28. Ulusal Patoloji Kongresi Çıkar İlişkisi Beyanı

Transkript

1 28. Ulusal Patoloji Kongresi Çıkar İlişkisi Beyanı 1- Sunumum / Araştırmamız ile ilgili ticari ya da finansal herhangi bir çıkar ilişkisi bulunmamaktadır. 2- Sunumum, amacını aşan herhangi bir tartışma ya da reklam içermemektedir.

2 Akut ve Kronik Rejeksiyon Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji B.D.

3 % Radiation 6 MP Steroid Böbrek Nakli CsA OKT CsA ME Tacrolimus MMF Daclizumab Basiliximab Sirolimus Everolimus Campath Thymo Belatacept 20 AZA ATGAM Akut Rejeksiyon 1 yıl Graft Survival 1 yıl

4 % 5 Yıllık Greft Survival-Deceased and Living Related Kadavra ve Canlı Renal Transplant Sonuçları Years

5

6 Akut Rejeksiyonda Hedef Böbrek tubuler hücreler, endotel (glomerül) Akut Rejeksiyon Mediatörleri? T aktive sitotoksik lenfositler (CD8 +, CD45 RO +, DR +, Perforine +, granzyme B +, Fas L + ) Donor-spesifik alloantikorlar (DSA); kompleman aktivasyonu. -6-

7 Akut Rejeksiyon Risk Faktörleri Genç Alıcı Diabetes mellitus tanısı olan alıcı Kadavra donor Serebral vasküler beyin ölümü HLA uyumsuzluğu Panel reaktif antikor pozitifliği >%50 DSA, önceden veya de novo gelişimi Soğuk iskemi zamanı >24 saat Gecikmiş Greft fonksiyonu CMV infeksiyonu BMI >35 kg/m2 Am. J Transplantation 2009,;9 (Supple 3)

8 Akut Rejeksiyon Tipleri Banff Sınıflaması

9

10 %10-15 Akut Hücresel Rejeksiyon Genelde ilk 6 ay Borderline ve Akut hücresel rejeksiyon tedavi edilmeli Steroid ilk seçenek Steroid rezistant veya baseline gerilemeyen olgularda ATG, Anti CD52 kullanılmalı Rekürren veya II ve üzeri olgular başlangıçta ATG ile tedavi edilebilir Steroidsiz olgularda steroidli rejim, Aza ise MMF geçilmeli Am. J Transplantation 2009,;9 (Supple 3)

11 Akut Hücresel Rejeksiyon Uzun dönem greft fonksiyonuna etkisi Mix rejeksiyon da durum Kalıcı hasar bırakır mı? Tedavi yeterli mi? Kontrol biyopsi? Subklinik Akut Hücresel Rejeksiyon Tedavi edilmeli? Tedavi edilmemeli??

12 Antibody Mediated Rejection Acute/active AMR Chronic active AMR Erken dönem (early) AMR Geç dönem (late) AMR

13 Erken (Early) ve Geç (Late) AMR Erken Geç Ana Risk Faktörü Pozitif PRA Düşük immünsupresyon Pretx DSA, Desensitisation Non-compliance Antikor Çoğunlukla pre tx Çoğunlukla de-novo DSA, Class 2 Klinik B. Hızlı Graft Disfonksiyon Proteinuria, HT, Proggresive graft Oligüri dysfunction, graft failure Histoloji ATN like capillary and glom. Kronik doku hasarı, Glomerüler inflammation, thromb, V3 double contours, ptc bazal membran multilayering, IF/TA, fibröz intimal kal. Prognoz Genellikle reversible, iyi Kötü, irreversible

14

15 Geç biopsiler Daha yüksek greft kaybı Daha yüksek DSA ile birlikte

16 DSA Greft Kaybı Öncesi Gelişmekte De novo DSA greft disfonksiyonu olan hastaların %51 inde var (112 hastanın) Buna karşın stabil greft fonksiyonuna sahip 123 olgunun %2 sinde DSA var 5 yılın üzerinde takipte Genellikle greft yetmezliği %60 oranında DSA yı takip etmekte Worthington et al (Manchester UK) Transplant 75:1034, 2003

