Farmakolojik Ajanların Uyku Üzerine Etkisi. Dr. Sinan Yetkin

Transkript

1 Farmakolojik Ajanların Uyku Üzerine Etkisi Dr. Sinan Yetkin

2 5-HT 5-HT 1A /5-HT 1D agonizm 5-HT 1A /5-HT 1B antagonizm 5-HT 2 agonizm 5-HT 2 antagonizm 5-HT 3 agonizm α 2 agonizm α 1 antagonizm α 2 antagonizm uyku latensi REM / uyanıklık REM yavaş dalga uykusu yavaş dalga uykusu REM / uyanıklık REM / NREM REM REM

3 Trisiklik Antidepresanlar Amitriptilin İmipramin Klomipramin Doksepin Trimipramin Desipramin Nortriptilin Protriptilin 5-HT > NE gerialım inhibisyonu M-Ach,alfa-1 adr, H1 antagonism NE > 5-HT gerialım inhibisyonu M-Ach,alfa-1 adr, H1 antagonism Toplam uyku süresi Uyku latensi Uyanıklık sayısı ve süresi REM Uykusu REM yoğunluğu NREM 3-4 Uykusu PLM Toplam uyku süresi Uyku latensi Uyanıklık sayısı ve süresi REM Uykusu REM yoğunluğu NREM 3-4 Uykusu PLM

4 İmipramin tedavisindeki depresyon hastası Sedasyon etkileri tedavi süresince zamanla azalır. Gece kabuslarında artışa neden olabilirler. TSA ilaçların ani kesilmesi REM uykusunda reboundartışa ve insomniye neden olabilir. Protriptilin üst solunum yolu kaslarında kas tonusunu artırabilir.

5 Monoamin Oksidaz İnhibitörleri Fenelzin Tranilsipromin Moklobemid MAO-A ve MAO-B enzim inhibisyonu(irreversible) MAO-A enzim inhibisyonu (reversible) Toplam uyku süresi Uyanıklık sayısı ve süresi REM Uykusu REM yoğunluğu NREM 3-4 Uykusu Toplam uyku süresi Uyanıklık sayısı ve süresi REM Uykusu Klasik MAO inhibitörleri ile insomni- sedasyon Reversibl MAO inhibitörleri ile insomni

6 Moklobemid tedavisindeki depresyon hastası MAO inhibitörleri en güçlü REM süpresyonu yapan ilaçlardır İlaçların kesilme döneminde rebound REM uykusu görülür. Rüyalarda ve gece kabuslarında artış görülebilir.

7 Seçici Serotonin Gerialım İnhibitörleri Fluoksetin Sertralin Paroksetin Fluvoksamin Serotoningerialım inhibisyonu Toplam uyku süresi Uyku latensi Uyanıklık sayısı ve süresi REM latensi REM Uykusu REM yoğunluğu NREM 1 ve 2 uykusu NREM 3-4 Uykusu Sitalopram Essitalopram Serotoningerialım inhibisyonu Toplam uyku süresi ve uyanıklık sayı/süresinde bir değişiklik yaptığı gözlenmemiştir.

8 Hem uykuda fragmantasyona neden olarak insomni hem de gündüz sedasyon etkisi gösterebilirler Paroksetin ve fluvoksamin SSRI lar içinde en fazla sedasyon etkisine sahiptir.

