Serum Rifampisin Seviyesinin Antitüberküloz Tedaviye Yanıttaki Rolü

Transkript

1 Serum Rifampisin Seviyesinin Antitüberküloz Tedaviye Yanıttaki Rolü Müjgan GÜLER*, Enis MACİT**, Bengü BAKDIK*, Hüsamettin GÜL**, Bülent ÇİFTÇİ*, Halil YAMAN**, Ebru ÜNSAL*, Yurdanur ERDOĞAN*, Şahan SAYGI** * Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ** Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Farmakoloji Bölümü, ANKARA ÖZET Amaç: Çalışmamızda serum rifampisin (R) düzeyinin balgam yayma negatifleşmesi ve tedaviye cevaptaki rolünü araştırmayı amaçladık. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya yeni olgu akciğer tüberkülozu tanısı almış 40 (ortalama yaş yıl) hasta alındı. Olguların 20 si tedavinin üçüncü ayında yayma pozitif, diğer 20 si ise yayma negatif hastalardı. Radyolojik bulgular değerlendirildiğinde yayma pozitif olan 20 hastanın 9 (%45) unda sınırlı hastalık, 11 (%55) inde ise yaygın hastalık, yayma negatif olan diğer grupta ise 14 (%70) hastada sınırlı hastalık, 6 (%30) hastada ise yaygın hastalık mevcuttu. Hastalara standart tedavi protokolü doğrudan gözetimli tedavi yöntemiyle uygulandı; izoniazid (H): 5 mg/kg/gün, R: 10 mg/kg/gün, pirazinamid (Z): 25 mg/kg/gün, etambutol (E): mg/kg/gün. Tüm hastalara standart olarak günde 600 mg/gün R tedavisi verildi ve tedavinin üçüncü ayında hastaların serum R düzeyi High Performance Liquid Chromatography yöntemi ile ölçüldü. Sonuçlar: Olguların serum R düzeyleri karşılaştırıldığında ise, yayma pozitif olgularda 8.43 µg/ml, yayma negatif olgularda ise ortalama serum R seviyesi 8.52 µg/ml olarak saptandı (p= 0.766). Serum R düzeyi yayma pozitif hastaların yedisinde, yayma negatif hastaların ise beşinde subterapötik düzeydeydi. Serum R düzeyi için erkek ve kadın cinsiyetleri arasında da anlamlı bir fark saptanmadı (p= 0.268). Yorum: Çalışmamızda tedavinin üçüncü ayında yayma pozitif olguların serum R düzeyi, yayma negatif olgulardan düşük bulunmuştur. Ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi ve daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. ANAHTAR KELİMELER: Rifampisin, tedavi yanıtı, tüberküloz Geliş tarihi: 15 Kasım 2006 Düzeltme sonrası kabul tarihi: 15 Ocak 2007 SUMMARY THE ROLE OF SERUM RIFAMPICIN LEVEL ON ANTITUBERCULOSIS TREATMENT OUTCOME Aim: In this study we aimed to determine the role of serum rifampicin (R) level on the sputum smear conversion and antituberculosis treatment outcome. Material and Methods: The study comprised 40 patients (avarage age years) with new case pulmonary tuberculosis. Twenty of the patients were smear positive whereas the other 20 patients were smear negative in the 3 rd month of the treatment. Radiological findings were evaluated and 9 (45%) patients had limited and 11 (55%) patients had extensive disease in the smear positive group, whereas 14 (70%) limited and 6 (30%) extensive diseases were determined in the smear negative group. Patients received antituberculosis drugs in a directly observed treatment programme; isoniazid (H): 5 mg/kg/day, R: 10 mg/kg/day, pyrazinamide (Z): 25 mg/kg/day, ethambutol (E): mg/kg/day. All cases received R as 600 mg/day and serum R level was assessed by high performance liquid chromatography method. 14

