin maksimum eradikasyonunu sağlanmasıdır. Bu işlem sırasında immun sistemi bozan özel ilaçlar (monoklonal antikorlar, pürin analogları vb.) kullanılmadığı sürece infeksiyon riski daha çok nötropeni, mukozit ve kateter kullanımı gibi standart tedavilerde oluşan risklerden doğar. Bu nedenle bu yaklaşımdaki infeksiyonlar da standart tedavilere benzer özelliklere sahiptir. Allojeneik kök hücre naklinde ise myeloablasyonun yanısıra hastanın immunsisteminin de yenilenmesi ve bu dönemde ortaya çıkan ek riskler, kullanılan immunsupresif ajanların (siklosporin, takrolimus) doğurduğu sorunlar ve Graft versus Host Hastalığı gibi bağımsız risk faktörleri de sorumludur. Bu açıdan bakılırsa Allojeneik kök hücre naklini ayrı ve yüksek risk grubu olarak değerlendirmek daha doğrudur. Şüphesiz ki, Allojeneik kök hücre naklinde uzun bir sürecin olması da, farklı dönemlerde farklı infeksiyonların görülmesine yol açar. Yine Allojeneik kök hücre naklinde farklı hücre kaynaklarının kullanılması, farklı 65

2 66 verici kaynaklarının kullanılması ve uygulanan tedavilerde belirgin değişmeler olması da infeksiyon riskinin farklılaşmasına yol açar. Klasik kitaplarda uzun yıllardır belirtilen erken dönem, orta dönem ve geç dönem infeksiyonlar gibi ayırımlar halen geçerliliğini korusa da özellikle mantar infeksiyonları açısından Graft versus Host Hastalığı geliştiren ve geliştirmeyen Allojeneik kök hücre nakli hastaları olmak üzere iki gruba ayırmak doğru bir yaklaşım olabilir (1). Tüm bu risklerin sonucunda ortaya çıkan infeksiyonlar henüz oluşmadan önlem almak yani profilaksi uygulaması geçerliliğini korumaktadır. Bu hasta grubunda uygulanan antipcp, antiviral, antibakteriyel ve antifungal profilaksilerde son yıllarda bazı değişiklikler olmuştur. Aşılama alanında da değişmeler olsa da bu yazıda buna yer verilmeyecektir. Tüm çabalara karşın unutulmaması gereken halen infeksiyonların kök hücre naklinde ciddi bir morbidite ve mortalite kaynağı olduğudur. Otolog nakillerde infeksiyona bağlı mortalite %8, allojeneik nakillerde ise %17-20 civarındadır (2,3). KÖK HÜCRE NAKLİNDE RİSK GRUPLARINDA AYRIŞMA Kök hücre naklinin ilk uygulanmaya başladığı yıllarda kemik iliği kök hücre kaynağı olarak kullanılırken, zaman içerisinde periferik kök hücre ve kordon kanı da kaynak olmuştur. Bunu dışında başlangıç dönemlerinde HLA tam uyumluluk kesin bir gereklilik iken, artık HLA uyumsuz vericiler, akraba dışı vericilerle nakiller hızla artmaktadır. Yine uygulanan myeloablative tedavilerin dozu ile oynayarak Graft versus Malignite etkisini ön plana çıkarma gayretleri de kök hücre naklinde infeksiyon riskinde farklılaşmalara yol açmaktadır. Genel olarak bakılırsa allojeneik kök hücre nakillerinde 2 temel risk dönemi vardır. İlk dönem myeloablasyonun yol açtığı nötropeninin hakim olduğu dönem, ikinci dönem ise immunrekonstitusyonun henüz olmadığı ve Graft versus Host Hastalığının görüldüğü geç dönemdir (4). Kullanılan immunosupressif rejimlerin yola açtığı tama yakın lenfosit yokluğu bu dönemde belirleyicidir. Bu açıdan bakılırsa nonmyeloablatif rejimlerin ciddi nötropeni yapmaması erken dönemde infeksiyon riskini azaltmaktadır, ancak bu hasta grubunda immunyerleşme myleloablatif nakillerdeki gibi geç olmaktadır (5). Bu nedenle özellikle geç dönem infeksiyonları tehdidi yüksektir. Buna göre profilaksi açısından bakılırsa çeşitli yüksek riskli gruplar belirlenebilir (6): 1. Allojeneik nakiller (otologa kıyasla) 2. Graft versus Host Hastalığı Evre II-IV

