Alzheimer Hastal Tedavisinde Kullan lan laçlar

Transkript

1 DERLEME/REVIEW Alzheimer Hastal Tedavisinde Kullan lan laçlar Zekeriya Ülger, Burcu Balam Yavuz, Meltem Halil, Mustafa Cankurtaran, Servet Ar o ul Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Geriatri Ünitesi, Ankara, Türkiye. ÖZET Alzheimer hastal n n seyrinin progresif olmas nedeniyle, hastal n erken dönemlerde tan s ve tedaviye erken bafllan lmas önemlidir. Her ne kadar Alzheimer hastal n n bilinen kesin bir tedavisi yoksa da, hastal n kolinerjik fonksiyonlarda azalma ve glutaminerjik fonksiyonlarda art fl ile iliflkisinin gösterilmesinden sonra, hastal n progresyonunu geciktirmeye yönelik, semptomlar nda düzelme sa layabilen tedaviler gelifltirilmifltir. Günümüzde Alzheimer hastal tedavisi için onay olan farmakolojik ajanlar asetilkolinesteraz inhibitörleri (donepezil, rivastigmin ve galantamin) ve NMDA reseptör antagonistleri (memantin) dir. Farmakolojik tedavinin yan nda Alzheimer hastal tedavisinde genel koruyucu hekimlik uygulamalar, hasta yak n ve bak c ile ifl birli i, hastalara uygun bak m hizmetleri sa lanmas ve yaflam kalitelerini yükseltmeye yönelik giriflimler de büyük önem tafl maktad r. Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastal, asetilkolinesteraz inhibitörleri, donepezil, rivastigmin, galantamin, memantin. ABSTRACT Because of its progressive nature, early diagnosis and early treatment is very essential in Alzheimer s disease. Although there is no known exact treatment of Alzheimer s disease, some treatment modalities has been developed to delay the progression of the disease and for symptomatic improvement after the discovery of relationship between the disease pathophysiology and decrease in cholinergic functions and increase in glutaminergic activity. Nowadays, the approved agents in the treatment of Alzheimer s disease are acethylcholinesterase inhibitors (donepezil, rivastigmine and galantamine) and NMDA receptor antagonist (memantine). Beside the pharmacological treatment, general preventive medicine applications, cooperation with the relatives and caregivers of the patient, providing appropriate care facilities and approaches to improve the quality of life are very important in the treatment of Alzheimer s disease. Key Words: Alzheimer s disease, acethylcholinesterase inhibitors, donepezil, rivastigmine, galantamine, memantine. Gelifl Tarihi/Submission Date: 19/12/ Kabul Edilifl Tarihi/Acceptation Date: 24/12/2008 3

2 Demans, haf za, ö renme, hat rlama, oryantasyon, dil fonksiyonlar, alg lama, karar verme, plan yapma ve kiflilik gibi kognitif fonksiyonlar n bozulmas ile karakterize, entelektüel ve sosyal yeteneklerin, günlük yaflam fonksiyonlar n etkileyecek flekilde kayb d r. En s k demans sebebi olan Alzheimer hastal tüm demans vakalar n n %50-80 ini oluflturmaktad r (1). Bu nedenle demans tan s düflünüldü ünde, öncelikle Alzheimer hastal akla gelmeli, ancak bu tan n n depresyon, vasküler demanslar, frontal lob demanslar, Lewy cisimcikli demans ve nadir görülen di er demans türlerinden ay r m yap lmal d r. Alzheimer hastal kiflinin günlük yaflamdaki aktivitelerini etkileyen santral sinir sisteminin progresif nörodejeneratif bir hastal d r. Hastal n seyrinin progresif olmas nedeniyle erken dönemlerde tan s ve tedaviye erken bafllan lmas önemlidir. Her ne kadar Alzheimer hastal n n bilinen kesin bir tedavisi yoksa da, hastal n kolinerjik fonksiyonlarda azalma ve glutaminerjik fonksiyonlarda art fl ile iliflkisinin gösterilmesinden sonra, hastal n progresyonunu geciktirmeye yönelik olan, semptomlar nda düzelme sa layabilen tedaviler gelifltirilmifltir (2). Alzheimer hastal tedavisi temel olarak 5 bafll k alt nda incelenebilir: 1. Koruyucu Hekimlik Uygulamalar Günümüzde Alzheimer hastal ile vasküler risk faktörleri aras nda s k bir iliflki oldu u bilinmektedir (3-5). Dolay s yla asl nda tüm yafll larda uyulmas gereken egzersiz, kan bas nc ve kan flekeri kontrolü, dislipidemi tedavisi, dengeli beslenme gibi sa l koruma aktiviteleri ve koruyucu hekimlik uygulamalar n n Alzheimer hastal ndan da korunmada etkili olaca söylenebilir (6). Ayr ca uzun y llardan beri yanl fl olarak Alzheimer hastal için koruyucu oldu u düflünülen sigara içicili inin de yap lan genifl serili çal flmalar sonucunda art k bir risk faktörü oldu u bilinmektedir (7). Bu nedenle sigara ile mücadele, Alzheimer hastal aç s ndan da önemli bir koruyucu hekimlik uygulamas olarak kabul edilebilir. 2. Hasta Yak n ve Bak c ile fl Birli i Hastan n bak m n, ilaçlar n n verilmesini, genel sa l n n hayat kalitesinin idamesinin sa lanmas n, ev içi güvenli in sa lanmas n ve maddi ifllerinin idaresini yak n veya bak c s yapaca için onlarla ifl birli i içinde bulunmak, onlar da tedaviye aktif bir flekilde dahil etmek önemlidir. Bunun yan nda demans hastalar - n n bak c lar n n kendi sa l klar na daha az dikkat ettikleri, daha çok hastaland klar, daha çok somatik yak nmalar oldu u ve daha çok depresyon geçirdikleri gösterilmifltir. Bak c tükenme sendromu denen bu durum bak c n n hayat kalitesini bozmas n n yan s ra hastan n bak m n da olumsuz yönde etkileyece inden üzerinde durulmas gereken bir konudur (8). 