Uzun Süreli Hepatit B Tedavisinde Amaçlar ve Kazanımlar

Transkript

1 Uzun Süreli Hepatit B Tedavisinde Amaçlar ve Kazanımlar Prof. Dr. Yılmaz Çakaloğlu Memorial Şişli Hastanesi Gastroenteroloji-Hepatoloji Bölümü 32. Ulusal Gastroenteroloji Haftası 26 Kasım 2015, BMS Uydu Toplantısı Titanic Hotel, Belek, Antalya

2 Hepatit B Virusu Hepadnaviridae virus familyasına ait Karaciğer hücrelerini infekte eder ( hepatotorop ) Bilinen ve önlenebilir en önemli karsinojenlerden birisi HCV den 10, HIV den 100 kere daha bulaşıcı Ott, et al. J Pediatr Health Care. 1999;13: CDC. MMWR. 2003;52(RR01):1-33. Ribeiro, et al. Microbes Infect. 2002;4: NIH 11 th Report on Carcinogens, 2004.

3 Kronik HBV İnf. Evreleri-Doğal seyir Immun tolerans HBeAg + HBeAg - / anti-hbe + < > < > HBV-DNA kp/ml Immun temizlik Geç replikatif faz Reaktivasyon fazı kp/ml <10 5 kp/ml > kp/ml ALT Normal/ Hafif KH Orta/Ağır KH Siroz Normal/hafif KH Inaktif siroz Orta/ağır KH Siroz HBeAg ( + ) KHB Inaktif HBV inf. HBeAg ( ) KHB YIL Fattovich. Sem Liver Dis 2003

4 KRONİK VİRAL HEPATİTLER Hastalığın her aşamasında medikal tedavi imkanı var yıl

5 Hepatorenal send. Tedaviye dirençli assit SİROZ Hepatik ensefalopati KARACİĞER SİROZUNUN KOMPLİKASYONLARI Özofagus varis kanaması Hepatoselüler karsinoma Hepatik hidrotoraks Hepatopulmoner sendrom Portopulmoner hipertansiyon

6 Karaciğer sirozu (KcS) ve hepatoselüler karsinomaya (HSK) bağlı bütün yaş gruplarını içeren global ölüm oranları Kc Sirozu HSK Lozano et al Lancet 2012

7 HSK Etiyolojisi: Farklı Coğrafi Bölgelere Göre Dağılım EASL EORTC CPG: Management of HCC. J Hepatology , Can A, et al. Asian Pac J Cancer Prev 2014 (963 Turkish HCC pts)

8 TÜRKİYE de HBV İNFEKSİYONU Yaklaşık 3.0 (±0.3) milyon HBsAg pozitif En az %10 u tedavi adayı; kişi Tedavi gören hasta sayısı : kişi (1/10) HBV (+HDV) ye bağlı Siroz ve/veya HSK için karaciğer nakli, bütün nakillerin %50-70 i Nakil sonrası HBV nüksünü önlemek için profilaksi şart HBV seropozitif İmmunosüpresif hastalara özel uygulamalar (izleme, profilaksi ve tedavi).

9 HBV veya HCV pozitif birey Akut hepatit Kronik infeksiyonda akut alevlenme Kronik hepatit Siroz/hepatoselüler karsinoma Hepatoselüler karsinoma Ekstrahepatik hastalıklar (vaskülit, nefropati) İnaktif HBV infeksiyonu (HBsAg pozitif, taşıyıcı?) Geçirilmiş infeksiyon (HBsAg negatif, Anti-HBc IgG pozitif, anti-hbs pozitif/negatif)

10 Viral Replikasyonun (HBV DNA IU/ml)Doğal Seyre Etkisi «Reveal HBV» Çalışması %36.2 %4.5 (kümülatif insidens) Karaciğer sirozu HSK Taiwan da ilaçsız olarak arası izlenen 3582 (3653*) hasta İleoje UH. Gastroenterology 2006; Chen CJ. JAMA 2006

11 Kronik HBV İnfeksiyonu Doğal seyir değişken Karaciğer yıllarca normal kalır (inaktif HBV) Normal %60-75 > 1 milyon ölüm/yıl %25-40 Kr.hepatit Siroz Son Dönem Karaciğer yetersizliği HCC Kronik HBV infeksiyonu Her aşamada indikasyonu olan hastada medikal tedavi mümkün-gerekli yıl EASL CPG. J Hepatol 2009

