Vitamin D analogları ve Kalsimimetikler Dr.M.Deniz AYLI

Transkript

1 Vitamin D analogları ve Kalsimimetikler Dr.M.Deniz AYLI SBÜ Dışkapı Yıldırım Beyazıt EAH Kış Okulu/2018

2 KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ EVRE TANIMLAMA GFH(ml/dk) 1 renal hasar >90 2 hafif a ılımlı b ılımlı-ağır Ağır renal yetmezlik <15 (veya diyaliz ) FGF-23 P,Ca VitD PTH KDIGO Guidline 2012

3 Kemik metobolizmasının ana aktörleri Ca ve P (+) (-) Aktif D vitamini (Böbrek) (-) (+) PTH (Paratiroid Bezi) (-) FGF-23 (Kemik)

4 FGF-23 Osteosit ve osteobastlardan sekrete edilen serum Fosfor seviyelerinin kontrolünden sorumlu peptid yapıda bir moleküldür. Kalsitriol, Yüksek Fosforlu diyet, hiperfosfatemi, PTH ve Kalsiyum uyarır. Etkisi; Proksimal tübül hücrelerindeki FGF reseptörüne ve koreseptörü olan KLOTHO ya bağlanarak luminal membrandaki Na/P taşıyıcısına down regülasyon yaparak fosfat atılımını arttırır. 1 α Hidroksilazı inhibe ederek barsaktan fosfor emilimini azaltır.

5 D VİTAMİNİ; 1 α Hidroksilaz ile aktifleşen 1-25 dihidroksivitamin D3 (Kalsitiriol); *PTH,Kalsitonin,Hipokalesemi ve hipofosfatemi enzim aktivitesini arttırır. *Vitamin D deriveleri ve FGF-23 azaltır. Etki;Barsak ve proksimal tübüldeki VDR yolu ile Ca ve P emilimini arttırır. PTH yı doğrudan baskılar. FGF-23 yapımını arttırır.

6 PTH; UYARANLARI; Hiperfosfatemi Hipokalsemi Azalmış D Vitamini İNHİBİSYONU; FGF-23 Artmış Kalsiyum Armış Kalstriol Böbrekte; Proksimal tüpten Fosfor atılımını uyarır. Kemikte;Osteokastik ve osteoblastik aktiviteyi uyarırak kemik döngüsünü arttırarak kemikten Ca ve P salınımını arttırır

7 KBH-MKB Patogenezi Azalmış Böbrek Kitlesi Serum P P atılımı FGF-23 salgılanması Serum Ca Ca emilimi 1,25(OH) 2 D 3 P emilimi P geri emilimi PTH sekresyonu Serum P Adapted from Wetmore J and Quarles D. Nat Clin Pract Nephrol. 2009;5(1):24-33.

8 Kronik Böbrek Hastalığı-Mineral ve Kemik Bozukluğu (KBH-MKB) Vasküler kalsifikasyon Yumuşak doku kalsifikasyonu Arteriyel sertlik Kalsifikasyon Yükselmiş - PTH - Fosfor - FGF-23 - Alkalen fosfataz KVH Kırıklar Mortalite Laboratuvar Anormallikleri Kemik Hastalığı Azalmış - 1,25(OH) 2 D 3 - Kalsiyum Anormal kemik morfolojisi - Döngü - Mineralizasyon - Hacim - Doğrusal büyüme - Güç

9 KBH-MKB Patogenezi *Fosfat Retansiyonu *Kalsitriol ve *Kalsiyum konsantrasyonunda azalma *Paratiroid ; VDR,CaSR ve FGF Reseptör ile Klotho azalması ile artan PTH sonucunda Sekonderhiperparatiroidizm gelişir. Bozulan tüm bu dengelerin sonucunda ortaya çıkan kemik morfolojisindeki değişiklikler; Renal osteodistrofi olarak adlandırılmıştır. *kemik döngü *Mineralizasyon *ve volümdeki değişikliklere göre sınıflandırılır.