3. Farmakolojik Olmayan Tedavi Yaklafl mlar Demans hastalar nda, hastal n ilerlemesini engellemeye yönelik çabalar n yan nda, hastalara uygun bak m hizmetleri sa lanmas ve yaflam kalitelerini yükseltmeye yönelik giriflimler de büyük önem tafl maktad r (9). Bu ba lamda demans hastalar na önerilen farmakolojik olmayan tedavi yaklafl mlar flu flekildedir: Oryantasyon ve haf za tazelemeye yönelik hasta ile uygun iletiflimin korunmas, Aile ve bak c lar ile iletiflim, ifl birli i, Bak mda devaml l n sa lanmas, Çevresel düzenlemeler, Güvenlik, Yeterli uyaran-yeterli fl k, Yatmaya yak n uyar c içeceklerden ve sigaradan kaç nma, Diüretik ve laksatiflerin sabah verilmesi, Banyo, yemek gibi aktivitelerin günün ayn saatlerinde yap lmas, Sedatif ve hipnotiklerden mümkün oldu unca kaç n lmas. 4. Geri Dönüflümlü Demans Nedenlerinin Gözden Geçirilmesi ve Tedavisi Demans her zaman geri dönüflümsüz bir hastal k de ildir. Bu nedenle geri dönüflümlü nedenlerin tan nmas ve tedavi edilmesi önemlidir (Tablo 1) (10). Alzheimer hastal ve vasküler demans gibi nedenler ço unlukla geri dönüflümsüz klinik tablolar iken, vitamin B 12, folik asit, vitamin B 1 gibi vitamin eksiklikleri, baz endokrin bozukluklar, AIDS, nörosifiliz, afl r alkol kullan - m ve baz intoksikasyonlar, intrakraniyal tümörler, subdural hematom, normal bas nçl hidrosefali ve depresyon gibi nedenler klinik olarak Alzheimer hastal n taklit edebilen tablolar oluflturabilir ve bu nedenlere yönelik tedaviler ile demans klini inde yüz güldürücü düzelmeler elde edilebilir (11). Dolay s yla Alzheimer hastal düflünülen her hastada ilk olarak bu nedenlerin ekarte edilmesi gerekmektedir. 4

3 Alzheimer Hastal Tedavisinde Kullan lan laçlar Tablo 1. Geri dönüflümlü veya parsiyel geri dönüflümlü demans nedenleri ve tedavileri* Neden Eksiklikler Vitamin B 12 Folik asit Vitamin B1 Tedavi Spesifik yerine koyma tedavileri Endokrin hastal klar Eksikliklerde yerine koyma Hiper/Hipotiroidi Fazlal klarda süpresyon Hiper/Hipoparatiroidi Cushing sendromu Addison hastal nfeksiyonlar AIDS Antiretroviral tedavi Sifiliz Antibiyotik Toksinler Alkol Toksik maddeden uzaklafl lmas laçlar Destek tedavisi A r metaller Mevcutsa spesifik antidot Karbonmonoksit zehirlenmesi Di erleri ntrakraniyal tümörler Cerrahi, ödem varsa steroid Subdural hematom Cerrahi Normal bas nçl Cerrahi flant hidrosefali Depresyon Antidepresanlar, psikoterapi, ECT (depresif psödodemans) * 10 no lu kaynaktan al nm flt r. AIDS: Kazan lm fl immünyetmezlik sendromu, ECT: Elektrokonvülzif tedavi. 5. Farmakolojik Tedavi Demans tedavisi verirken bilinmesi gereken en önemli nokta bu ilaçlar n mortaliteyi azaltmad, hastal geri döndürmedi i ve tamamen kür sa lamad - d r. Tedavinin uyumunun ve devam n n sa lanmas için hasta ve yak nlar n bu konuda bilgilendirmek gerekir. Bu ilaçlar n olumlu etkileri yaflam kalitesinde ve hastal k evresinde stabilizasyon sa lamak, hastal n progresyonunu yavafllatmak, hastan n günlük aktivitelerini daha uzun süre ba ms z idame ettirebilmesini sa lamak, psikiyatrik ve davran flsal problemleri azaltmak, bak mevine yerlefltirilmeyi geciktirmek ve bak c yükünü azaltmakt r. Ne kadar erken dönemde bafllan rsa bu etkiler o kadar çok görülmektedir. Tedavideki di er önemli nokta ilaçlar n düflük doz bafllan p doz art mlar n n yavafl yap lmas d r. En s k görülen yan etkiler olan gastrointestinal yan etkiler bu flekilde azalt labilir. Günümüzde Alzheimer hastal tedavisi için onay olan farmakolojik ajanlar asetilkolinesteraz inhibitörleri ve memantindir. Asetilkolinesteraz inhibitörlerinden ilk ç kan takrinin hepatotoksisite nedeniyle kald - r lmas ndan sonra flu an kullan mda olan asetilkolinesteraz inhibitörleri donepezil, rivastigmin ve galantamindir. Bu ajanlar asetilkolinesteraz enzimini inhibe etmek yoluyla Alzheimer hastal nda azalan en önemli nörotransmiter olan asetilkolinin sinaptik aral kta seviyesinin artmas n sa lar. Erken ve orta evrede klasik tedavilerdir. Memantin ise NMDA reseptörleri üzerinden etki ederek glutamat arac l eksitotoksisiteyi inhibe ederek etki gösterir. Orta ve ileri evrede tek bafl - na veya kolinesteraz inhibitörleri ile kombine olarak kullan labilir (12). Antioksidanlar, gingko biloba ve pirasetam gibi ajanlar n olumlu etkilerinin gösterildi i çal flmalar olsa da etkisiz oldu unu gösteren çal flmalar da mevcuttur (13). Bu ajanlar kesinlikle esas tedavi olarak de il, ancak esas tedavi olan kolinesteraz inhibitörleri ve memantinin yan nda ek tedavi olarak tercihe ba l kullan - labilmektedir. Bunlar n yan nda üzerinde çal flmalar devam eden birçok ajan vard r. mmünizasyon çal flmalar, beta ve gama sekretaz inhibitörleri, antiamiloid tedaviler ve yeni kolinesteraz inhibitörleri (huperizin A) bu ajanlardand r (14). Bunlar n aras nda Faz III çal flma safhas na ulaflm fl olan gama sekretaz inhibitörü olan tarenflurbil gelecek vadeden bir ajan gibi görülmektedir (15). KOL NESTERAZ NH B TÖRLER Asetilkolin beynin bellek ile ilgili bölgelerinde önemli bir nörotransmiterdir. Alzheimer hastal nda asetilkolin azalmas bellek bozuklu u ile paraleldir. Kolinerjik fonksiyonda düzelme sa layan ajanlar kognitif fonksiyonlarda stabilizasyon veya düzelme sa layabilir. Ancak bu tedaviler hastal n fizyopatolojik ilerlemesini durdurmaz. Bu amaçla kullan lan temel ilaçlar asetilkolinesteraz inhibitörleridir (16). Alzheimer hastal n n tedavisinde asetilkolinesteraz inhibitörleri çeflitli mekanizmalarla yararl olabilir. Erken tedavi faydalar postsinaptik nöronlar n stimülasyonu ve presinaptik hücrelerden nörotransmiter sa- 5