17 Antikorlar Greft Yetersizliğini Belirler Prospektif trial 2278 böbrek transplant alıcısı 23 merkez HLA antikorları N Bir yıl Greft Kaybı Evet % Hayır % (p < 0.001) De novo HLA Ab Evet % Hayır % (p = ) Ab nedeni ile Artmış greft kaybı = %3-5/yıl Terasaki and Ozawa, AJT, 4:438, 2004

18 Antikor Aracılı Vasküler Rejeksiyon ; 2079 de novo böbrek transplant hastası; bunların 302 si (%15) biopsi-kanıtlı akut rejeksiyon Identification of four distinct rejection patterns according to clinical, histological, and immunological variables The unsupervised principal component analysis examined kidney recipients with acute biopsy-proven rejection with seven variables: glomerulitis, peritubular capillaritis, donor-specific anti-hla antibodies, C4d deposition, interstitial inflammation, tubulitis, and endarteritis. The horizontal axis opposes cellular rejection (interstitial inflammation and tubulitis) and antibody-mediated rejection (donor-specific anti-hla antibodies, glomerulitis, peritubular capillaritis and C4d), as recognised by the international Banff classification. The vertical axis defines the presence or absence of lesions of endarteritis (appendix). Lefaucheur C. et al.the Lancet 2013;381:

19 Antikor Aracılı Vasküler Rejeksiyon: Populasyon temelli çalışma 4 farklı rejeksiyon tipinde morfolojik ve immünolojik değişkenlerin karşılaştırılması NS=not significant. TCMR/V =T cell-mediated rejection without vasculitis. TCMR/V+ =T cell-mediated vascular rejection. ABMR/V+ =antibody-mediated vascular rejection. ABMR/V =antibody-mediated rejection without vasculitis.

20 Akut Antikor Aracılı Vasküler Rejeksiyon: Populasyon temelli çalışma Kaplan-Meier curves for kidney graft survival by acute rejection phenotype Initial diagnoses as per (A) Banff classifications and (B) our new approach. Graft survival in patients without rejection is purely illustrative; graft survival in these individuals starts at time of transplantation. TCMR/V =T cell-mediated rejection without vasculitis. TCMR/V+ =T cell-mediated vascular rejection. ABMR/V =antibody-mediated rejection without vasculitis. ABMR/V+ =antibody-mediated vascular rejection. Lefaucheur C. et al.the Lancet 2013;381:

21 Akut Antikor aracılı vasküler rejeksiyon: Populasyon temelli çalışma Multivariate analysis of factors associated with graft loss in patients with antibody-mediated vascular rejection. Number of patients Numbers of events Hazard ratio (95% CI) P value Intersistial inflammation and tubulitis score* > ( ) Endarteritis score < ( ) DSA max MFI < ( ) Treatment strategy Steroids and intravenous immune globulin Steroids plus munomonab-cd3 or rabbit antithymocyte globulin ( ) 0.1 Steroids, plasmapheresis, intravenous immune globulin, and rituximab ( ) 0.01 Hazard ratios were estimated in a single Cox proportional hazards model. DSAmax MFI=maximum mean intensity of fluorescence of donor-specific anti-hla antibodies. *Interstitial inflammation and tubulitis score was defined as the sum of interstitial inflammation and tubulitis, and was graded from 0 to 6. Lefaucheur C. et al.the Lancet 2013;381:

22 Akut Rejeksiyon Tiplerinin Greft Kaybına Etkisi Everly MJ & al. Am J Transplant. 2009;9:

23 Akut Rejeksiyon Anında de novo DSA varlığının Grefte Etkisi

24

25

26

27 Subklinik ABMR

28 Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (1) Distinct allograft injury phenotypes in 1 year screening kidney allograft biopsies. Graft injury phenotype in screening allograft biopsies performed at 1 year post-transplant (n=1001). Results are given as Banff scores for each lesion. Bars represent SEMs. Loupy A et al. JASN 2015;26(7):