2 Serum Rifampisin Seviyesinin Antitüberküloz Tedaviye Yanıttaki Rolü Results: Serum R levels of the cases were compared and serum R level was found as 8.43 µg/ml in smear positive cases and 8.52 µg/ml in smear negative cases (p= 0.766). Serum R levels were found subtherapeutic in 7 of smear positive and 5 of smear negative cases. There was no significant difference between male and female for the serum R level (p= 0.268). Conclusions: We found serum R level lower in smear positive than the smear negative cases. However the difference was not statistically significant and further studies are needed. KEY WORDS: Rifampicin, treatment outcome, tuberculosis Received: November 15, 2006 Accepted after revision: January 15, 2007 GİRİŞ Tüberküloz (TB), insanları tarih boyunca etkilemiş eski bir infeksiyondur. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık sorunudur. Hastalığın kontrolünde en etkili yaklaşım aktif TB olgularının doğru tanı ve tedavisidir (1-3). TB tedavisinde en önemli faktör ilaçlardır. TB kemoterapisi, 1945 li yıllarda streptomisinin bulunmasıyla başlamış, izoniazid (H) ve rifampisin (R) in tedavide yer almasıyla TB kemoterapisinde kür elde etme şansı artmıştır. Böylece altı aylık kısa süreli tedaviler uygulanmaya başlanmıştır. Tedavide ilk seçenek H, R, pirazinamid (Z) ve etambutol (E) veya streptomisin (S) dir. İlk iki ay dörtlü HRZE, sonra dört ay HR ile ikili idame tedavi en az altı ay süreyle uygulanır. Standart kısa süreli kemoterapi rejimleriyle ilaçlara dirençli olmayan TB suşlarında tedavi başarı oranı %95 lere çıkmaktadır (3-5). R güçlü sterilizan aktivitesi olan bir ilaçtır, aynı zamanda direnç gelişimini önleyici etkiye de sahiptir. Bunun için R TB tedavisindeki önemini korumaktadır (1,5). Bazı olgularda standart, güvenilir ve tedavinin doğrudan gözetimli tedavi (DGT) şeklinde uygulanmasına rağmen, tedaviye yanıtta önemli bir parametre olan balgam yayma negatifleşmesinde gecikme saptanabilir (6,7). Antitüberküloz (anti-tb) tedavisinin üçüncü ayında balgam yayma pozitif saptanan ve TB basilinin anti-tb ilaçlara duyarlı bulunduğu hastalarda tedavi etkinliğindeki bu yetersizlik, majör anti-tb ilaçlardan biri olan R nin serumda terapötik düzeye ulaşamaması nedeniyle olabilir (8,9). Bu nedenle anti-tb tedavisinin üçüncü ayında yayma pozitif olan hastalar ile balgam yayma negatif olan hastaların serum R düzeyleri incelenmiştir. Çalışmamızda serum R düzeyinin balgam yayma negatifleşmesine etkisini ve erken tedaviye yanıtta önemli bir faktör olup olmadığını araştırmayı amaçladık. Olgu Seçimi GEREÇ ve YÖNTEM Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nde Aralık 2004 ve Haziran 2005 tarihleri arasında yatarak tedavi gören yeni olgu akciğer TB tanısı konmuş ve tedavinin üçüncü ayında balgam yayma pozitif olan 20 hasta ile kontrol grubu olarak, yeni olgu akciğer TB tanısı almış, tedavinin üçüncü ayında balgam yayma negatif olan 20 hasta alındı. Çalışmamız hastanemiz etik kurulu tarafından onaylandı. Daha önce akciğer TB tedavisi almamış veya dört haftadan daha az akciğer TB tedavisi almış olan ve üç balgam örneğinden birinde yayma pozitifliği saptanan hastalar yeni olgu akciğer TB olarak tanımlandı. Tüm hastalara diğer anti-tb ilaçlar yanında 600 mg/gün R tedavisi verildi. Hastalara standart dozda R tedavisi verildi. Üçüncü ayda sonuçlanan ilaç direnç testlerinde majör anti-tb ilaçlara hassas bulunan hastalar çalışmaya alındı. Diabetes mellitus, kalp hastalığı, alkol alışkanlığı olan hastalar çalışmaya alınmadı. Hastaların tedavinin başlangıcında ve takibinde tam kan sayımı, karaciğer enzimleri (SGOT, SGPT), bilirubinler, üre, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin normal olmasına dikkat edildi. PA akciğer grafisi, hastalığın radyolojik olarak yaygınlığını değerlendirmek amacıyla incelendi ve akciğer grafisinde, total kavite çapı 15 cm ise ve/ veya akciğer sahasının %75 ini kapsayan infiltrasyonu varsa yaygın; değilse sınırlı hastalık olarak değerlendirildi (10). Bakteriyolojik İnceleme ve Tedavi Akciğer TB tanısı, en az üç defa bakılan balgamda, yayma pozitifliğinin saptanmasıyla koyuldu. Hasta- 15