3 KÖK HÜCRE NAKLİ SIRASINDA ÖNERİLEN İNFEKSİYON PROFİLAKSİLERİ HLA uyumsuz nakiller 4. Nakil sırasında hastalığı ileri evrede olanlar 5. Akraba dışı nakiller 6. Kord kanı nakilleri 7. T-hücreden arındırılmış nakiller 8. Steroid, Alemtuzumab ve ATG kullanımı 9. Pretransplant Fludarabin ve Klofarabin gibi immunosupresif ajan kullanımı Allojeneik naklin tipi, kaynağı ne olursa olsun bazı parametreler nakil riski açısından yol gösterici olabilir: ve 30. günde lenfosit sayısının düşük olması, günde B-hücresi ve monosit sayısının düşük olması, ayda CD4, 6. Ayda CD8 düşüklüğü, günde NK sayısı düşüklüğü gibi TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ ANTİFUNGAL PROFİLAKSİ Kök hücre nakillerinde profilaksi genellikle fungal infeksiyonlara yönelik olarak yapılmaktadır. Burada kastedilen yüzeysel mantar infeksiyonları değil, organ tutulumu ile seyreden invazif fungal infeksiyonlardır. Bunun da nedeni fungal infeksiyonların ciddi mortalite taşımasıdır. Fungal infeksiyonların sıklığı ve mortalite oranları kök hücre nakli tiplerine göre değişmektedir (7,8). Aspergillus % Candida % Sıklık Mortalite Sıklık Mortalite Allogeneik Otolog Pagano L, Caira M, Nosari A, et al. Clin Infect Dis Nov 1;45(9): (16) Neye Karşı Profilaksi? 1990 lı yıllarda bu soru sorulsa idi yanıt önce Candida sonra da Aspergillus olurdu (9) li yıllarda yapılan iki klinik çalışma kök hücre naklinde Flukonazol profilaksisinin kök hücre naklinde gerek invazif fungal infeksiyonları azaltmada, gerekse mortaliteyi azaltmada başarılı olduğunu göstermişti (10,11). Bu izleyerek yaygın olarak kullanılan flukonazol profilaksisi Candida infeksiyonlarında azalmaya yol açarken, Aspergillus infeksiyonlarının ön plana çıkmasına yol açmıştır (12). Bu nedenle artık tüm profilaksi stratejileri Aspergillus a yönelik olmaya başlamıştır. Flukonazol profilaksisi konusunda

4 68 yapılan değerlendirmelerde Allojeneik kök hücre naklinde Flukonazol mortaliteyi azaltmakta, IFI sıklığını azaltmakta ve tedavi amaçlı antiungal kullanımını azaltmaktadır (AI). Buna karşın otolog kök hücre naklinde bunları desstekleyen yeterli kanıt olmayıp, öneriler uzman görüşü düzeyindedir (CIII). Artık otolog kök hücre naklinde ek riskler yoksa Flukonazol profilaksisi uygulaması bırakılmaktadır (13). Flukonazol profilaksisinin başarısına karşı en büyük sorun Aspergillus a karşı koruma sağlamamasıdır. Bu da Posakonazol ve Vorikonazol gibi Aspergillus a etkili ve oral kullanılabilen ajanlarla çalışmalar yapılmasına yol açmıştır. Henüz önemli bir problem sayılmazsa da, son yıllarda bazı merkezlerde Zigomikoz ve Fusarium infeksiyonlarında artış olması profilaksi stratejilerinde yeniden gözden geçirmeye yol açabilecektir (14,15). Kime Profilaksi? Pagano ve ark de yaptığı çalışmada Avrupa verilerini incelemişlerdir (16). Buna göre allojeneik kök hücre naklinde Aspergillus görülme sıklığı %2.8 iken, otolog naklde bu oran sadece %0.4 tür. Aynı oranlar Candida için %0.9 ve %0.8 dir. Mortalite ise Aspergillus infeksiyonunda allojeneik nakil için %77.2, Candida için %40 iken, otolog nakilde sırası ile %57.1 ve %43.8 dir. Bu rakamlar otolog nakillerin niye düşük risk grubuna alındığını göstermektedir da yayınlanan Transnet verileri ise ABD de önemli 20 nakil merkezini ilgilendirmektedir (7). Bu analizde invazif fungal infeksiyon olgularının %43 ü