10 RENAL OSTEODİSTROFİ Osteitis Fibroza Kemik Döngüsü Mineralizasyon Volüm PTH vealp artmış Artmış ya da Normal Değişken Artmış Osteomalazi Azalmış Azalmış Artmış Genellikle azalmış, normal Adinamik kemik Hastalığı Azalmış Normal ya da Azalmış Azalmış Azalmış Mikst tip Artmış Azalmış Değişken Değişken KDIGO;Kidney Int. 2009; 76 (Suppl 113): 1-8

11 8963 Hasta Serum ipth, Ca, and P seviyeleri hedef aralıkların dışında olduğunda mortalite riski artmaktadır Floege, J et al. Nephrol Dial Transplant. 2010: online Apr 25

12 DEĞİŞİK PTH DÜZEYLERİNDE ÖLÜM RİSKİ

13 KBH-MKB Tedavisinin Hedefleri *Yüksek serum fosforun düşürülmesi *Kalsiyum düzeyinin normalize edilmesi *Anormal PTH düzeylerinin tedavisi (PTH düzeylerinin 2-9 kat arası tutularak Normal kemik döngüsünün korunması. Doku ve Vasküler komplikasyonların önlenmesi) *Osteporoz ilaçları ve büyüme hormonu ile kemik hastalığının tedavisi (Bifosfonatlar, Teriparatid, Denosumab)

14

15 VİTAMİN D ANALOGLARI

16 Vitamin D Doorenbos, C. R. C. et al. Nat. Rev. Nephrol. 5, (2009)

17

18

19 273 PD hastasınının %92 (251) sinde 25(OH)D3 eksikliği tespit Edilmiştir, PTH,P ALP düzeyleri ve CaXP arasında ilişki bulunmamış, diyabetiklerde bu sıklık daha belirgin.

20 KBH da Vitamin D düzeyi ve mortalite ilişkisi PROSPEKTİF GÖZLEMSEL ÇALIŞMA GFH <60 ml/dk olan 444 hasta / Ortanca izlem süresi 9.4 yıl Pilz S, et al. Nephrol Dial Transplant 2011;March 4

21 Genel populasyonda 25(OH)D vit düzeyi mortalite ilişkisi 20 yaş üzeri vakanın (1988-!994) 2000 yılına kadar takiplerinde; <17,8 ng/ml 25(OH)D düzeylerinde tüm nedenlere bağlı mortalite için bağımsız risk faktörü olduğu ifade edilmiştir <17.8ng/ml Melamed ML, Arch Intern Med August 11; 168(15):

22 Hemodiyaliz hastalarında 25(OH)D düzeyleri mortalite ilişkisi Yaşları 66±8 yıl olan 1108 Diyabetik Hemodiyaliz hastasının 4 yıl takipleri sonucunda 25(OH)D <39 nmol/ml (15ng/ml) *Ani Kardiyak ölüm 3 kat artarken *Kardiyovasküler olay ve tüm nedenli mortalite anlamlı artmış *İnme, enfeksiyon nedenli ölüm anlamlı olmamakla birlikte artışlar izlenmiş comjournal (2010) 31,

23 194,932 KBY li hastayı kapsayan 14 çalışmanın 3-5 yıllık takiplerini inceleyen bu review ; sonucunda; D Vitamini alan gurup kontrolle karşılaştırıldığında Tüm nedenlere bağlı mortalitenin (RR 0.73,95% Cl 0,44-0,92 ) KV mortalitenin (RR 0,63,95% Cl 0,44-0,92) D vitamini alan guruplarda anlamlı olarak azaldığı tespit edildi.