4 l n m n artt rarak olur. Asetilkolin miktar n artt rmak nöronlar n genel aktivitesini artt rarak nöroprotektif etki oluflturabilir (17). Dahas, nöronal aktivasyonu ve nörotransmisyonu artt rarak Alzheimer hastal patofizyolojisinden sorumlu olan proteinlerin degredasyonlar n da artt r yor olabilirler (18). Tüm bunlara ra men asetilkolinesteraz inhibitörlerinin tam olarak hangi mekanizmalar ile etkili olduklar henüz net olarak ortaya konulabilmifl de ildir. Alzheimer hastal nda bazal nükleusdaki kolinerjik nöronlar n say s önemli oranda azal r ve kolinerjik fonksiyonun br göstergesi olarak kabul edilen kolin asetil transferaz miktar önce entorhinal kortekste, ard ndan da hipokampusta ve neokorteksin di er bölgelerinde düflme gösterir (19,20). Alzheimer hastal vakalar n n beyinlerindeki santral kolinerjik fonksiyon kayb ile bellek kurlar ve di er kognitif fonksiyonlarda gözlenen defisitler aras nda paralellikler kurulmufltur (21). Beyindeki asetilkolin düzeylerinin artt r lmas veya kolinerjik sistemin di er yöntemlerle uyar lmas yoluyla kolinerjik fonksiyonun güçlendirilmesinin, teorik olarak ö renme becerisi ve bellek üzerinde olumlu etkileri olmal d r (kolinerjik hipotez). Bu hipotezi s namak amac yla prekürsörlerinin, asetilkolinesteraz inhibitörlerinin ve muskorinik ve nikotinik agonistlerin kullan m gibi baz tedavi yaklafl mlar denenmifltir. fiimdiye kadarki tedavi yaklafl mlar içerisinde geliflimin en yüksek noktas na varm fl ve en fazla baflar göstermifl olan asetilkolinesteraz inhibisyonudur y l nda takrinin Alzheimer hastal ndaki kognitif semptomlar iyilefltirdi i bildirilmifl olmas na karfl n, Amerika Birleflik Devletleri nde kullan m onay almas 1993 y l n bulmufltur (22). Ciddi yan etkiler ve karmafl k doz titrasyon stratejisi asetilkolinesteraz inhibisyonun bu ilaç kullan larak yap lmas n n yayg n kabul görmesini engellemifltir. Daha sonra kullan ma giren ikinci kuflak asetilkolinesteraz inhibitörü olan donepezil, rivastigmin ve galantaminin yan etki profillerinin daha güvenilir olmas, asetilkolinesteraz inhibitörlerinin daha yayg n olarak kullan lmas n sa lam flt r. Yafll vakalarda, Alzheimer hastal genellikle bir ya da daha fazla say da baflka hastal kla birlikte olup, bu hastalar -sa l k hizmetlerine ulafl lmas dahil olmak üzere- gündelik fonksiyonlar n yerine getirmek için bir bak c ya gerek duyar. Kullan lmakta ya da gelifltirilmekte olan asetilkolinesteraz inhibitörleri aras ndaki farmakolojik farkl l klar n klini e yans mas da mümkündür. Dolay s yla önce ideal bir asetilkolinesteraz inhibitörü tan mlanmal ve ard ndan gerçek hayatta kullan lan asetilkolinesteraz inhibitörü bu standarda göre de erlendirilmelidir. Alzheimer hastal nda kullan lacak olan ideal bir kolinesteraz inhibitörü afla daki özelliklere sahip olmal d r (19): laç spesifik olarak asetilkolinesteraz inhibe etmeli ve bu enzimin santral sinir sisteminde bulunan formlar üzerinde en yüksek aktiviteye sahip olmal d r. Bak c - n n ifl yükünü azaltmak amac yla, ilaç günde bir ya da iki doz olarak uygulanabilmelidir. Bunun için ilac n yar ömrü orta uzunlukta veya uzun olmal d r. laç yaklafl k %60-80 oran nda asetilkolinesteraz inhibisyonu sa lamal d r. Son olarak, nöropsikolojik testlere ve klinik ölçümlere ve/veya günlük yaflam aktivitelerindeki de erlendirmelere göre ilaç etkin olmal ve kognitif defisitlerde ve fonksiyonel yetilerde aç kça görülebilen bir iyileflme sa lamal d r. deal olarak ilaç istenmeyen periferik kolinerjik yan etkilere (örn. kusma, bulant ya da ishal) yol açmamal - d r. Gastrointestinal sistemde yüksek oranda ve tutarl biçimde emilmeli ve doz afl m olas l n en aza indirmek için genifl bir terapötik pencereye sahip olmal d r. Hastan n kullanma olas l bulunan di er ilaçlarla minimum düzeyde etkileflime geçmeli ve yüksek dozlarda bile toksisiteye neden olmamal d r. deal bir asetilkolinesteraz inhibitörü, Alzheimer hastal n n de iflik evrelerinde etkili olmal ve iyi tolere edilmelidir; ayr ca, beyindeki kolinerjik defisitlerin rol oynad bilinen di er demanslarda da aktivite gösterebilmelidir. Tedavinin kognitif fonksiyonlar üzerine olumlu etkileri kolinerjik sistem altta yatan hastal k nedeniyle kötüleflse bile y llarca korunabilmelidir. Asetilkolinesteraz inhibitörü tedavisi durduruldu unda, kognitif fonksiyonlarda afl r kötüleflme gibi çekilme tipi etkiler gözlemlenmemelidir. fiu anda kullan lmakta olan donepezil, rivastigmin ve galantamin gibi yeni nesil asetilkolinesteraz inhibitörleri, ideal bir inhibitörün pek çok özelli ini tafl maktad r. Santral sinir sisteminde fonksiyonlar n normal olarak yerine getiren kolinerjik nöronlarda asetilkolin sinaptik aral a sal n r ve burada muskarinik ya da nikotinik asetilkolin reseptörlerine ba lan r. Asetilkolin, asetilkolinesteraz taraf ndan kolin ve asetat oluflturacak flekilde hidrolize edilene kadar aktif kal r. Asetilkolinesteraz inhibitörleri sinaptik aral ktaki asetilkolinin 6