29 Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (2) Distinct allograft injury phenotypes in 1 year screening kidney allograft biopsies. Graft injury phenotype in screening allograft biopsies performed at 1 year post-transplant (n=1001). Results are given as Banff scores for each lesion. Bars represent SEMs. Loupy A et al. JASN 2015;26(7):

30 Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (3) Identification of the three distinct rejection phenotypes according to the characteristics of the dominant donor-specific anti-hla antibody (MFI, HLA class specificity, C1q-binding capacity, and IgG1 4). Loupy A et al. JASN 2015;26(7):

31 Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (4) 1. yıl tarama allograft biopsi fenotiplerine göre sonuçlar Loupy A et al. JASN 2015;26(7):

32 Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (5) Transplant glomerülopati gelişme sıklığı ve farklı 1. yıl tarama biopsi fenotiplerindeki sonuçlar Loupy A et al. JASN 2015;26(7):

33 Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (6) Uzun dönem allograft survival : 1. yıl biopsi fenotiplerine göre Loupy A et al. JASN 2015;26(7):

34 Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (7) Uzun dönem allograft survival : 1. yıl biopsi fenotiplerine göre Loupy A et al. JASN 2015;26(7):

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44 DSA, Single Bead Tx ay

45

46

47

48 Phenotypic Features of Kidney-Allograft Injury, According to Anti-HLA Antibody Status after Transplantation. Loupy A et al. N Engl J Med 2013;369:

49 Clinical, Functional, Histologic, and Immunologic Factors Associated with Kidney-Graft Loss (Multivariate Analysis). Loupy A et al. N Engl J Med 2013;369:

50 Loupy A et al. N Engl J Med 2013;369:

51 DSA ve Antikor Aracılı Rejeksiyon VarlığındaTedavi Akut Aktif AMR Tedavi edilmeli, etkin ilaç ve yöntemler var Kronik Aktif AMR Ne yapabiliriz?

52 Böbrek Nakli Sonrasında Antikor Aracılı Rejeksiyondan Korunma ve Tedavi Anti-humoral tedavi yaklaşımı: çoğu protokol 2 major tedavi prensibini kombine uygulamaktadır. (a) aferez; antikor deplesyonu için, (b) B hücre immünitesinin modülasyonu için Bartel G et al. Transplant Int, 2011;24:

53 AAMR: Tek başına plazmaferez (PP) veya plazmaferez + IVIg p= 0.05 p= 0.04 Hasta survival Greft survival Retrospektif tek merkez çalışması : 13 AMR PP tek başına (5) veya PP (5) + IVIG (0.5g/kg) Slatinska J et al. Ther Apher Dial. 2009;13:

54 AAMR tedavi: PP/IVIg/ Rituximab veya IVIG tek başına Retrospektif, tek merkez çalışma (Saint-Louis Hospital, Paris) 24 KTx AMR ve DSA olan hasta: hasta : IVIG 2g/kg 2 gün her 3 haftada x hasta: (1 PP/d+IVIg 100mg/kg ) x 4, sonra IVIg 2g/kg, 2 gün her 3 hafta x 4 ek olarak 2 kez rituximab infüzyon (375 mg/m 2 ) Lefaucheur C et al. Am J Transplant 2009;9:

55 DSAs: Maximal MFI: AMR tedavisinin 0 ve 3. ayında IVIg PP/IVIG/Rituximab Lefaucheur C et al. Am J Transplant 2009;9:

56 AAMR tedavisi : tedavi stratejisine göre greft survi PP/IVIG/Rituximab IVIG Lefaucheur C et al. Am J Transplant 2009;9:

57 RITUX-ERAH: Prospektif çalışma (1) 40 AMR gelişen Renal transplant hastası G 1-5 PP : G1-G5 en az 3, ve sonra 3 / hafta IVIG : 100 mg/kg/ g PP takiben, sonrasında 2 g/kg 5. günde Steroids : 500 mg x 3, ve sonra 1 mg/kg Takrolimus MMF G5 Ritux (375 mg/m 2 ) [n = 19] Placebo (n = 19) G12 Primary sonlanım: Greft kaybı veya greft fonksiyonunda < %30 dan az düzelme >G12 ± Ritux (375 mg/m 2 ) [n = 8] ± Ritux (375 mg/m 2 ) [n = 6] Sautenet B. et al., Transplantation Nov 9.