24 HD Hastalarında Aktif D Vitamini Tedavisinin Sağkalıma Etkisi HD hastası 7203 Oral Vit D alan 8801 plasebo ortalama 20 aylık izlem sonucunda; %40 ın üzerinde Mortalitede azalma tespit edilmilştir %42 %42 %42 %50 Naves Diaz M, et al. Kidney Int 2008;74:

25 51037 HD hastasının 2yıllık izleminde iv D vitamini alan (kalsitriol/parikalsitol) D vitamini almayan olgularda mortalite riski Teng M, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:

26 Vitamin D ve yan etkiler arasındaki U eğrisi ilişkisi

27 VİTAMİN D ANALOGLARI **PARİKALSİTOL *DOKSEKALSİFEROL *22-OKSAKALSİTRİOL *FALEKALSİTRİOL AKTİF D VİTAMİNİ KALSİTRİOL ALFAKALSİDOL Kalsitrolün Yan zincir ve A-halkasında modifikasyonlar ile vitamin D türevleri elde edilmiştir

28 VİTAMİN D ANALOGLARI Parikalsitol, Selektif, D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonuna izin veren sentetik, biyolojik olarak aktif bir D vitamini analoğudur. Parikalsitol paratiroid bezlerdeki VDR nü, barsaklardaki VDR nü arttırmadan, selektif olarak upregüle eder Kemik rezorpsiyonu üzerinde daha az etkiye sahiptir. Ca/P yükselmesi daha sınırlıdır. Paratiroid bezlerindeki kalsiyuma duyarlı reseptörleri de upregüle ederek daha güçlü PTH inhibisyonu sağlar.

29 Parikalsitol Parikalsitrol hemodiyaliz hastalarında kalsiyum emilimini %14 azaltmaktadır,

30 4 Hafta Parikalsitol Tedavisi ile Kardiomyopatide gerileme Sol Ventrikül Fibrozisi Perivasküler Fibrozis Üremi myokardda belirgin interstisyel fibrosis ve perivasküler fibrozise neden olur. 4 Hafta Parikalsitol tedavisi bu parametreleri belirgin olarak düzeltir. Mizobuchi M et al J Steroid Biochem Mol Biol. 121:

31 Kalsitriole Dirençli Hastalarda Parikalsitol ile Sürdürülebilir Tedavi Parikalsitol; Vit D tedavisine dirençli yada tolere edemeyen 43 SHPT li olgu da ; Ca ve P düzeylerinde anlamlı değişikliğe yol açmaksızın PTH düzeylerini etkili bir biçimde düşürmüştür.. Tonbul HZet al. Renal Failure 2012; 34 (3): Tonbul HZet al. RenalFailure 2012; 34 (3):

32 Parikalsitol + Sinakalset vs Kalsitriol + Sinakalset n=51 Parikalsitol + Sinakalset Kalsitriol + Sinakalset p Değeri ipth Baskılama% %33,7 %6,1 < 0,011 Ortalama sinakalset dozu 25,2 ± 16,1 mg 42,0 ± 15,2 mg < 0,01. Sezer S.et al. JAm SocNephrol; 2012, 23, 310A-311A TH- PO908ASNKidney Week Nov SezerS.et al. JAm SocNephrol; 2012, 23, 310A-311A TH-PO908ASNKidney WeekNov2012

33 Hemodiyaliz Hastalarında Parikalsitol Tedavisi ile SVH de Gerileme Bodyak N et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(43):

34 HD Hastalarında VDRA nin Sağkalıma Etkisi ; FARO-2 observational study Çok merkezli prospektif çalışma; 568 Hasta, 2 yıllık izlem VDRA alan; 389 (68.5) Almayan; 179 (31.5) Messa et al. BMC Nephrology (2015) 16:11

35 Sağkalım (%) Selektif VDR aktivasyonunun Sağkalım avantajı Parikalsitol 60 P< Kalsitriol yıllık izlem; sağkalım avantajı: 10 parikalsitol vs kalsitriol: % İzlem süresi ( ay) K. Amerika daki hasta, fresenius merkezleri paricalcitol alan 29,021 hasta calcitriol alan 38,378 hasta Ca/P değişiklik yüzdesi p<0.001 PTH supresyonu Daha iyi Kalsitriole geçiş Parikalsitole geçiş P= yıllık izlem sağkalım avantajı : parikalsitol vs kalsitriol: % İzlem süresi (ay) Rejimler arası dönüşüm yapılan hasta sayısı16,483 Teng et al. N Engl J Med. 2003;349:

36 58058 hastanın 2 yıllık izlemleri sonucunda; Parikalsitolün Tüm Nedenlere bağlı Mortaliteye Etkisi; %20 oranında azalttığı tespit edilmiştir