12 HBV doğal seyir Siroz ve HSK Kronik B Hepatiti Hastalarında İlerleyici Seyir Yıllık 5 Yıllık SİROZ insidens küm. İnsidens HBeAg (+) % % HBeAg (-) % % HSK İnaktif HBV %0.2 %1.0 Kronik B hep %0.6 %3.0 HBV - Siroz %3.7 %17.0 Fattovich G. J Hepatol 2008; 48:

13 HBV doğal seyir Siroz ve HSK Kronik B Hepatiti Hastalarında İlerleyici Seyir Yıllık 5 Yıllık SİROZ insidens küm. İnsidens HBeAg (+) % % HBeAg (-) % % HSK İnaktif HBV %0.2 %1.0 Kronik B hep %0.6 %3.0 HBV - Siroz %3.7 %17.0 Fattovich G. J Hepatol 2008; 48:

14 SORUNUN BOYUTLARI HBV ye bağlı siroz komplikasyonları Dekompansasyon/kanama HSK %5-7/yıl %3-4/yıl (nonsirotik<%1) Kompanse sirozdan dekompanse siroza geçiş Fattovich et al J Hepatol 2008, D Amico et al J Hepatol Calvaruso V ve Craxi A. Liver Int 2014

15 Fig. 3 Sirozda Sağkalım Oranları Kompanse siroz %85 Dekompanse siroz %25 5 yıl Yıllık mortalite -kompanse siroz %5 -dekompanse siroz %20 Sirozun evresine göre yıllık mortalite riski D Amico et al J Hepatol 2006, Zipprich et al Liver Int 2012.

16 20 HBV İNF: Doğal Seyrin Öğrettikleri Hastalığa erken evrede tanı koy ve tedavi et İnaktif HBV infeksiyonu tanısı doğru konmalı ve izleme protokolü tam uygulanmalı Replikatif HBV (HBV DNA yüksek) daha tehlikeli Devamlı enzim yüksekliği (ALT > nüs) daha riskli Hepatitik ataklar tehlikeli (ne kadar uzunsa, ne kadar sıksa o kadar risk var ) Uzun süreli takip hastanın uyumunu bozuyor / dikkat edilmeli

17 Kronik HBV hastasında Siroz ve HSK için olumsuz etmenler Erkek cinsiyet, ileri yaş (>40 yıl) Ailede HSK hikayesi Aşırı alkol alınması, sigara Aflatoksine maruz kalma Şişmanlık, diabetes mellitus (NAFLD-NASH) HBV genotipi (genotip C, F) HBV DNA düzeyi Mutasyonlar (*BCP olması ve PC olmaması) Viral koinfeksiyonlar (HDV, HCV, HIV) *BCP: Basal core promoter mutasyonları A1762T ve G1764A McMAhon BJ. Hepatology 2009; 49: S45-S55

18 Kronik B Hepatiti Tedavide Virolojik Hedefler Tedavi Kalıcı HBV DNA Baskılanması HBeAg/anti-HBe Serokonversiyonu Tatminkar hedef HBeAg serokonversiyonu yoksa beklentileri karşılayacak hedef HBsAg/anti-HBs Serokonversiyonu Asıl hedef Zaman Kalıcı Viral Cevap (KVC): Tedavi bittikten 6 ay sonra HBV DNA negatif veya <50 IU/ml (300 k/ml), HBeAg negatif, ALT normal. EASL 2009

19 Tedavide Klinik Hedefler 25 Kronik B Hepatiti Tedavi Biyoşimik iyileşme Histolojik aktivitede iyileşme Tatminkar hedef Histolojik evrede gerileme Önemli hedef Siroz, dekompansasyon ve HSK riskinde azalma Asıl hedef 25 Zaman EASL 2009