3 Güler M, Macit E, Bakdık B, Gül H, Çiftçi B, Yaman H, Ünsal E, Erdoağan Y, Saygı Ş. nemiz bakteriyoloji laboratuvarında değerlendirilen balgam örneklerinde, N- asetil sistein ve %4 lük sodyum hidroksit ile homojenizasyon sağlandı, elde edilen homojenizasyonda dekontaminasyon yapıldı ve Löwenstein- Jensen besiyerine ekildi. Balgam yaymasında TB basilinin gösterilmesi, tanı ve tedavi takibinde ana kriter olarak kullanıldı. Hastalara standart tedavi protokolü DGT yöntemiyle: H: 5 mg/ kg/gün, R: 10 mg/kg/gün, E: mg/kg/gün, Z: 25 mg/kg/gün, tek doz, oral uygulandı (1,5). Serum Örneklerinin Toplanması ve Rifampisin Düzeyi Ölçümü Çalışmaya alınan tüm hastalara standart olarak günde 600 mg R tedavisi verildi. Tedavinin üçüncü ayında hala yayma pozitifliği devam eden hastalar ile tedavinin üçüncü ayında yayma negatif olan kontrol grubu hastalardan, tedavinin üçüncü ayında, R tedavisi verildikten iki saat sonra 10 cc kadar kan alındı ve alınan örnekler iki-üç saat oda ısısında bekletildikten sonra 3000 devir/dakika 15 dakika süreyle santrifüj edilerek serum ayrıldı. Serum örnekleri analiz tarihine kadar -80 C de saklandı. 1.5 ml serum 2- fluoran-karboksaldehid (FA) (2 ml, %0.3 w/v, etanol), trikloroasetik asit (1mL, %10, w/v etanol) ve hiroklorik asit-potasyum klorit tamponu ph 2.5 (1mL) ile karıştırıldı. Karışım su banyosunda 70 C 10 dakika süreyle ısıtılarak ve sonra oda ısısına kadar soğutularak, etanol (1 ml) ve kloroform (0.5 ml) eklenerek son hacim 7 ml ye ayarlandı. Bu karışım 15 dakika 3000 devir/dakika santrifüj edilerek, süpernatant ayrılmış 5 ml solüsyon YMC-ODS kolonuna enjekte edildi. Elüsyon etanolsu-kloroform-asetonitril (55:40:4:1, v:v:v:v) ile akış oranı 1.4 ml/dakika olacak hale getirildi. Kontrol ve kantitasyon için saf R'nin çeşitli konsantrasyonlarda çözeltisi kullanıldı. Serum R düzeyi GATA Farmakoloji Bölümü nde High Performance Liquid Chromatography yöntemi ile ölçüldü. İstatistiksel Analiz İstatistiksel analizler SPSS Inc paket programında yapıldı. Değişkenler arasındaki ilişki Pearson korelasyon testi ile araştırıldı. Gruplar arası karşılaştırmada Mann Whitney U testi kullanıldı ve p< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. SONUÇLAR Çalışmaya 11 i kadın, 29 u erkek toplam 40 hasta alındı. Tüm hastalar anti-tb ilaçlara hassastı. Hastaların 20 (%50) si anti-tb tedavisinin üçüncü ayında balgam yayma pozitif, diğer 20 (%50) si ise tedavinin üçüncü ayında balgam yayma negatif olgulardı. Çalışmaya alınan hastaların yaş ortalaması yayma pozitiflerde (31-55 yıl), yayma negatif hastalarda ise (26-55 yıl) olarak saptandı. Her iki gruptaki hastalar için ortalama yaş yıl idi. Hastaların yaş ve cinsiyete göre dağılımı Tablo 1 de gösterilmiştir. Radyolojik olarak yaygınlık değerlendirildiğinde tedavinin üçüncü ayında balgam yayma pozitif olan 20 hastanın 9 (%45) unda sınırlı hastalık, 11 (%55) inde ise yaygın hastalık vardı. Üçüncü ayda balgam yayma negatif olan diğer grupta ise 14 (%70) hastada sınırlı hastalık, 6 (%30) hastada ise yaygın hastalık mevcuttu (Tablo 2). R için serum terapötik doz aralığı 8-24 µg/ml referans olarak alındı. Çalışmamızda anti-tb tedavinin üçüncü ayında halen balgam yayma pozitif olan yeni olgu