5 Alzheimer Hastal Tedavisinde Kullan lan laçlar hidrolizasyonunu inhibe ederek, kolinerjik reseptörlere ba lanabilen asetilkolin miktar n etkin biçimde art r rlar. Teorik olarak, Alzheimer hastal nda santral sinir sistemine selektif olarak gözlenen kolinerjik yetmezlik, bu yolla k smen de olsa giderilebilmektedir. Asetilkolinesteraz inhibitörlerinin aktif bölgesinde iki alt bölge bulunur. yonik alt bölge normal olarak asetilkolinin kuaterner amin grubuna ba lan r. Bu, asetilkolinin ester grubunun katalitik esteratik bölge ile karfl karfl ya gelmesine neden olur; esteratik bölge açilasyon yoluyla asetilkolini ayr flt r r (23). Ayn genel mekanizma, periferde daha yüksek konsantrasyonlarda bulunan bütirilkolinesteraz (BuChE) için de geçerlidir. nhibisyon asetilkolinesteraz ve kolinesteraz aras ndaki etkileflimden kaynaklan r ve katalitik esteratik alt bölgede ya da enzimin aktif bölgesinde gerçekleflir. Böylelikle asetilkolin ve enzim aras ndaki normal biyokimyasal etkileflim önlenmifl olur. lac n, enzimin aktif bölgesindeki moleküler yönelimi ve ilaç ile alt bölge aras nda oluflan kimyasal ba n niteli i, inhibisyonun türünü belirler. Kolinesteraz inhibitörleri aras nda takrin ve donepezil iyonik alt bölgede etki gösterirken, rivastigmin katalitik esteratik alt bölgede etkide bulunur (23). Asetilkolinesteraz inhibitörleri, aktif bölgeden uzakta ikinci bir anyonik alt bölgeye daha sahiptir; bu bölge bütirilkolinesteraz gibi di er kolinesterazlarda yoktur. Asetilkolinesteraz inhibitörlerinin yan halkalar asitilkolinesteraz n periferik anyonik yan halkalar ile etkileflime geçti inde spesifik asetilkolin inhibisyonu görülür ve bu durumda bütirilkolinesteraz üzerindeki inhibisyon nispeten azd r. Asetilkolinesteraz inhibitörleri aras nda takrin, fizostigmin, metrifonat ve galantamin asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesteraz üzerinde nonspesifik inhibisyona yol açarken, donepezil ve rivastigmin asetilkolinesteraz spesifiktir. Kolinesteraz inhibisyonunun üç farkl flekilde gerçekleflti i gözlenmifltir; reversibl, psödoirreversibl ve irreversibl. Reversibl asetilkolinesteraz inhibitörleri genellikle tersiyer ve kuaternal aminlerdir ve asetilkolinesteraz n aktif bölgesindeki anyonik alt bölge ile etkileflime girerler. Bunun sonucunda ortaya ç kan iyonik ba zay ft r ve dolay s yla asetilkolinesteraz inhibisyonunun yar ömrünün nispeten k sa olmas doz s kl n artt r r. Birinci kuflak ilaçlardan olan takrin, anyonik alt bölgede iyonik bir ba oluflturarak nonspesifik reversibl inhibisyon sa lar (24). lac n selektivitesinin bir nedeni de, santral sinir sisteminde konsantre olma e ilimidir. Yar ömrü k sad r (3 saat) ve günde 4 kez verilmesi gerekir. kinci kuflak ilaçlardan donepezilin yar ömrü çok uzundur ve bu nedenle günde tek doz uygulanabilme avantaj na sahiptir. Rivastigmin ve galantamin ise günde 2 doz olarak kullan l rken, yak n zaman önce galantaminin günde tek doz kullan lan yavafl sal - n ml formu da piyasaya sürülmüfltür. Karbamat bileflikleri, karbamoilatl kompleksler oluflturarak esteratik alt bölgede asetilkolini taklit eder ve böylelikle psödoirreversibl inhibisyona yol açar. kinci kuflak bilefliklerden olan rivastigminin yar ömrü 10 saat kadard r. nhibisyon kal c olmad için, rivastigminin etkisi psödoirreversibl olarak adland r lmaktad r (23). Asetilkolinesteraz enziminin gerçek irreversibl inhibisyonu organofosfatlarla olmaktad r ve Alzheimer hastal n n tedavisinde organofosfatlar kullan lmamaktad r. Genel olarak inhibisyon düzeyindeki h zl de iflimlere ba l olarak kimi zaman gözlenen yan etkileri en aza indirmek ve uygulama kolayl sa lamak için, orta uzunlukta kolinesteraz inhibisyonu daha iyidir. De iflik asetilkolinesteraz inhibitörlerinin metabolizma ve eliminasyonlar aras nda klinik önem tafl yan farkl l klar gözlenebilmektedir. Takrin, hepatik sitokrom p450 sistemi yoluyla metabolize edilir ve velnakrin dahil olmak üzere baz metabolitlere sahiptir. Muhtemelen bu metabolitlere ba l olarak ilac kullanan hastalar n yaklafl k üçte birinde hepatotoksisite görülür. Karaci er enzimlerinin s k s k izlenmesi, hepatotoksisite potansiyelini en aza indirir. laç kesildikten sonra istenmeyen etkilerin tamamen geri döndürülebildi i saptanm flt r. Piperidin bazl bir bileflik olan donepezil proteinlere %96 oran nda ba lan r; bu oran, plazma yar ömrünün 70 saat olmas ndan sorumludur. lac n büyük bölümü, hepatik mikrozomal sitokrom p450 sisteminin 2D6 ve 3A4 izoformlar arac l yla glukuronidasyona u rar. Asetilkolinesteraz ana bileflikler kadar güçlü bir flekilde inhibe eden bir aktif metabolit (6-0-desmetil donepezil) de olmak üzere bafll ca dört metaboliti vard r. Rivastigmin asetilkolinesteraza ba l iken hidrolize edilir ve daha sonra hepatik mikrozomal bölgelerde herhangi bir metabolik aktivite göstermeksizin renal yolla at l r. Ayr ca rivastigmin plazma proteinlerine %40 gibi düflük bir oranda ba lan r. Bu özellikler ilaca, ilaç etkileflimlerinin daha düflük olmas gibi avantajlar 7

6 sa layabilmektedir. Klinik çal flmalarda rivastigmin ile baflka hastal klar nedeniyle kullan lan di er ilaçlar aras nda belirgin bir etkileflim görülmemesi bunu kan tlar niteliktedir. Alzheimer hastal n n tedavisinde kullan lan tüm kolinesteraz inhibitörleri, doz yeterince yükseltildi inde, periferik yan etkilere yol açar. Ne yaz k ki, bu ilaç s n f n n pek çok üyesi için, en yüksek etkinli in gözlendi i inhibisyon düzeyi yan etkilerin yararl etkiler karfl - s nda a r basmaya bafllad noktaya yak nd r. Bu yan etkiler aras nda en s k karfl lafl lanlar dispepsi, bulant, kusma, ishal ve yüzde atefl basmas d r. Daha az görülen yan etkiler aras nda bafl dönmesi, bafl a r s ve burun ak nt s bulunmaktad r. Kolinesteraz inhibisyonu çok ileri bir noktaya vard nda bradikardi, kaslarda se irme ve ekstrapramidal semptomlar ortaya ç - kar. kinci kuflak