9 SSRI larhuzursuz bacaklar sendromu ve periyodik bacak hareketlerine neden olabilir veya var olanı daha artırabilirler. arousal Uykuda hareket bozukluklarını artırabilirler REM uykusu davranış bozukluğuna neden olabilirler. PLM

10 NREM uykusunda anormal yavaş göz hareketlerine neden olurlar (prozac gözler) REM uykusunda fazikemg aktivitesinde artışa neden

11 Serotonin ve Noradrenalin Gerialım İnhibitörleri Venlafaksin Duloksetin Milnasipram 5-HTve NE gerialım inhibisyonu Toplam uyku süresi Uyanıklık sayısı ve süresi REM latensi REM Uykusu REM latensi NREM 3 uykusu? Toplam Uyku süresi? Uyku latensi? Hem insomni hem de gündüz uykuluğuna neden olurlar Periyodik bacak hareketleri ve huzursuz bacak sendromu bulgularına neden olabilir

12 Serotonin Antagonisti ve Gerialım İnhibitörleri Trazodon 5-HT2A antagonizmi/5ht gerialım inhibisyonu Alfa-1 ve H1 antagonizmi Toplam uyku süresi Uyku latensi Uyanıklık sayısı ve süresi REM uykusu NREM 3-4 uykusu Nefazodon Uyku kalitesini artırırlar, 5-HT2A antagonizmi/5ht gerialım inhibisyonu Alfa-1 ve H1 antagonizmi (daha zayıf) Toplam uyku süresi Uyku latensi Uyanıklık sayısı ve süresi NREM 3-4 uykusu Trazodonun sedasyon etkisi belirgindir. Hipnotik olarak kullanılır. Nefazodonun sedasyon etkisi daha azdır ve doza bağlı artar.

13 Serotonin ve Dopamin Gerialım İnhibitörleri Bupropion Hem 5-HT hemde DA gerialım inhibisyonu REM latensi REM uykusu NREM 3-4 uykusu PLM İnsomni(%13-19) Canlı rüyalar Gece kabusları

14 Noradrenalin ve Spesifik Serotonin Antagonistleri Mirtazapin Zayıf NE geri alım inhibisyonu, Alfa-1, alfa-2, H1, 5-HT2 ve 5-HT3 antagonizmi Uyku latensi Toplam uyku süresi Uyanıklık sayısı ve süresi REM latensi NREM 3-4 Uykusu? Gündüz uykuluğu Gece kabusları

15 Seçici Noradrenalin Gerialım İnhibitörleri Reboksetin Seçici NE geri alım inhibisyonu Uyanıklık sayısı ve süresi (tedavi başlangıcında) REM uykusu Atomoksetin Seçici NE geri alım inhibisyonu Uyanıklık sayısı ve süresi (çocuklarda) REM latensi Reboksetin insomniye, Atomoksetinerişkinlerde insomniye, çocuklarda sedasyonaneden olmakta

16 Mianserin Agomelatin 5-HT2,alfa-1, alfa-2, H1 blokajı MT1 ve MT2 resp. Agonisti, 5-HT2c antagonisti Toplam uyku süresi NREM 3-4 uykusu

17 ANTİPSİKOTİKLER Klorpromazin Haloperidol Tiyoridazin Uyku latensi Toplam uyku süresi REM latensi Uyku latensi Toplam uyku süresi REM latensi Uyku latensi Toplam uyku süresi REM uykusu NREM 3-4 uykusu NREM 3-4 uykusu Sedasyona yol açarlar Muskarinik, alfa-1 adrenerjikve histaminh-1 reseptörü antagonisti etki sedasyondan sorumludur. Haloperidolun sedasyon etkisi diğerlerine göre düşüktür.

18 Klozapin Ketiyapin Uyku latensi Toplam uyku süresi Uyanık sıklığı ve süresi Olanzapin Risperidon Uyku latensi Toplam uyku süresi Uyanık sıklığı ve süresi REM uykusu NREM 3-4 uykusu Risperidon, ketiapin, olanzapinve klozapinperiyodik bacak hareketleri ve huzursuz bacak sendromuna neden olabilir.