Aspergillus, %28 i ise Candida infeksiyonudur. Bu verilere göre invazif fungal infeksiyon sıklığı otolog nakilerde %1.2 iken, tam uyumlu allojeneik nakillerde %5.8, uyumsuz nakillerde ise %8.1 iken, akraba dışı nakillerde %7.7 dir. Altta yatan infeksiyon etkenine göre mortalite Fusarium için %91.7, Aspergillus için %74.6, Zigomikoz için %72 ve Candida için %65.4 dür. Şüphesiz ki, bu veriler çok sayıda ve farklı profilaksi uygulayan merkezlerden elde edilmektedir. Bu nedenle farklı profilaksi stratejileri uygulayan merkezlerde sonuçlar da farklı olabilir. Ancak, Türkiye de bile tüm merkezlerin Flukonazol profilaksisi kullandığı dikkate alınırsa, bu sonuçların flukonazol profilaksisi altında elde edildiğini varsaymak yanlış olmaz. Gerek bu veriler, gerekse yapılan diğer çalışmalar kök hücre nakillerinde asıl riskli grubun allojeneik nakiller olduğunu göstermektedir. Allojeneik nakillerde fungal infeksiyon riski erken ve geç olmak üzere 2 dönemde pik göstermektedir. Erken dönemde riski doğuran asıl neden nötropeni iken, geç dönemde ise Graft Versus Host Hastalığı asıl risk nedenidir. Bu nedenle allojeneik kök hücre naklinde profilaksi yapılırken 2 dönem göz önüne alınmalı ve Graft Versus Host Hastalığı olmayanlarda nötropenik dönemde profilaksi Aspergillus ve Candida ya yönelik yeterli olmalıdır. Graft Versus Host Hastalığı geliştirmeyen allojeneik kök hücre nakli olgularında ise Candida ya karşı

5 KÖK HÜCRE NAKLİ SIRASINDA ÖNERİLEN İNFEKSİYON PROFİLAKSİLERİ 69 profilaksiye devam edilebilirse de, Aspergillus a yönelik profilaksinin etkin olduğu ya da gerekli olduğuna dair yeterli kanıt yoktur. KÖK HÜCRE NAKLİ SIRASINDA ÖNERİLEN İNFEKSİYON PROFİLAKSİLERİ Neyle ve Nasıl Profilaksi? Flukonazol çalışmalarının ardından diğer antifungal ajanlar da profilaksi amacı ile denenmiştir. Bunların başında İtrakonazol gelmektedir (17,18,19). İtrakonazol Aspergillus a karşı etkin olduğu için uygun bir aday olarak gözükmüştür. Yapılan çalışmalarda da İtrakonazol un kullanılabileceği gösterilmişse de, yan etkileri nedeni ile yaygın kullanım alanı bulamamıştır. Bir ekinokandin olan Mikafungin bu alanda olumlu sonuç veren ajanlardan olmuştur. Sekizyüz yirmiiki kök hücre hastasında yapılan çalışmada Mikafungin Flukonazol ile karşılaştırılmış, profilaksi sonuna kadar hiç İFİ görülmeyen süre Mikafungin için daha olumlu bulunmuşsa da, her 2 grupta mortalite farkı yoktur (20). Mikafungin in Türkiye de olmaması ve intravenöz kullanımı da bu alanda bir engeldir. Amfoterisin-B nin aerosol formu pulmoner aspergillozis e karşı denenmiş ve olumlu sonuçlar alınmış ise de, ilacın optimal dozunun belirli olmaması ve bu hasta grubunda öksürük yapması nedeni ile kullanıma girmemiştir (21). Profilaksi alanında yapılan ve bu konudaki yaklaşımları belirgin derecede etkileyen çalışma ise 2007 yılında New England Journal of Medicine da yayınlanan Ullman ve ekibi tarafından yapılan Posakonazol çalışmasıdır (22). Bu çalışma çift kör olup, allojeneik kök hücre nakli yapılmış ve akut veya kronik Graft Versus Host Hastalığı olan yaklaşık 600 gönüllüde yapılmıştır. Bir grup günde 3 kez 200 mg. oral posakonazol suspansiyon alırken, diğer gruba günde 400 mg. Flukonazol verilmiştir. Tedavi süresi maksimum 112 gün olup, yeni bir fungal infeksiyon ortaya çıkması, olay ve ölüm durumunda çalışma sonlandırılmıştır. Sonuçta tüm invazif fungal infeksiyonlara bakıldığında posakonazol grubunda %2, flukonazol grubunda %8 invazif fungal infeksiyon görülmüştür. Bu fark anlamlıdır. Her iki grup karşılaştırıldığında Posakonazol grubunda mortalite açısından da anlamlı olumlu fark vardır. Bu çalışma nedeni ile gerek Avrupa kılavuzu ECIL, gerekse Amerikan IDSA kılavuzu Posakonazol u Allojeneik kök hücre naklinde GVHH döneminde AI düzeyinde önermektedir. Allojeneik kök hücre nakli erken nötropenik dönemde ise yeni veri olmadığı için flukonazol yerini korumaktadır (13). Bu çalışmaları izleyerek bir Avrupa grubu ve bir ABD grubu Vorikonazol ile profilaksi çalışması yapmıştır (23,24). Avrupa çalışmasında Vorikonazol ve Flukonazol karşılaştırılmış, genel sağkalım ve invazif fungal infeksiyonsuz sağkalımda fark saptanmamıştır (23). Vorikonazol kolunda daha az Aspergil- TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

6 70 lus infeksiyonu görülmüş, Zigomikozda artış olmamıştır. Toksisite açısından iki grup arasında fark yoktur. ABD çalışmasında (Improvit) ise hastalar Vorikonazol ve İtrakonazol alanlar olmak üzere 2 gruba ayrılmıştır (24) Günde profilaksi başarısına bakıldığında Vorikonazol grubunun başarılı olduğu görülmüştür (%49.1 ve %34.5). Ancak genel sağkalıma bakıldığında 2 grubun da aynı olduğu görülmektedir. Bu nedenden dolayı ECIL kılavuzu gerek nötropenik dönemde gerekse Graft Versus Host Hastalığı döneminde Vorikonazol için provizyonel (geçici) AI önermiştir. Her iki ilaç toksisite açısından karşılaştırıldığında İtrakonazol kolunda bulantı, kusma ve diyarenin fazla olduğu görülmektedir. Sonuç olarak kök hücre nakli yapılan hastalarda otolog nakil için özel bir risk olmadığı sürece (geçirilmiş invazif fungal infeksiyon, kullanılan ilaçlar) profilaksi yapılmaması ya da yalnız Flukonazol ile yetinilmesi, Allojeneik nakilde ise nötropenik dönemde Flukonazol, Graft Versus Host Hastalığı döneminde ise Posakonazol verilmesi uygun gözükmektedir. GVHH görülmeyen ve nötropenisi sona eren allojeneik kök hücre nakli hastalarında ne yapılmalıdır sorusunu karşılayan bir çalışma henüz yoktur. Bu dönemde GVHH na yönelik immünsupresif yaklaşımlar sürdüğü için hastalar halen risk altındadır. Çoğu çalışmada profilaksi sonuçları 180. güne kadar değerlendirilmektedir. Bu nedenle nötropenik olmayan ve GVHH gelişmeyen hasta altgrubunda veriler genel sonuçlardan çıkartılmaya çalışılabilir. Bu sonuçlara bakarsak uzun vadede hangi ilaç kullanılırsa kullanılsın, sağkalım ve IFI sıklığı açısından fark yok gibi gözükmektedir. Bu nedenle, şimdilik akılcı yaklaşım, bu hastalarda Flukonazol profilaksisine immünsupresif dönemde devam edilmesi ve Aspergillus a yönelik profilaksiye yönelmemektir. GVHH gelişenlerde ise uzun dönemde Aspergillus infeksiyonlarının sıklığının artması nedeni ile Aspergillus a yönelik profilaksi doğru olacaktır (24,25). Daha önceki tedavilerinde gösterilmiş ve tamamı ile tedavi edilmiş invazif fungal infeksiyon geçiren hastalarda ise nakil sırasında sekonder profilaksi gündeme gelmelidir. Bu hastalarda sekonder profilaksi için öneri AII - AIII olup, hangi ilacın kullanılacağına daha önceki tedavilere bakılarak karar verilmelidir (13,26). Şüphesiz ki profilaksinin sorunları vardır. Azollerde serum düzeyi ile başarı arasında ilişki olması, itrakonazolun yan etkileri, posakonazolun tok karnına ve yağlı yiyeceklerle alınmasının gerekli olması, azol profilaksisi alanlarda antifungal tedavi için ilaç seçiminde güçlük olması, azollerin yaygın kullanımı ile ortaya çıkabilecek direnç sorunları ve azol dirençli diğer mantarların artması bunların başında gelmektedir. Antiviral Profilaksi Antiviral profilaksi alanında önemli bir gelişme olduğunu söylemek zordur. Bu alanda uzun süredir uygulanan aktif profilaksi ve CMV reaktivasyonunun