asetilkolinesteraz inhibitörleri olan donepezil, rivastigmin ve galantamin genellikle daha yüksek düzeyde kolinesteraz inhibisyonu sa lay p, daha az say da kolinerjik yan etkiye yol açar. Bunun muhtemel nedenleri aras nda yar ömürlerinin uzun olmas, asetilkolinesteraz spesifisitelerinin yüksekli i ve santral sinir sistemindeki etki bölgeleri bulunmaktad r. Kolinesteraz inhibitörleri ile ilgili bildirilen en s k yan etkiler bulant, kusma, ishal, kilo kayb, insomni, kas kramplar, bradikardi, senkop ve yorgunluktur. Genel olarak yan etkiler hafiftir ve ilac n kesilmesi ile geri dönüfllüdür. Kullan mda olan üç ilaca ayr ayr bak ld - nda benzer yan etki profiline sahip olduklar görülmekle birlikte, rivastigminin gastrointestinal yan etkilerinin biraz daha s k oldu u söylenebilir. Ancak her üç ilaçta da ilac n düflük dozda bafllan lmas, dozun yavafl yavafl art r lmas ve ilac n yemekler ile birlikte al nmas yan etkileri azaltmaktad r. Bradikardi ve kalp blo u kolinesteraz inhibitörleri tedavilerinde çok nadir gözlenen yan etkiler olmas na ra men bu konuda tedbirli olunmal, negatif kronotropik ajanlarla birlikte kullan lmamal - d r. Bu konuda rivastigmin en güvenilir ajan olarak görülmektedir. Her üç ilaçta da ilaç etkileflimleri oldukça azd r. Rivastigminin p450 ile iliflkisinin olmamas bir avantaj gibi gözükse de donepezilin de bu sistem üzerinden bir ilaç etkileflimi henüz tarif edilmemifltir. Baz ilaçlar galantaminin biyoyararlan m n etkileyebilmektedir. Her üç ilaç için de dikkat edilmesi gereken nokta yan etkilerden korunmak için ilac n bafllang çta düflük dozlarda bafllan p, ideal doza haftalar içinde ç kar lmas d r. laçlar n efektif dozlar, donepezil için 5 ila 10 mg, rivastigmin için 6 ila 12 mg, galantamin için 16 ila 24 mg d r (25). Kolinesteraz inhibitörlerinin ne kadar süre kullan - laca konusunda bir fikir birli i yoktur. Yap lan çal flmalar n ço unda ilaç 6 ay süreyle kullan lmas na ra men, uzun süreli kullan mlarda da ilaçlar n etkin oldu- unu gösteren yay nlar bulunmaktad r (26). Buna göre ilac n 2-3 y l gibi sürelerle kullan lmas n n yararl olaca n savunan görüfller de bulunmaktad r (27). Kolinesteraz inhibitörlerinin birine yan t vermeyen hastalarda di er bir kolinesteraz inhibitörüne geçme (switch tedavisi) ile ilgili veriler mevcuttur. Bir ilaçtan di erine etkisizlik ya da etki azl geliflmesi durumunun yan s ra ilaca ba l oldu u düflünülen allerjik reaksiyon ve bafl edilemeyen bir yan etki geliflmesi durumlar nda da geçifl yap labilir. Bir kolinesteraz inhibitörünü tolere edemeyen hastalarda uygun washout periyodu sa land zaman di erine de intolerans nadir görülmektedir. Etkinlik görülmeyen kolinesteraz inhibitöründen di er bir kolinesteraz inhibitörüne geçilmesi ile ilgili olarak yap lan bir çal flmada, donepezil tedavisine yan ts z hastalar n, rivastigmin tedavisine geçildi inde yar dan fazlas nda olumlu cevap elde edildi i görülmüfltür. Kolinesteraz inhibitörlerinin kombine kullan lmas ile ilgili veri yoktur ve önerilmemektedir. Ancak her üç ilaç da memantin ile kombine olarak kullan labilir [28]. kinci kuflak asetilkolinesteraz inhibitörlerinin enzim selektivitesi, bölgeye özgüllük, yar ömür ve metabolizma gibi aç lardan klini i de yans yan farkl l klar tafl d - düflünülmektedir. Etki mekanizmas ndaki farkl l klar n uzun süreli ilaç kullan mlar nda etkinlik ve yan etkiler aç s ndan küçük farkl l klara yol açmas, bunun da etki süresinde daha belirgin farkl l klar do urmas mümkündür. Donepezil asetilkolinesteraz üzerinde nispeten spesifik bir inhibisyona yol açarken, rivastigmin asetilkolinesteraz n hipokampus ve neokortekste bulunan bir formu için yüksek selektivite gösterir. Buna karfl l k, metrifonat asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesteraz üzerinde nonspesifik inhibisyona yol açar. lac n etkisinin daha da özellefltirilmesi ve yan etkilerin azalt lmas aç s ndan bak ld nda, donepezil ve rivastigmin teorik olarak bir avantaja sahip olduklar görülür. Ancak metrifonata ba l kolinesteraz inhibisyonunun yar ömrü çok uzundur ve bu ilac n enzim spesifikli ine sahip olmamas nedeniyle, di er ilaçlara göre daha fazla kolinesteraz inhibisyonu yap p yapmad bilinmemektedir. 8

7 Alzheimer Hastal Tedavisinde Kullan lan laçlar Asetilkolinesteraz inhibitörlerinin dolayl yollardan dopamin ve norepinefrin gibi baflka nörotransmiterlerin düzeylerini yükseltmeleri ve santral sinir sistemindeki etkilerini modifiye etmeleri mümkündür. Asetilkolinesteraz inhibitörleri sinir dokusu büyüme faktörünün ve beyin kökenli sinir dokusu büyüme faktörünün sentezini artt rabilmektedir. Bu durum muskarinik uyar - daki art fltan kaynaklanmakta ve pozitif nörotropik etkilerde bulunabilmektedir. Son olarak, amiloid plaklar oluflturan betaprotein fibrillerinde anlaml düzeyde asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesteraz bulundu unu düflündüren veriler vard r. Hücre dizilerinin baz asetilkolinesteraz inhibitörleri ile ifllemden geçirilmeleri sonucunda, ekstraselüler bofllukta daha az beta-amiloid birikimini sa lamak mümkündür. Hangi bilefliklerin bu etkide bulunabilece ini ve bu etkilerin klinik anlam tafl y p tafl mad n de erlendiren klinik çal flmalar henüz erken aflamadad r. Gelecekte, asetilkolinesteraz inhibitörleri ile gerçeklefltirilen semptomatik tedaviler, altta yatan hastal k sürecini modifiye edebilecek olan bir ya da daha fazla say da ajanla (örn. nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar ve östrojenler vs.) birlikte kullan labilecek ve hastal k süreci yavafllat labilecektir. Asetilkolinesteraz inhibitörlerinin non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar, östrojenler ya da serbest radikal inhibitörleri gibi ajanlarla uzun dönemde girebilecekleri etkileflimler klinik yararl l k ve Alzheimer hastalar ve hekimler taraf ndan kabullenilmek aç s ndan belirleyici olacakt r. MEMANT N Food and Drug Administration (FDA) taraf ndan Alzheimer hastal tedavisi için onay verilen son ajan olan memantin, glutaminerjik eksitotoksisiteyi önleyerek özellikle hipokampal nöronlar üzerinde nöroprotektif etkisiyle Alzheimer hastal nda semptomatik düzelme sa layabilir. Beyindeki ana nörotransmiter olan glutamat n tüm beyin nöronlar n %70 inde reseptörü bulunur ve memantin bir glutamat reseptörü olan N- metil-d-aspartat (NMDA) antagonistidir. Glutamaterjik iletideki de ifliklik bellek ve ö renme için belirlenmifl en iyi modeldir. Afl r aktivasyonu nöronal hücre ölümüne (eksitotoksisite) neden olur ki buna Alzheimer hastal - nda biriken amiloid-β n n glutamat al m n azaltarak, sal n m n artt rarak ve glutamat reseptör aktivitelerini etkileyerek neden oldu u düflünülmektedir (29). Memantin orta düzeyde afiniteye sahip, kompetitif olmayan bir antagonisttir; inhibisyon derecesi nöronun aktivasyon düzeyine ba ml d r; Alzheimer hastal gibi NMDA reseptörlerinin afl r aktive oldu u durumlarda kognitif fonksiyonlarda düzelmeler sa lar. Hayvan modellerinde terapötik dozlarda nöroprotektif etkiler oluflturur. Memantin nöronal disfonksiyona yol açabilecek patolojik düzeyde yükselmifl tonik glutamat düzeylerinin etkilerini bloke eder. Ancak, ö renme ve bellek için gereken reseptör yoluyla fizyolojik aktivasyonu korur. Alzheimerl beyinde, artm fl glutamat düzeyleri NMDA reseptörlerinin k smi depolarizasyonuna neden olmakta, bu da zeminde Ca 2+ girifli ve nöronal flebekenin bozulmas ile sonuçlanmakta ve zemin paraziti iliflkili sinyallerin saptanmas n engellemektedir. Bu patolojik koflullar alt nda, memantin NMDA yoluyla Ca 2+ giriflini önlemekte, nöronlar eksitotoksisiteden koruyarak reseptör yoluyla fizyolojik aktivasyonu bozmaks z n sinaptik sinyalin saptanmas n mümkün k lmaktad r. Memantin ilk olarak diyabetik hastalarda oral anti diyabetik bir ilaç olarak ortaya at lm fl, ancak bu konuda çok etkin olamam flt r. Daha sonraki çal flmalarda ilaç, hayvan modellerinde kognisyon ve ö renme üzerinde pozitif etkileri oldu u gösterilmesinden sonra, son 15 y ld r, özellikle Alzheimer hastal olmak üzere birçok demans türü üzerinde etkinli i çal fl lm flt r. Çal flmalarda dikkat çeken husus yüksek etkinli in yan nda oldukça düflük oranlarda görülen yan etkilerdir. Tüm bu çal flmalar n sonucu olarak memantin 2002 y - l nda FDA taraf ndan orta-ileri evre Alzheimer hastal - tedavisinde ruhsatland r lm flt r (30). Plasebo kontrollü çal flmalarda birçok demans ölçüm parametrelerinde memantin plaseboya göre etkili bulunmufltur. Yirmi sekiz haftal k bir klinik çal flmada, orta-ileri evre Alzheimer hastalar na (minimental test: 3-14) 20 mg/gün dozunda memantin ve plasebo verilmifl. Global, fonksiyonel ve kognitif de erlendirme parametrelerinde 28. haftan n sonunda memantin alan grup daha üstün olarak bulunmufltur (31). Daha önceden 6 ay süreyle donepezil kullanmakta olan orta-ileri evre Alzheimer hastalar ile yap lan bir çal flmada memantin eklenilmesi, donepezil ile devam edilen gruba oranla daha etkin bulunmufltur (28). Yap lan klinik çal flmalarda elde edilen verilere göre düzenlenen maliyet analizlerine göre memantin bak - mevlerine yerlefltirilme ve hospitalizasyonu azaltarak genel topluma hasta bafl na ayl k 1090 dolar, bak c ihtiyac n azaltarak da hasta yak nlar na ayl k 824 dolar 9

8 maliyet azalmas sa lad hesaplanm flt r (32). Memantinin ülkemizde, Aral k 2008 fiyatlar ile 1 ayl k maliyeti 162 ila 207 TL aras ndad r. Klinik çal flmalar n ço unda memantinin hiçbir yan etkisi plasebodan daha fazla bulunmam flt r (15). Günlük 5 mg dozunda bafllan r ve doz kademeli olarak art - r larak günde 2 kez 10 mg dozuna ç k l r. En s k saptanan yan etkiler ajitasyon, üriner inkontinans, üriner infeksiyon ve insomnidir. Ancak çal flmalarda tüm bu yan etkiler plasebo ile benzer oranlardad r (33). Memantinin ilaç-ilaç etkileflimleri için toplam potansiyeli düflüktür. Asetilkolinesteraz inhibitörleri ile etkileflimi yoktur. NMDA antagonizma özelli i olan ilaçlarla efl zamanl kullan m ndan kaç n lmal d r. Teorik olarak renal tübüler at l m ile elimine olan ilaçlarla etkileflim olas l mevcuttur. Antikolinerjik ilaçlar, L-dopa ve dopaminerjik di er ilaçlar n etkisini artt rabilirken, nöroleptikler ve barbitüratlar n etkilerini azaltabilir. Ayr ca, baklofen ve dantrolenin etkilerini modifiye edebilir. Memantin ile fenitoin birlikte al nd nda olas halüsinasyon riski ile ilgili bir olgu bildirimi mevcuttur. Ancak genel olarak söylenmesi gereken toplam güvenilirlik veri taban nda (ISS) herhangi bir spesifik ilaç-ilaç etkileflimine iliflkin kan t olmad d r. nsanda metabolizmas çok azd r. Yaklafl k olarak %100 oral biyoyararlan m vard r ve emilimi besinlerden etkilenmez. Karaci er ve böbrekte düflük konsantrasyonlara ulafl r. Beyne h zla da l r. Uygulama sonras 30 dakika içinde kan-beyin bariyerini geçer. Bafll ca böbrekler yoluyla elimine olur (%75-90). Renal yetmezli i olan hastalarda, glomerüler filtrasyon h z (GFR)>60 ml/dakika ise doz indirimi gerekmemektedir. 