akciğer TB olguların serum R düzeyleri en düşük 7.25 µg/ml, en yüksek 10.9 µg/ml olarak saptandı. Bu gruptaki 20 hastanın ortalama serum R değeri ise 8.43 µg/ml olup, yedi hastada serum R düzeyi subterapötik düzeyde bulundu. Tedavinin üçüncü ayında balgam yayma negatif olan, yeni ol- Tablo 1. Hastaların yaş ve cinsiyete göre dağılımı. Tedavinin Ortalama 3. ayında yaş Kadın Erkek Yayma pozitif ± (%25) 15 (%75) Yayma negatif ± 5 6 (%30) 14 (%70) Toplam ± (%27.5) 29 (%72.5) Tablo 2. Çalışmaya alınan hastaların radyolojik bulguları. Tedavinin Sınırlı Yaygın 3. ayında hastalık hastalık Yayma pozitif 9 (%45) 11 (%55) Yayma negatif 14 (%70) 6 (%30) Toplam 23 (%57.5) 17 (%42.5) 16

4 Serum Rifampisin Seviyesinin Antitüberküloz Tedaviye Yanıttaki Rolü gu akciğer TB olguların serum R düzeyleri ise en düşük 7.2 µg/ml ile en yüksek 11.3 µg/ml arasındaydı. Beş hastanın serum R düzeyi subterapötik düzeyde bulundu. Hastaların serum R düzeyinin ortalaması 8.52 µg/ml olarak belirlendi ve R için terapötik aralıktaydı. Serum R düzeyi subterapötik olan 12 hastanın radyolojik bulguları incelendiğinde ise tedavinin üçüncü ayında yayma pozitif olan yedi hastanın, ikisinde sınırlı, beşinde ise yaygın hastalık mevcuttu. Tedavinin üçüncü ayında yayma negatif olan beş hastanın ise üçünde sınırlı, ikisinde yaygın hastalık vardı. Çalışmaya katılan hastaların serum ortalama R düzeyleri, en düşük ve en yüksek serum R düzeyleri ve subterapötik serum R düzeyi olan hasta sayısı Tablo 3 te gösterilmiştir. Çalışmaya katılan hastaların cinsiyete göre serum R düzeyi incelendiğinde erkek hastalarda serum R düzeyi kadınlardan düşük olarak saptanmıştır, ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi (p= 0.268) (Tablo 4). Anti-TB tedavinin üçüncü ayında yayma pozitif ve yayma negatif olguların serum R düzeyleri karşılaştırıldığında ise, yayma pozitif olgularda ise 8.43 µg/ml, yayma negatif olgularda ise ortalama serum R seviyesi 8.52 µg/ml saptandı. Yayma pozitif olguların serum R düzeyi, yayma negatif olgulardan düşük bulundu, ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi (p= 0.766). R standart çalışmasına ait regresyon çizelgesi Şekil 1 de gösterildi. TARTIŞMA TB kemoterapisindeki gelişmelere rağmen hastaların bir kısmında tedaviye yanıt gecikmiştir, bu hastalarda anti-tb ilaçların serum düzeylerinin subterapötik düzeyde olmasının tedaviye yanıttaki gecikme üzerine etkisi olabilir. Özellikle anti-tb tedavide majör ilaçlardan biri olan R düzeyinin subterapötik aralıkta yer alması tedaviye yanıtta çok önemli bir parametre olan balgam konversiyonunda gecikme ile ilişkilendirilebilir (11). Çalışmamızda anti-tb ilaçlara hassas yeni olgu akciğer TB li ve tedavinin üçüncü ayında balgam yayma pozitif olguların serum R düzeyi ile tedavinin üçüncü ayında balgam yayma negatif olguların serum R düzeyleri karşılaştırılmıştır. Yayma pozitif olgularda serum R düzeyi yayma negatiflerden düşük bulunmuş ancak istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Mehta ve arkadaşlarının 124 dirençli olmayan yeni olgu akciğer TB li olguda yaptığı çalışmada üç aylık tedaviye rağmen klinik ve radyolojik düzelme saptanmayan, balgam yaymada pozitifliği devam eden altı hastada serum R düzeyi subterapötik olarak saptanmıştır. Tedavideki R dozu arttırılarak hastalarda klinik, radyolojik düzelme ve balgam yayma negatifleşmesi saptanmıştır (11). Cinsiyetin balgam yayma negatifleşmesi üzerine etkisi araştırıldığında erkek ve kadın cinsiyetler ara- Tablo 3. Yayma pozitif ve negatif olgularda serum rifampisin düzeyleri ve her iki grupta rifampisinin subterapötik düzeyde ölçüldüğü hasta sayısı. Serum R düzeyi Yayma pozitif Yayma negatif Ortalama serum R düzeyi (µg/ml) En düşük serum R düzeyi (µg/ml) En yüksek serum R düzeyi (µg/ml) Serum R düzeyi subterapötik olan hasta sayısı 7 5 R: Rifampisin. Tablo 4. Hastaların cinsiyete göre ortalama serum R düzeyleri. Tedavinin Kadınlarda ortalama serum Erkeklerde ortalama serum 3. ayında R düzeyi (µg/ml) R düzeyi (µg/ml) Yayma pozitif Yayma negatif Toplam R: Rifampisin. 17