7 KÖK HÜCRE NAKLİ SIRASINDA ÖNERİLEN İNFEKSİYON PROFİLAKSİLERİ 71 yakından izlenmesi yaklaşımı özellikle CMV yi önemli bir sorun olmaktan çıkartmıştır. Daha önceden erken dönemde gözlenen CMV hastalığı artık geç dönemde daha artan sıklıkla ortaya çıkmaktadır (27). PCP Profilaksisi Pnömosistis jiroveci pnömonisi (PCP) profilaksinin en etkin olduğu sorunlardandır. Eğer profilaksi yapılmazsa, PCP görülme sıklığı bu grupta %10 civarındadır. PCP genellikle dışardan alınırken, reaktivasyon yolu ile de gelişebilir. PCP profilaksisinin etkinliği böbrek nakli yapılanlarda profilaksi ile oranın %0.4 e düşmesi ile de gösterilebilir (28). Sirolimus kullanılanlarda sıklıkta bir miktar artış olabilir. Halen Trimethoprim-sulfomethoxazole (TMP/SMX) profilaksi ve tedavide temel seçenektir. Ancak TMP-SMX uygulaması sitopeni yan etkisine de sahiptir. Uygulama süresi standart bir allogeneik nakilde nakil sonrası 6. aya kadar iken, özellikle Graft Versus Host Hastalığı geliştirenlerde 6 aydan uzun olmalıdır. Otolog nakilde ise bazı özel gruplar dışında PCP profilaksisi gerekmemektedir. Özellikle nakil sırasında pürin analogu kullanılanlarda TMP-SMX profilaksisi uygun olur. TMP-SMX e tolerans gösteremeyen olgularda Pentamidin inhalasyonu ve diğer alternatifler de kullanılabilmektedir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Antibakteriyel Profilaksi Antibakteriyel profilaksinin temeli aslında el yıkama önlemlerinin ciddi bir şekilde uygulanmasıdır. Antibiyotiklerle yapılan profilakside ise halen Siprofloksasin temel ilaçtır. Son yıllarda Levofloksasin de kullanılmaya başlamıştır. Bu ajanlar yaygın olarak kullanılmakta ve özellikle Gram negatif infeksiyonları azaltmakta yararlı olmaktadır (29). Avrupa deneyimi incelenirse Avrupalı uzmanlara sorulduğunda 38 uzmandan alına yanıtlara göre allogeneik nakillerde %83, otolog nakillerde %61 oranına florokinolon profilaksisi yapılmaktadır. %70-80 oranında profilaksi nötropeni gelişmeden önce başlamakta ve %80-90 oranında nötropeni bitince sonlandırılmaktadır. En çok kullanılan ajan siprofloksasin olup, bunu Levofloksasin izlemektedir (30). Sonuç olarak florokinolon profilaksisi otolog kök hücre naklinde mortaliteyi, febril atakları, Gram negatif infeksiyonları ve Gram pozitif infeksiyonları azaltmakta; Gram negatif infeksiyonlara bağlı bakteremileri azaltmaktadır. Ancak allojeneik nakillerde ise veriler çok sınırlı olup, kök hücre değil kemik iliği nakline aittir (31). Ancak genelde kök hücre nakli alıcılarında antibakteriyel profilaksi önerilmekte ve bunun kemoterapiyle başlaması ve nötropeninin sonlanması ya da ateş durumunda bitirilmesi önerilmektedir. Florokinolonlara karşı direnç ciddi sorundur ancak direnç artışının mortaliteyi etkilemediğine dair veri de vardır. Profilaksi rejimine Gram pozitiflere etkili bir ajan eklemek önerilmemektedir (32).