19 ANTİEPİLEPTİKLER Sedasyon İnsomni Karbamazepin Valproik asit Fenitoin Fenobarbital Lamotrijin Topiramat Gabapentin Primidon Tiagabin Viagabatrin Etosuksimid Felbamat Lamotrijin Uyku latensi Toplam uyku süresi Uyanık sıklığı ve süresi REM uykusu (karbamazepin, etosuksimid, fenitoin) NREM 3-4 uykusu (gabapentin, pregabalin, tiagabin) NREM 3-4 uykusu (fenobarbital, lamotrijin, valproik asit) Sedasyonetkisi doza bağımlı olup, özellikle tedavinin başlangıcında daha belirgindir. Tolerans gelişebilir.

20 LİTYUM Tedavinin başlangıcında gündüz uykuluğuna neden olduğu öznel olarak bildirilir. Yavaş dalga uykusunu artırır REM uykusu süpresyonuna neden olur Tedavinin hızlı kesilmesi sonrasında da REM uykusu birden artabilir.

21 ANTİPARKİNSON İLAÇLAR Dopaminerjikilaçlar düşük dozlarda hastaların uykusunu düzeltmesine rağmen, yüksek dozlarda uykuyu bozarlar. Doz artıkça gündüz uykuluğunda da artış gözlenir, Gündüz uykuluğu ani uyku atakları tarzında olabilir (pramipeksol, ropinirol). Dopaminerjikilaçlar gece kâbusları ve halusinasyonlaraneden olabilir (pramipeksol, ropinirol, levodopa, benztropin). Polisomnografiçalışmaları bu ilaçlarda farklı sonuçlar vermiştir.

22 KARDİYOVASKÜLER İLAÇLAR Beta Antagonistler Sıklıkla görülen SSS yan etkileri; yorgunluk, gündüz artmış uykuluk, insomni, gece kâbusları, uyku terörü, depresifbulgular ve konfüzyondur. Yağda eriyebilirliği yüksek, beta-2 adrenerjikve 5-HT reseptör etkinliği yüksek olan ilaçlarda yan etkiler daha fazladır (propranolol). Beta-1 reseptör inhibiyonuaracılığıyla melatonin salımınıda azaltarak uykuyu etkileyebilirler.

23 Yağda çözünürlüğü Beta reseptör özgüllüğü 5-HT afinitesi Propranolol Timolol Pindolol Karvediol Sotalol Atenolol Labetalol Metoprolol Nebivolol Yüksek Yüksek Orta Düşük Düşük Düşük Düşük Orta Yüksek Nonselektif Nonselektif Nonselektif Nonselektif Nonselektif Beta-1 Beta-1 Beta-1 Beta-1 Yüksek Yüksek Yüksek Yüksek Yüksek Düşük Düşük Düşük Düşük Polisomnografide: Gece uyanıklık sayısı ve süresinde artma, Dönem 1 uykusunda artma ve REM latensindegecikme görülür. Atenololve metopronololdışında diğer beta blokörlerrem uykusunda azalmaya neden olur.

24 Antilipidemik İlaçlar Atorvastatin Lovastatin Kolestiramin Simvastatin insomni Gemfibrozil Clofibrat gündüz artmış uykuluğu

25 Kalsiyum kanal blokörleri(verapamil, nifedipin) ve Anjiotensindönüştürücü enzim inhibitörleri (captopril, cilazapril) genellikle uykuyu etkilemezler. Kalsiyum kanal blokörlerihipnotiklerinetkinliğini azaltırken, bazı deneysel çalışmalarda stimülanlarınetkisini güçlendirdikleri görülmüştür. Anjiotensindönüştürücü enzim inhibitörleri sıklıkla hastalarda kuru öksürüğe ve rinofarengealinflamasyonayol açarak uyku apnelerineneden olabilirler.

26 HİSTAMİN ANTAGONİSTLERİ Histamin H-1 reseptör antagonistleri Birinci kuşak H-1 antihistaminler(difenhidramin, hidroksizin, klorfeniramin, klemastin, triprolidin) lipofilikve kan beyin bariyerini kolaylıkla geçen ve H-1 reseptörlerine % 60 ın üzerinde doluluk ile etkileyen ilaçlardır. Ayrıca antikolinerjikantagonistiketki gösterirler. Alfa adrenerjikve serotoninerjiketkileri de olabilir. Sedasyonetkileri belirgindir. Uyku latensininkısaltır ve uyku devamlılığını artırırlar. Ancak difenhidramininsedasyonetkisine 3-4 gün sonra tolerans gelişebilir.