10<GFR<60 oldu u durumlarda 10 mg/gün doz indirimi önerilmektedir. GFR<10 olan hastalarda kullan m ile ilgili yeterli veri yoktur ve bu hastalarda kullan lmas önerilmemektedir. Hepatik bozuklu u olan hastalarda kullan m na yönelik veri bulunmamaktad r. DEMANSA BA LI DAVRANIfi BOZUKLU U TEDAV S Psikotik semptomu olan demansl larda antipsikotik ilaç ihtiyac ortaya ç kmaktad r. Psikotik semptomlar n tedavisinde ilaç kullan m yla birlikte; psikolojik yard m, hastan n güvenli ini sa lamak üzere çevrenin düzenlenmesi ve davran fl tedavisi standart yaklafl m olmal - d r (34). Atipik antipsikotikler tipik antipsikotiklere göre öncelikli olarak önerilmekle birlikte çeflitli yan etkilerden ba ms z de illerdir. Tipik antipsikotikler (klasik) dopamin reseptör antagonistleri olarak, atipik antipsikotikler ise temelde serotonin-dopamin antagonistleri olarak etki gösterirler. Tipik antipsikotikler aras nda klorpromazin, tiyoridazin, haloperidol, pimozid, zuklopentiksol, flupentiksol yer almaktad r. Ucuz olmas, yüksek potansl olmas ve kolay ulafl labilmesi sebebiyle haloperidol s kl kla kullan lmaktad r. Ancak kardiyotoksik ve ekstrapiramidal sistem yan etkileri nedeniyle tipik antipsikotiklerin yafll da kullan m çok uygun de ildir (35). Atipik antipsikotikler aras nda ise klozapin, olanzapin, risperidon, ketiapin ve ziprasidon yer almaktad r. Yafll lardaki özellikle demansiyel psikozda ketiapin ( mg), olanzapin (2.5-5 mg), risperidon (0.5-1 mg) s kl kla düflük dozlarda kullan lmaktad r. Daha az ekstrapiramidal sistem belirtileri ve tardiv diskinezi riskinin azalt lmas (klozapin ile) önemli avantajlard r. Geleneksel antipsikotiklerin de iflik derecelerde dopaminerjik, alfa-adrenerjik, antikolinerjik ve antihistaminik etkileri vard r. Dopaminerjik etkinin (özellikle D2 blokaj ) terapötik etkiden ve tremor, bradikinezi, akatizi, rijidite ve distonik reaksiyonlar gibi ekstrapiramidal yan etkilerden sorumlu oldu u bilinmektedir (36). Ayr ca bilinen yan etkilerine ek olarak, yap lan randomize plasebo kontrollü çal flmalarda atipik antipsikotik kullanan demans hastalar nda serebrovasküler advers olaylar yaklafl k 3 kat daha fazla saptanm flt r (37). Bu nedenle flu anda yayg n kullan mlar na karfl n, atipik antipsikotik ajanlar n demansa ba l psikotik bozukluklar n tedavisinde kullan mlar n n FDA onay yoktur ve serebrovasküler olay yönünden riskli hastalarda özellikle daha dikkatli kullan lmal d r. Risperidon D2 blokaj na ek olarak 5-HTA reseptör antagonisti olarak etki gösterir. Düflük antihistaminik, α1 ve α2-adrenerjik etkileri de vard r. Günlük 1 mg kullan m n demansl hastalardaki psikoz ve sald rgan davran fllar ve çeflitli davran fl bozukluklar için optimal oldu u saptanm flt r. En s k görülen yan etkiler EPS yan etkileri, periferal ödem ve uykululuk halidir. Yafll larda hipotansiyon da s k olarak görülmektedir. Demansla iliflkili davran fl bozukluklar nda mg olarak bafllan p 1 mg a titre edilerek ç k lmas önerilmektedir. Kardiyotoksisite, ortostatik hipotansiyon, senkop ve mortalitede art fl bildirilmifltir. Olanzapin yatmadan önce tek doz önerilir. Uyku hali, antikolinerjik yan etkiler, nöbetler (%0.9), hepatik yan etkiler (%2 transaminaz art fl ), kilo al m s k yan etkilerdir. Demansiyel psikoz ile ilgili çal flmalar az olmas na karfl n tedavide s kl kla düflük dozlarda verilmektedir. 10

9 Alzheimer Hastal Tedavisinde Kullan lan laçlar Ketiapin yar ömrü en k sa antipsikotik (8 saat) olmas farkl özelli idir. Günde en az 2 doz verilmektedir. Yan etkiler aras nda uyku hali, ortostatik hipotansiyon, kilo al m, oküler de ifliklikler (köpeklerde katarakt oluflumu nedeniyle tedavi bafllang c nda ve 6 ayda bir göz muayenesi) yer almaktad r. Demansiyel psikozda 25 mg bafllan p 100 mg a kadar titre edilebilir. Demansa ba l ajitasyon ve agresyonun tedavisinde antikonvülzanlarla, özellikle de karbamazepin ve valproik asitle yap lm fl plasebo kontrollü çal flmalarda baflar l sonuçlar elde edilmifltir. Muhtemel mekanizman n limbik sistem ve GABA nörotransmiterleri üzerinden oldu u düflünülmektedir. Demansa ba l davran fl bozukluklar na asetilkolinesteraz inhibitörlerinin etkisi ile yap lm fl çal flmalar vard r. Demansta gözlenen davran fl bozukluklar muhtemelen limbik sistemdeki kolinerjik yetmezli e ba l - d r. Bütirilkolinesteraz limbik sistemde kritik role sahiptir. Her üç kolinesteraz inhibitörü ilac n da (donepezil, rivastigmin, galantamin) demansa ba l davran fl bozukluklar na etkinli ini gösteren çal flmalar vard r. Ancak rivastigmin bütirilkolinesteraz enzimini de inhibe etti inden daha etkin oldu u söylenebilir. Özellikle halüsinasyon, sanr gibi psikotik semptomlarda rivastigmin daha üstüdür. Rivastigmin di er ilaçlarda gösterilememifl olan psikotrop ilaçlar n kullan m nda azalma sa lamaktad r. Demansiyel psikoz hasta yak nlar na ve bak c lara önemli yük getirmektedir. Hastan n ve yak nlar n n sosyal ve psikolojik olarak desteklenmesi de tedavide yarar sa lamaktad r (38). KAYNAKLAR 1. Tedeschi G, Cirillo M, Tessitore A, et al. Alzheimer's disease and other dementing conditions. Neurol Sci 2008; 29: Winblad B, Jelic V. Long-term treatment of AD. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18: Cankurtaran M, Yavuz BB, Cankurtaran ES, et al. Risk factors and type of dementia: Vascular or Alzheimer? Archives of Gerontology and Geriatrics 2008; 47: Dede DS, Yavuz B, Yavuz BB, et al. Assessment of endothelial function in Alzheimer s disease: Is Alzheimer s disease a vascular disease? J Am Geriatr Soc 2007; 55: De la Torre JC. Vascular basis of Alzheimer s pathogenesis. Ann N Y Acad Sci 2002; 977: Alagiakrishnan K, McCracken P, Feldman H. Treating vascular risk factors and maintaining vascular health: Is this the way towards successful cognitive ageing and preventing cognitive decline. Postgrad Med J 2006; 82: Almeida OP, Hulse GK, Lawrence D, et al. Smoking as a risk factor for Alzheimer s disease: Contrasting evidence from a systematic review of case-control and cohort studies. Addiction 2002; 1997: van Marum RJ. Current and future therapy in Alzheimer's disease. Fundam Clin Pharmacol 2008; 22: Patterson C, Feightner JW, Garcia A, et al. Diagnosis and treatment of dementia: 1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease. CMAJ 2008; 178: Jones R. The dementias. Clinical Medicine 2003; 3: Ülger Z, Ar o ul S. Demans tedavisi. ç Hastal klar Dergisi 2007; 14: Feldman HH, Jacova C, Robillard A, et al. Diagnosis and treatment of dementia: 2. Diagnosis. CMAJ 2008; 178: Behl C. Oxidative stress in Alzheimer's disease: Implications for prevention and therapy. Subcell Biochem 2005; 38: Li J, Wu HM, Zhou RL, et al. Huperzine a for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2008; 16: CD Wilcock GK, Black SE, Hendrix SB, et al; Tarenflurbil Phase II Study Investigators. Efficacy and safety of tarenflurbil in mild to moderate Alzheimer's disease: A randomised phase II trial. Lancet Neurol 2008; 7: Ülger Z, Ar o ul S. Kolinesteraz inhibitörleri ve memantin. Ar - o ul S (editör). Geriatri ve Gerontoloji. 1. Bask. Ankara: MN Medikal & Nobel, 2006; Mega MS, Cummings JL, O Connor SM, et al. Cognitive and metabolic responses to metrifonat therapy in Alzheimer disease. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2001; 14: Francis PT, Palmer AM, Snape M, et al. The cholinerjic hypothesis of Alzheimer s disease: A review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: Hake AM, Farlow MR. New concepts in the drug therapy of Alzheimer's disease. Expert Opin Pharmacother 2001; 2: Davies P, Maloney AJ. Selective loss of cholinerjic neurons in Alzheimer s disease. Lancet 1976; 2: Perry EK, Tomlinson BE, Blessed G, et al. Correlation of colinerjic abnormalities with senile plagues and mental test scores in senile dementia. BMJ 1978; 2: Summers WK, Majovski LV, Marsh GM, et al. Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia, Alzheimer type. N Engl J Med 1986; 315: Enz A, Floersheim P. Cholinesterase inhibitors: An overview of their mechanisms of action. In: Becker R, Giacobini E (eds). Alzheimer Disease: Therapeutic Strategies. 1 st ed. Boston: Birkhauser, 1997: Silman I, Harel M, Eichler J, et al. Struture-funtion relationhips in the binding of reversible inhibitors in the active-site gorge of acetylcholiinesterase. In: Becker R, Giacobini E (eds). Alzheimer Disease: Therapeutic Strategies. 1 st ed. Boston: Birkhauser, 1997: Cummings JL. Alzheimer's disease. N Engl J Med 2004; 351:

10 26. Winblad B, Engedal K, Soininen H, et al. 1-year, randomied, placebo controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001; 57: Rogers SL, Doody R, Pratt RD, et al. Long-term efficacy and safety of donepezil in the treatment of AD: Final analysis of a US multicentre open-label study. Eur Neuropsychopharmacol 2000; 10: Tariot PN, Farlow M, Grossberg GT, et al. Memantine treatment in patients with moderate to severe AD already receieving donepezil. JAMA 2004; 291: Farlow MR. NMDA receptor antagonists. A new therapeutic approach for Alzheimer s disease. Geriatrics 2004; 59: Evans JG, Wilcock G, Birks J. Evidence-based pharmacology of Alzheimer s disease. Int J Neurophychopharma 2004; 7: Reisberg B, Doody R, Stöffler A, et al. Memantine treatment in patients with moderate-to-severe AD. N Engl J Med 2003; 348: Wimo A, Winblad B, Stöffler A, et al. Resorce utilisation and cost analysis of memantine in patients with moderate to severe Alzheimer s disease. Pharmacoeconomics 2003; 21: Ott BR, Blake LM, Kagan E, et al. Open label, multicenter, 28- week extension study of the safety and tolerability of memantine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. J Neurol 2007; 254: Conn D, Thorpe L. Assessment of behavioural and psychological symptoms associated with dementia. Can J Neurol Sci 2007; 34: Jacobson J. Antipsychotics and dementia: A troubling mix. Am J Nurs 2008; 108: Masand PS, Narasimhan M. Improving adherence to antipsychotic pharmacotherapy. Curr Clin Pharmacol 2006; 1: Mazzucco S, Cipriani A, Barbui C, et al. Antipsychotic drugs and cerebrovascular events in elderly patients with dementia: A systematic review. Mini Rev Med Chem 2008; 8: Salzman C, Jeste DV, Meyer RE, et al. Elderly patients with dementia-related symptoms of severe agitation and aggression: Consensus statement on treatment options, clinical trials methodology, and policy. J Clin Psychiatry 2008; 69: Yaz flma Adresi/Address for Correspondence Prof. Dr. Servet Ar o ul Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi ç Hastal klar Anabilim Dal Geriatri Ünitesi S hhiye, Ankara/Türkiye e-posta: sariogul@hacettepe.edu.tr 12