8 72 Tüm bu sorunlara karşın kök hücre naklinde son yıllarda görülen mortalite azalması belirgin derecede infeksiyonların azalmasına bağlıdır. Bunda da profilaktik yaklaşımların önemli derecede katkısı olduğu söylenebilir (33). ÇIKAR AÇIKLAMASI Konuşmacı: Pfizer Danışma Kurulu: Gilead, MSD Klinik Çalışma: MSD, Pfizer Kaynaklar 1. Marr KA, Carter RA, Boeckh M, et al. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors. Blood 2002;100(13): Person KA, Kontoyiannis PD, Alexander DB. Fungal Infections in Transplant and Oncology Patients. Hematol Oncol Clin N Am 2011;25: Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis Feb 1;32(3): Robin M, Porcher R, De Castro Araujo R, et al. Risk factors for late infections after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from a matched related donor. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: Junghanss C, Marr KA, Carter RA, et al. Incidence and outcome of bacterial and fungal infections following nonmyeloablative compared with myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a matched control study. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8(9): John R. Wingard, Jack Hsu, John W. Hiemenz. Hematopoietic Stem Cell Transplantation: An Overview of Infection Risks and Epidemiology. Hematol Oncol Clin N Am 25 (2011) Kontoyiannis DP, Marr KA, Park BJ, et al. Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, : overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin Infect Dis Apr 15;50(8): Martino R, Subira M, Rovira M, et al. Invasive fungal infections after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: incidence and risk factors in 395 patients. Br J Haematol 2002;116(2): Bodey G, Bueltmann B, Duguid W, et al. Fungal infections in cancer patients: an international autopsy survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Feb;11(2): Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA, et al. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med 1992;326(13): Slavin MA, Osborne B, Adams R, et al. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrow transplantation--a prospective, randomized, double-blind study. J Infect Dis Jun;171(6): Neofytos D, Horn D, Anaissie E, et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients: analysis of Multicenter Prospective Antifungal Therapy (PATH) Alliance registry. Clin Infect Dis Feb 1;48(3):

9 KÖK HÜCRE NAKLİ SIRASINDA ÖNERİLEN İNFEKSİYON PROFİLAKSİLERİ Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R, Cornely OA, Flückiger U, Frêre P, Gachot B, Heinz WJ, Lass-Flörl C, Ribaud P, Thiebaut A, Cordonnier C. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL Update. Bone Marrow Transplant Jul Kontoyiannis DP, Lionakis MS, Lewis RE, et al. Zygomycosis in a tertiary-care cancer center in the era of Aspergillus-active antifungal therapy: a case- control observational study of 27 recent cases. J Infect Dis 2005;191(8): Skiada A, Pagano L, Groll A, et al, Zygomycosis in Europe: Analysis of 230 cases accrued by the registry of the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) Working Group on Zygomycosis between 2005 and Clin Microbiol Infect Jan Pagano L, Caira M, Nosari A, et al. Fungal infections in recipients of hematopoietic stem cell transplants: results of the SEIFEM B-2004 study--sorveglianza Epidemiologica Infezioni Fungine Nelle Emopatie Maligne. Clin Infect Dis Nov 1;45(9): Winston DJ, Maziarz RT, Chandrasekar PH, et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous and oral fluconazole for long-term antifungal prophylaxis in allogeneic hematopoietic stem-cell transplant recipients. A multicenter, randomized trial. Ann