58 RITUX-ERAH: prospektif çalışma (2) Plasebo (n = 19) Rituximab (n = 19) Mean Yaş (yıl) 46.7 (16.2) 44.6 (16.8) Transplantasyon anında PRA, n (%) 9 (47.3) 12 (63.1) AMR gelişimi: Median zaman 74.0 (14.0 ; 178.0) 17.0 (12.0 ; 261.0) Median kreatinin düzeyi :AMR anında(µmol/l) (167.0 ; 324.0) (139.2 ; 489.0) Median MFI (AMR anında) (1 400 ; 9 800) (2 840 ; ) HAsta survival (%) (NS) Greft survival (%) (NS) Primary sonlanım 12. günde : greft kaybı veya greft fonksiyonunda düzelmenin < 30 % %52.6 %57.9 (NS) Creatinnine level at 1 year (μmol/l) (NS) AMR nin 6. ay biyopside bulguların devam etmesi (%) (NS) Sautenet B. Transplantation Nov 9.

59

60

61

62 Kronik aktif AMR TEDAVİ VERİLMELİ Mİ??? Akut AMR gibi mi tedavi etmeli? Tedavi takibi ne olmalı? Kreatinin???? Histopatoloji?? DSA????? Etkinlik/Maliyet, Etkinlik/Yan etki??? IVIG : 50 gr : TL (4000 USD) Rituximab 500 mg: 4500 TL (850 USD) Plasma exhange: 2500 TL (550 USD) (5 seans) Yaklaşık TL = 5000 USD

63 Kronik AMR GFR Tx Süre Sonuç Chung TI ml/dk RTX 9 yıl Tedavi etkin Bachelet CT ml/dk 8-15 yıl Tedavisiz grupla fark yok Smith TI mg/dl (Kreatinin) 7 yıl Tedavisiz grupla fark yok

64

65 Kronik AMR Ankara Ün. Tıp Fak. Hasta Yaş-Cins İmmunsup Süre (ay) Kreatinin mg/dl 1 31E CS+MMF+Tac 216 3, K CS+MMF+Tac 84 2, E CS+MMF+Tac 180 2, E CSA+EVEROL 120 7, E CS+MMF+Tac 132 3,2 + + C4d DSA Tedavi CS+ATG PP+IVIG+RTX Sonuç stabil Greft kaybı (-) Stabil CS CS Greft kaybı Greft kaybı

66 37 hasta, 17 hasta 2. nakil 20 hasta Kadavradan Tx GRF 38 ml/dk Mean Tx den 7 yıl sonra Tocilizumab 8 mg/kg Aylık (6-36 ay) uygulama DSA 10 hastada De novo 28 hastada pretx DSA 3,2 yıl median takip

67

68 Maliyet: 2100 TL 500 mg Uygulama

69 Özet Akut rejeksiyon özellikle AMR halen önemli uzun dönem greft kaybı nedeni olarak gözüküyor Akut hücresel rejeksiyon başarılı tedavi ile uzun dönem prognoza olumsuz etkisi sınırlı Ancak akut hücresel rejeksiyon DSA gelişimi ve sonraki AMR için riskli AMR tedavisinde etkin yöntem ve ilaçlar var Takip biyopsileri ve subklinik AMR tedavisi konusunda prospektif bir çalışma sürmekte TAMARCIN (ClinicalTrials.gov Identifier NCT ) Ancak camr için etkin olduğu gösterilmiş bir kanıta dayalı tedavi yok Önleme en uygun yaklaşım gibi görünüyor

70 Joseph Mallord William Turner 1831

71

72 İmmunsupresyon Kral Suppiluliuma MÖ 1100 Akut Rejeksiyon Subklinik Rejeksiyon DSA gelişimi De novo GN Bakteriyel infeksiyon Malignite CMV, Tbc, Mantar BK Virus DM, HT, osteoporoz