5 Güler M, Macit E, Bakdık B, Gül H, Çiftçi B, Yaman H, Ünsal E, Erdoağan Y, Saygı Ş. Rifampisin y= x R 2 = Seri 1 Doğrusal (Seri 1) Konsantrasyon Alan Şekil 1. Rifampisin standart çalışmasına ait regresyon çizelgesi. sında anlamlı bir fark saptanmamıştır (12). Bizim çalışmamızda ise kadın ve erkek hastaların serum R düzeyleri karşılaştırıldığında kadın hastalarda daha yüksek serum R düzeyi saptanmış, ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Rifampisin asit ortamda daha iyi emilir, bu nedenle hem besinler hem de antiasitlerle etkileştiği düşünülmektedir (8,9). Peloquin ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada R nin yiyeceklerle ve antiasitlerle olan etkileşimi araştırılmış, antiasit kullanımının R absorpsiyonunu anlamlı düzeyde etkilemediği, özellikle histamin 2 antagonisti olan ranitidinin R absorpsiyonuna etkisinin olmadığı saptanmıştır (13). Bizim çalışmamızda ise hastaların DGT yöntemiyle sabah aç karnına 10 mg/kg/gün dozda R almaları sağlanmıştır. Hastalara anti-tb ilaçları dışında başka ilaç verilmemiştir. Akciğer TB li olgularda gastrointestinal kanalda anti-tb ilaçların emiliminin az olması, ilaç düzeylerinin subterapötik düzeyde kalmasına sebep olabilir. Anti-TB ilaç malabsorpsiyonunun nedenlerinin bağırsak villuslarının sitokinlerce destrüksiyonu, tanı almamış gastrointestinal sistem TB si ve çöliak hastalığının olabileceği düşünülmektedir (13,14). Diğer ilaçlara malabsorpsiyonu olan hastalarda R absorpsiyonunun da azaldığı saptanmıştır (13). Bizim hastalarımızın hiçbirinde ise malabsorpsiyona sebep olacak bir hastalık saptanmamıştır. Alkolün serum R düzeyine etkisiyle ilgili farklı sonuçlar bulunmuştur. Kimerling ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada düzenli alkol kullanımının serum R düzeyini arttırdığı saptanırken, Mehta ve arkadaşları subterapötik serum R düzeyi olan hastaların çoğunun günlük alkol tüketen kişiler olduğunu saptamışlardır (11). Karaciğerde metabolize edilen ilaçlar da serum R düzeyini etkileyebilir (15). Çalışmamıza alkol kullanmayan ve anti-tb tedavi dışında başka bir hastalık nedeniyle ilaç kullanımı olmayan hastalar alınmıştır. Hastaların en azından hastanede yattıkları süre içinde alkol almadıkları bilinmektedir. Akciğer TB li hastalar sıklıkla beslenmeleri bozuk olan hastalardır. Beslenme bozukluğunun proteine bağlı ilaçların renal klerensinde artmaya ve bu ilaçların serum seviyesinde düşmeye neden olabileceği düşünülmektedir. Sürekli düşük serum ilaç düzeyi çoklu ilaç direncine yol açabilir. Başlangıç mikobakteriyel duyarlılığın değişebilmesi nedeniyle tedavi süresince mikobakteriyel duyarlılığın analiz edilmesi uygundur (13,16). Özellikle R direnci varsa tedavi şansı düşmektedir ve R direnci olan olguların olası relaps riski açısından tedavi sonrası uzun süreli bakteriyolojik takipleri önerilmektedir (17). Tedaviye yanıt verdiği sürece hastaların çoğunda ilaç monitörizasyonuna ihtiyaç olmaz ve standart dozda verilen R tedavisiyle R için terapötik değerler 18