20 26 HBV tedavisinde dönüm noktaları NA ile hastalığın İlerlemesin ve komplikasyonları önlemesi 2 HBV viral yükü ile siroz ve HCC arasındaki İlişkinin daha net ortaya konması 7,8 LAM 3 ADV 5 ETV 6 TDF * IFN 1 NA ilaçların oanaylanması-avrupa PegIFN 4 LdT 9 *HBV DNA tayin yöntemindeki ilerlemeler Zoulim et al. J Hepatol. 2008;48(Suppl 1):S2-19; 2. Lai C-L et al. N Engl J Med. 1998;339:61-8; 3. EU Summary of Product Characteristics for Zeffix (lamivudine), Feb 2007; 4. EU Summary of Product Characteristics for Pegasys (pegylated interferon alfa-2a), Jun 2007; 5. EU Summary of Product Characteristics for Hepsera (adefovir), Apr 2008; 6. Baraclude (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, January 2008; 7. Chen et al. JAMA. 2006;295:65-73; 8. Iloeje et al. Gastroenterology. 2006;130:678-86; 9. EU Summary of Product Characteristics for Sebivo (telbivudine), Feb 2007; 10. EU Summary of Product Characteristics for Viread (tenofovir), Feb 2007; 11. Lok AS et al. Hepatology. 2007;45:507-39

21 Kronik B Hepatiti: Tedavi Seçenekleri Immuno-modulators IFNα Peg IFN Nx cytokines Vaccine therapy CD8+ HBV Antivirals Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir Emtricitabine Clevudine Kombine Tedaviler

22 HBeAg ve Anti-HBe pozitif Kr. B hepatiti Tedavisi* PegIFN LAM ADV ETV LtD TDF 100% HBeAg - HBeAg + 80% 60% 40% 20% 0% "Undetectable" HBV DNA Normal ALT *Bir yıllık tedavi sonuçları EASL CPG: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 50(2009), doi: /j.jhep

23 Naif kronik B hepatitli hastalarda HBV direnci kümülatif oranları 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% LAM ADV ETV LtD TDF EASL CPG Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 Y ı l l a r

24 NUCs ile Uzun Süreli Tedavi: Amaçlar HBV; gerçek kür-eredikasyon mümkün değil Kür sağlamadan (Remisyon) Kalıcı HBV DNA baskılanması HBeAg kaybı veya HBeAg/anti-HBe serokonversiyonu HDV süperinfeksiyonunun önlenmesi? Fonksiyonel Kür sağlamak (Tam Cevap) Fonksiyonel (Serolojik) Kür: HBsAg kaybı veya HBsAg/anti-HBs serokonversiyonu Gerçek kür Virolojik/Epigenetik: Hepatositlerdeki cccdna yı yok etmek Mutlak/Genetik: İntegrasyon öncesi cccdna yı yok etmek? Hakan Bozkaya 2015, Herrera JL. AASLD PG Course Syllabus 2015: 1-7

25 Kür sağlamadan hastalık kontrolu

26 Long-term results of Peg IFN-alfa treatment in chronic hepatitis B 25% 20% PegIFN 2a HBeAg-negative PegIFN 2b HBeAg-positive 15% 10% 5% 0% SR LT-R HBsAg loss SR and LT-R: sustained response and long-term response; HBV DNA<400 c/ml HBsAg loss or seroconversion is high in initial responders (30%) and in genotype A patients (59% vs 11% in other genotypes) * *Buster EHCJ, Flink HJ, Cakaloglu Y, et al. Gastroenterology 2008 Marcellin et al. Gastroenterology 2009

27 PegIFN ± Lamivudin HBsAg negatif hastalar (%) < 1 Lau et al [1] HBeAg+ Çalışması 1. Lau G, et al. N Engl J Med. 2005;352: Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2004;351: Marcellin P, et al. AASLD 2006;A972 HBsAg Kaybı Takip Sonunda HBsAg Kaybı 7 7 BY Janssen et al [2] HBeAg+ Çalışması PegIFN PegIFN + lamivudin Lamivudin 4 3 Marcellin et al [3] HBeAg- Çalışması İlaçsız 6. ay BY= bilgi yok Marcellin et al [4] HBeAg- Çalışması İlaçsız 24. ay

28 64 ilk tedaviye cevaplı hasta (HBeAg negatif-%37, HBsAg negatif %7) Genotiplere göre cevap oranları Sustained HBeAg and HBsAg Loss After Long-term Follow-up of HBeAg-Positive Patients Treated With Peginterferon α-2b. Erik H.C.J. Buster,, Hajo J. Flink,, Yilmaz Cakaloglu, Krzysztof Simon, Jörg Trojan, Fehmi Tabak, et al. Gastroenterology 2008;135 :