27 İkinci kuşak H-1 antihistaminler(setirizin, levocetirizinloratadin, desloratadin, terfenadin, feksofenadin) hidrofilikmoleküller olup, kan beyin bariyerini geçmezler. Bu nedenle sedasyonaneden olmazlar. Ancak yüksek dozlarda sedasyongörülebilir.

28 Histamin H-2 reseptör antagonistleri H-2 antagonistleri (cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin) kan beyin bariyerinden geçişleri azdır, bu nedenle merkezi sinir sistemi etkileri de düşüktür. Sedasyonyapmazlar, ancak insomniyeneden olabilirler. Yaşlılarda ve böbrek hastalarında gündüz uykuluğuna neden olabilirler.

29 AĞRI GİDERİCİLER Opioidler(kodein, eroin, metadon, morfin, oksikodonve propoksifen) Gündüz artmış uykuluğu sıklıkla görülen yan etkileridir Mu ve kappa reseptörleri sedasyondansorumludur. Polisomnografide: Toplam uykusu süresinde azalma, uykuda fragmantasyondaartış, uyku etkinliğinde azalma, yavaş dalga uykusu ve REM uykusunda azalma görülür. Opioidlerin kesilme döneminde insomni, gece kâbusları ortaya çıkabilir.

30 Akut migren tedavisinde kullanılan Triptanlar (Eletriptan, zolmitriptanve rizatriptan, sumatriptan, almotriptanve naratriptan) Seçici 5-HT 1B/1D agonistleriolup sedasyonyaygın etkileridir. Eletriptan, zolmitriptanve rizatriptanlipofilikilaçlar olup aktif metabolitlerifazladır. Bu nedenle artmış uykuluk etkileri fazladır. Lipofilikolmalarına rağmen, aktif metabolitleriolmayan sumatriptan, almotriptanve naratriptanınsedasyonetkileri daha düşüktür.

31 Nonstreoid antiinflamatuvar ilaçlar ProstoglandinD2 sentezini azaltması, gece melatonin sentezini azaltması ve gece vücut ısısındaki düşmeyi zayıflatması yoluyla uykuyu olumsuz etkileyebilirler. Sağlıklı bireylerde aspirin ve ibuprofenintedavi başlangıcında uyku etkinliğini düşürdükleri, ancak polisomnografidebelirgin bir değişikliği neden olmadığı gözlenmiştir.

32 Dekonjestanlar Psödoefedrin ve fenilpropanolaminin farmakolojik özellikleri efedrine benzer ancak merkezi sinir sistemini uyarıcıetkileri düşüktür. Fenilpropanolamininkimyasal yapısı amfetamine benzer, ancak daha az lipofilikve daha düşük merkezi sinir sistemini uyarıcı etkiye sahiptir. Yine de uykuyu bozar ve insomniye neden olabilirler. Fenilpropanolamin ayrıca kafeinin plazma düzeyini artırarak, stimülan etkisini güçlendirdiği gözlenmiştir. Polisomnografide uyku latensini, uyanıklık sayısı ve süresini artırırlar.

33 Bronkodilatörler Albuterol, metaproterenolve salmeterolinsomniyeneden olurken, Teofilin, kimyasal olarak kafeine benzer ve solunum stimülanıve bronkodilatatörolarak kullanılan bir ilaçtır. Uykuyu başlatma ve sürdürme güçlüğü sık görülen yan etkisidir. Polisomnografideuyku latensindegecikme, uyanıklık sıklığı ve süresinde artma, REM uykusunda azalma görülür.