Intern Med. 2003;138: Harousseau JL, Dekker AW, Stamatoullas-Bastard A, et al. Itraconazole oral solution for primary prophylaxis of fungal infections in patients with hematological malignancy and profound neutropenia: a randomized, double-blind, double-placebo, multicenter trial comparing itraconazole and amphotericin B. Antimicrob Agents Chemother Jul;44(7): Menichetti F, Del Favero A, Martino P et al. Itraconazole oral solution as prophylaxis for fungal infections in neutropenic patients with hematologic malignancies: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. GIMEMA Infection Program. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell Adulto. Clin Infect Dis Feb;28(2): van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE, et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis Nov 15;39(10): Schwartz S, Behre G, Heinemann V, et al. Aerosolized amphotericin B inhalations as prophylaxis of invasive Aspergillus infections during prolonged neutropenia: results of a prospective, randomized trial. Blood 1999;93: Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med Jan 25;356(4): Marks DI, Kibbler C, Pagliuca A et al. Improvit Study Group. Voriconazole vs. Itraconazole for primary prophylaxis of Invasive fungal infection in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients. Presented in ICAAC Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, Kurtzberg J, Small TN, Baden LR, Gersten ID, Mendizabal AM, Leather HL, Confer DL, Maziarz RT, Stadtmauer EA, Bolaños-Meade J, Brown J, Dipersio JF, Boeckh M, Marr KA; Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Randomized, double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood Dec 9;116(24): TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

10 Marr KA, Crippa F, Leisenring W, Hoyle M, Boeckh M, Balajee SA, Nichols WG, Musher B, Corey L..Itraconazole versus fluconazole for prevention of fungal infections in patients receiving allogeneic stem cell transplants. Blood Feb 15;103(4): Marr KA, Crippa F, Leisenring W, Hoyle M, Boeckh M, Balajee SA, Nichols WG, Musher B, Corey L..Itraconazole versus fluconazole for prevention of fungal infections in patients receiving allogeneic stem cell transplants. Blood Feb 15;103(4): Boeckh M, Nichols WG, Papanicolaou G, et al. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients: current status, known challenges, and future strategies. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9(9): Wingard JR, Santos GW, Saral R. Late-onset interstitial pneumonia following allogeneic bone marrow transplantation. Transplantation 1985;39(1): Engelhard D, Akova M, Boeckh MJ, et al. Bacterial infection prevention after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant Oct;44(8): Meunier F, Lukan C. The First European Conference on Infections in Leukaemia ECIL1: A current perspective. Eur J Cancer 44 (2008) Bucaneve G, Castagnola E, Viscoli C, et al. Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high risk neutropenic patients. Eur J Cancer Suppl 2007;5(2): Cruciani M, Malena M, Bosco O, Nardi S, Serpelloni G, Mengoli C. Reappraisal with meta-analysis of the addition of Gram-positive prophylaxis to fluoroquinolone in neutropenic patients. J Clin Oncol 2003; 21: Gooley TA, Chien JW, Pergam SA et al. Reduced mortality after allogeneic hematopoietic-cell transplantation. New Eng J Med 2011;363 (22):