29 IFN tedavisi alanlar ve kontrol grubunda siroz gelişmesi P< HBeAg pozitif hasta (ort 7 yıl takip); %74.6 HBeAg serokonversiyon 233 HBeAg pozitif kontrol grubunda ise; %51.7 HBeAg serokonversiyonu Lin S-M et al. J Hepatol 2007

30 IFN tedavisi alanlar ve kontrol grubunda HSK gelişmesi Kronik Hepatit Siroz P< P< HBeAg pozitif hasta (ort 7 yıl takip); 233 HBeAg pozitif kontrol grubu Lin S-M et al. J Hepatol 2007

31 IFN (HBeAg+ ve -) siroz ve HCC gelişimini azaltır Siroz gelişimi %17.8 %33.7 HSK riski Kr B hepatitinde %34 HBV-Sirozda %47 Azalır IFN Tedavisiz Calvaruso V ve Craxi A. Liver Int 2014

32 KRONİK B HEPATİTİ UZUN SÜRELİ ORAL ANTİVİRAL İLAÇLARLA TEDAVİ

33 Long-Term Entecavir Therapy Results in the Reversal of Fibrosis/Cirrhosis and Continued Histological Improvement in Patients with Chronic Hepatitis B Ting-Tsung Chang, Yun-Fan Liaw, Shun-Sheng Wu, Eugene Schiff, Kwang-Hyub Han, Ching-Lung Lai, Rifaat Safadi, Samuel S. Lee, Waldemar Halota, Zachary Goodman, Yun-Chan Chi, Hui Zhang,Robert Hindes, Uchenna Iloeje,Suzanne Beebe, and Bruce Kreter. Hepatology 2010

34 48 hafta Entecavir tedavisi sonrası HB core antigeni ve Knodell nekro-inflamatuvar aktivite skorunda saptanan azalma Başlangıç HBcAg Knodell NI= hafta HBcAg Knodell NI=3

35 Karaciğer biyopsisi: Entecavir ile tedavi edilen hastada meydana gelen histolojik değişiklikler Başlangıç Ishak fibrozis=6 48.hafta Ishak fibrozis= hafta Ishak fibrozis=2 Chang TT, et al. 19 th APASL meeting, February 13 16, 2009, Hong Kong, China. Poster PE119. Hepatol Int 2009;3:116(Abst PE119), Photomicrograph (Patient 51135) reproduced with the kind permission of Zach Goodman, AFIP, USA.

36 Nükleoz/tid tedavisi altında histolojik gerileme %96 %88 %74 hastada siroz geriledi 4/57 siroz 96/348 siroz ETV 6 yıl TDF 5 yıl Chang TT. Heptology 2010 Marcellin P. Lancet 2013

37 Efficacy of Entecavir With or Without Tenofovir DF for Nucleos(t)ide-Naïve Patients With Chronic Hepatitis B. Lok ASF et al. Hepatoloji 2012

38 Uzun Süreli NUCs Tedavisi; Varis Gelişimi azalır -Mevcut Varislerde Gerileme Olur (HBeAg- kompanse 107 sirotik hasta) F1 küçük, F2 orta, F3 büyük varisler Başlangıçta F1 ÖV olan 27 hastada varislerde (F) gerileme ve ilerleme Başlangıçta varisi olmayan 80 hastada 12 yılda varis gelişimi sıklığı Lampertico P. J Hepatol 2015

39 117 Özofagus varisi olan sirozlu hasta 79 OAV (NUCs) tedavi alan hasta 38 Tedavisiz kontrol ETV (29), ADV (28), LMV (15) hasta Takip süresince Varis Kanaması olmayan hastaların oranı (p<0.001) Farklı OAV ilaçlarla varis kanaması olmaksızın sağkalım oaranları (p<0.002) Li C-Z et al World J Gastroenterol 2013

40 Hastalığın ilerlemesi LMV tedavisine cevap ve direnç gelişmesi ile yakından ilgilidir Hastalığı ilerleyen hastalar (%) Plasebo (N=215) M204I/V mutasyonları (N=209, %49) Wild-type (N=221) 21% 13% 5% Randomizasyon sonrası aylar Liaw Y-F. Semin Liver Dis 2005; 25:40 47