6 Serum Rifampisin Seviyesinin Antitüberküloz Tedaviye Yanıttaki Rolü sağlanır. Ancak üç aylık DGT ye rağmen yayma pozitif kalan hastalarda ilaç monitörizasyonu düşünülmelidir. Eşlik eden HIV infeksiyonu, malnütrisyon, bilinen malabsorpsiyon sendromu, böbrek, karaciğer hastalığı olan olgularda erken dönemde serum anti-tb ilaç düzeylerine bakmak gerekebilir (8,9,15,18). Sonuç olarak, balgam yayma konversiyonunda gecikmeye neden olabilen çok çeşitli faktörler bulunmaktadır. Özellikle majör anti-tb ilaçlardan olan R düzeyinin subterapötik aralıkta yer alması tedaviye yanıtta gecikme ile ilişkilendirilebilir. Bizim çalışmamızda ise balgam yayma negatifleşmesindeki gecikmeyle serum R düzeyi arasında ilişki araştırılmış ancak anlamlı fark bulunamamıştır. Bu konudaki çalışmaların arttırılması gerekmektedir. KAYNAKLAR 1. Iseman MD. Klinisyen için tüberküloz kılavuzu. Çeviren: Özkaraş Ş. Ankara: Nobel Tıp Kitabevleri, 2002; Maher D, Chaulet P. Tuberculosis Programme: Framework for effective tuberculosis control. Geneva: World Health Organization, Özkara Ş, Aktaş Z, Özkan S ve ark. Türkiye de tüberkülozun kontrolü için başvuru kitabı. Ankara: Ofset Basımevi, 2003; Fox W, Mitchison DA. Short-course chemotherapy for pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1975;111: Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire Başkanlığı. Tüberküloz hastalarının tanı, tedavi ve izlenmesi. Ankara: Sağlık Projesi Genel Koordinatörlüğü ve Verem Savaş Daire Başkanlığı Yayını, 2003; Telzak EE, Fazal BA, Pollard CL, et al. Factors influencing time to sputum conversion among patients with smearpositive pulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis 1997;25: Ataç G, Sevim T, Güngör G ve ark. Akciğer tüberkülozlu olgularda balgam yayma ve kültür negatifleşme süresini etkileyen faktörler. Toraks Dergisi 2001;2: Polasa K, Krishnaswamy K. Effect of food on bioavailability of rifampicin. J Clin Pharmacol 1983;23: Siegler DI, Bryant M, Burley DM, et al. Effect of meals on rifampicin absorption. Lancet 1974;2: Goble M, Iseman MD, Madsen LA, et al. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin. N Engl J Med 1993;328: Mehta JB, Shantaveerapa H, Byrd RP, et al. Utility of rifampin blood levels in the treatment and follow-up of active pulmonary tuberculosis in patients who were slow to respond to routine directly observed therapy. Chest 2001;120: Kolsuz M, Ersoy M, Küçükkebapçı C ve ark. Akciğer tüberkülozlu olgularda balgam tetkiklerinin sonuçları ve bunları etkileyen faktörler. Solunum Hastalıkları 2003;14: Peloquin CA, Namdar R, Singleton MD, Nix DE. Pharmacokinetics of rifampin under fasting conditions, with food, and with antacids. Chest 1999;115: Salfinger M, Pfyffer GE. The new diagnostic mycobacteriology laboratory. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13: Kimerling ME, Phillips P, Patterson P, et al. Low serum antimycobacterial drug levels in non-hiv-infected tuberculosis patients. Chest 1998;113: Jayaram R, Gaonkar S, Kaur P, et al. Pharmacokineticspharmacodynamics of rifampin in an aerosol infection model of tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2003;47: Ertürk A, Arıkan S, Atasever M ve ark. Rifampisin direnci olan 40 olgunun değerlendirilmesi. Anadolu Tıp Dergisi 2001;3: Morehead RS. Delayed death from pulmonary tuberculosis: Unsuspected subtherapeutic drug levels. South Med J 2000;93: Yazışma Adresi Ebru ÜNSAL Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Keçiören-ANKARA unsalebru73@yahoo.com 19