41 Lamivudine (3374 pts) vs Entecavir (2000 pts); İzleme 6 yıl Nonsirotik hastalar Kr B Hepatiti -302 eks % LT % HSK %9.8 Ölüm ve LT Sirozlularda ETV > LMV Sirotik hastalarda Ölüm / Nakil HSK riski HSK Fark yok. HR: 0.42 HR: 1.08 ETV grubu -yaşlı -HBeAg (+) az -HBV DNA -Daha sık siroz Lim Y-S et al Gastroenterology 2014

42 Efficacy and Safety of Entecavir Versus Adefovir in Chronic Hepatitis B Patients With Hepatic Decompensation*: A Randomized, Open-Label Study Yun-Fan Liaw, Maria Raptopoulou-Gigi, Hugo Cheinquer, Shiv Kumar Sarin,Tawesak Tanwandee, Nancy Leung, et al. Hepatology 2011; 59: Viral Baskılanma HSK (-) hastalar HSK (-) sağkalım ETV ADV CTP skoru ( -2) %32 %24 MELD skoru HSK %12 %20 Ölüm %23 %33 *CTP skoru 7, 191 hasta, 96 hafta tedavi

43 Dekompanse sirozlu hastalarda uzun süreli OAV İlaçlarla tedavi: 707 hasta -284 tedavisiz -423 OAV (+) 5 yıl sağkalım -%60 vs %46 %34 Kc Nakli adayı «delisted» CP skoru ve MELD skoru üzerine etkileri Erken başlanan tedavi daha etkildir Erken tedavi; dekompansasyonun ilk 3 ayı İçinde başlanan OAV ilaç tedavisi Jang JW Hepatology 2015

44 Dekompanse Sirozda Oral Antiviral Tedavi Child-Pugh B ve C de ve erken tedavide daha belirgin yarar Kore deneyimi 5 yıl gözlem *HBV DNA<400 IU/mL *LAM-ETV ağırlıklı HSK sıklığı benzer! Jang JW. Hepatology 2015

45 Fig. 1 Entecavir veya Tenofovir Tedavisi Alan «Caucasion» Kronik B Hepatiti Hastalarında HSK Riski: 1666 hasta içeren çok merkezli Avrupa çalışması %67 kronik B hepatiti, %39 kompanse siroz, %3 dekompanse siroz Kümülatif HSK riski 1 yıl %1.3 3 yıl %3.4 5 yıl %8.7 Journal of Hepatology , DOI: ( /j.jhep ) Papatheodoridis GV et al J Hepatol 2015

46 Fig. 2 Yaş Cinsiyet Trombosit Hastalık derecesi Journal of Hepatology , DOI: ( /j.jhep ) Papatheodoridis GV et al J Hepatol 2015

47 NUC altında sirotik ve sirotik olmayan hastalarda HSK sıklığı azalır (ETV ve TDF benzer oranlarda etkili) %0.01-%1.4 % Papatheodoridis GV. J Hepatol 2015

48 Sirotiklerde ancak komplet viral supresyon hastalık progresyonunu önler (2 yıl ETV tedavisi) *HBV DNA<80 IU/mL HBV DNA<2000 IU/mL bu ilişkiyi sağlamaz! Zoutendijk R (Virgil group). Gut 2015

49 HSK riski elimine olmaz ETV Tedavisi altında (Batılı hastalar) 5 yıllık kümülatif HSK %10.9 %2.1 Arends P. Gut 2015

50 Serolojik/fonksiyonel kür (ikircikli durumumuz) HBsAg kaybı/serokonversiyonu HBeAg+ vs. HBeAg-

51 NA tedavisi altında HBsAg temizliği prognozu iyileştirir 6.7 yıldan fazla tedavi (LAM, ETV) alan 5409 hastanın analizi, 110 HBsAg kaybı (%2) %0.5 risk 1 HSK HBsAg kaybı için negatif prediktör -Yüksek viremi, HBeAg+, Siroz HBsAg kaybı için pozitif prediktör -Bazal ALT >5xnüs HBsAg seroklirensi son derece olumlu klinik etki yapar, kalıcıdır. Kim GA. Gut 2014

52 İmmun kontrolün önemi En yüksek oranda HBsAg temizliği, spontan HBeAg serokonversiyonu olanlarda HBeAg seronversiyonundan 25 yıl sonra HBsAg kaybı %38 %14.9 %0 Tedavisiz Tedavi ile* Tedavisiz Sonra tedavi *AV vs IFN benzer Fung J AJG 2014

53 Tedavi (OAV) kesilmesi HBeAg+ Serokonversiyon sonrası >1 yıl konsolidasyon (AASLD, EASL, APASL) HBeAg- HBsAg serokonversiyonuna kadar (AASLD, EASL) Ardıardına 6 ay arayla 3 kez HBV DNA negatifliğini takiben kes (APASL)

54 Oral antiviral tedavide konsolidasyon süresinin önemi 12 ay konsolidasyon tedavisinde kümülatif relaps oranları daha düşük Ortalama izlem 53 ay Kümülatif relaps oranı (%) Risk altındaki hasta sayısı İzlem (yıl)) < 12 ay ay HBeAg kliransından sonra ek tedavi (ay) P = < < Lee HW. Hepatology 2010

55 Virolojik kür (cccdna eliminasyonu)

56 HBeAg + HBeAg - Danny et al Clin Gastroenterol Hepatol 2013:11:

57 Problem: cccdna ve dsldna Virus-konak immun sistem Yeni antiviraller ve konağı hedefleyen ajanlar Pre-s1 s HSPG Yeni hücre NTCP DAA Golgi Kapsid inhibitörleri rcdna-cccdna inh cccdna yıkım enzimi HBV RNA (SiRNA) HTA (konak) NTCP Sekresyon/budding İMMUN YANIT dynein importin rccdna cccdna Dsl DNA HBV mrna Nukleus ER DNA bağımlı polimeraz rccdna pgrna RNA bağ. polimeraz

58 SONUÇLAR 1 Mevcut tedavi rejimlerinin, siroz ve komplikasyonlarını azaltmaları, etkin ve sürekli viral supresyonla ilgilidir. İnterferonlar %20-30, OAV ilaçlar >%90 viral supresyon Virolojik kür sağlanamaz (HBV konak hepatosit genomuna entegre) Histolojik ve klinik iyileşme sağlanabilir, komplikasyonlar önlenebilir. HBsAg kaybı/serokonvers iyonu doğal seyri olumlu etkiler. HBsAg/anti-HBs serokonversiyonu sınırlıdır (%10 civarında) Genel olarak kalıcıdır ve daha iyi prognozla beraberdir. HBeAg+ olgularda HBeAg serokonversiyonunu takiben >1 yıl konsolidasyondan sonra OAV ın kesilmesi denenebilir. HBeAg- hastalarda HBsAg serokonversiyonu olmadan tedavi kesme kararı, hekim ve hastanın birlikte vermeleri gereken bir karardır.

59 SONUÇLAR 2 HBV DNA baskılanması özellikler sirozlu hastalarda mutlak güvence sağlamaz; HSK ve diğer komplikasyonlar açısından izleme şart Sirotik hastalarda HBsAg/anti-HBs serokonversiyonu olmadan tedavi kesilmemelidir. HBsAg/anti-HBs serokonversiyonu sağlanan hastalar tedavi bitiminden sonra da en az yılda bir izlenmelidir.

60 SONUÇLAR 3 Potent/direnç bariyeri yüksek OAV ilaçlarla (ETV ve TDF) uzun süreli kronik B hepatiti tedavisi; Karaciğer sirozuna gidişi HSK gelişmesini Dekompansasyonun gelişmesini Mortaliteyi azaltır, önler Sirozlu hastalarda fibroziste gerileme sağlar. Karaciğer nakli ihtiyacını azaltır Postransplant HBV nüksünü engeller. Sağkalımı olumlu yönde etkiler.

61 Uzun Süreli HBV Tedavisi HBV infeksiyonunu kürü için mutlaka daha etkili, farklı mekanizmalara sahip, hepatosit nukleusundaki cccdna ya etki edecek ilaçlara ihtiyacımız vardır. Üniversal aşılamanın başarı ile uygulanması eninde sonunda HBV infeksiyonunun eredikasyonu için en etkili yoldur.

62 Kırmızı Antijenin Hikayesi! 1964 BS Blumberg HJ Alter S Vischnis Au Antijeni 1970 HBsAg Dikkatiniz için teşekkürler.