37 Sonuçta; Solvetrikül kitle indexi ve diyastolik disfonksiyonda anlamlı bir düzelme olmadı

38 a post hoc analysis of the PRIMO trial; çalışmaya dahil edilen 196 hastanın 103 ü 2µg/gün oral parikalstrol 93 ü plasobo aldı P<0.002 P<0.03 Sol vetrk.diastolik fonksiyonunun indikatörü olan LAV ile BNP düzeylerinde belirgin azalma saptandı KV nedenli hastaneye yatışların anlamlı olarak azaldığı ifade edildi Tamez et al.american Heart Journal 2012;164 (11); 6;

39 Effect of Paricalcitol on Left Ventricular Mass and Function in CKD The OPERA Trial Prospektif, randomize, plasebo kontrollü, çift kör 60 hasta, LVH(+), KBH Evre hafta takip Parikalsitol 1µg/gün X Plasebo Sonuç; Parikalsitol grubunda, PTH, ALP ve Kardivasküler nedenli hospitalizasyonda anlamlı azalma SV strüktür ve fonksiyonlarında belirgin düzelme yok, hiperkalsemi belirgin Wang AYM, J Am Soc Nephrol 25: , 201

40 *D vitamin eksikliği artmış CV ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilşkilidir. *D Vitamini ve analokları ile tedavi anlamlı PTH düşüşleri sağlarken *Az sayılı vakaları içeren çalışmaların incelendiği meta analizlerde D Vit ya da analokları ile tedavinin mortaliteyi azaltama ve uzamış sağkalım ile ilişkilerini söylemek için henüz erkendir.

41 Bu meta analizde parikalsitrol ile diğer non selektif/selektif VDR aktivatörleri karşılaştırılmış ve PTH süpresyonu ve Ca/P düzeylerinde artış açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır.

42 Calcium + mimetic (taklitçi) Kalsimimetik CaR düzeyinde Ca'un etkisini taklit eden veya CaR ün görevini düzenleyen küçük moleküller

43 Kalsimimetiklerin Rolü: Kalsimimetikler CaSR nün özel konfigürasyonunu değiştirir CaSR ün kalsiyuma afinitesini artırır

44 Kalsimimetikler Paratiroid hücre proliferasyonunu engeller Hiperkalsemi ve/veya hiperfosfatemi riski Yaratmaksızın CaSR ün Ca a yanıtını arttırarak PTH sentezini azaltırlar. *NPS R_567 (Fenilalkilaminler) PI-PLC Gq/11 AC G1 *AMG 073 (Sinekalset) *AMG 416(Etelcalsed) Drüecke TB, NDT,19(suppl 5):v20-v26, 2004

45 CaR (% positif hücre) İleri SHPT de Kalsiyum Algılayıcı Reseptör (CaR) Ekspresyonu Azalır. 80 P < Normal Diffüz Nodüler Hiperplazi Türü Gogusev J et al. Kidney Int 1997;51:328 36

46 Ca a Duyarlı Reseptör Expresyonu Azaldıkça Hücre Proliferasyonu Artar Ca Sensing receptor FOSFOR YÜKSELDİKÇE Cell proliferation CaSR EXPRESYONU AZALIR PARATiROiD HÜCRE PROLİFERASYONU POSFOR KONSANTRASYONU İLE DİREKT İLİŞKİLİDİR PARATiROiD HÜCRE PROLİFERASYONU CaSR EXPRESYONU İLE TERS İLİŞKİLİDİR Brown AJ. Kidney Int 55: , 1999

47 Paratroid bezi volümü Ichii et al. Nephron Clin Pract 2010 Komaba et al. CJASN 2010

48 KDOQ Hedeflerine Ulaşan Hasta (%) 80 Standard tedavi (n = 409) Cinacalcet + standard tedavi (n = 547) ipth Ca P Ca x P PTH & Ca x P Standart tedaviye göre Cinacalcet ile daha fazla hasta KDOQI hedeflerine ulaşmıştır Moe SM, et al. Kidney Int. 2005;67:

49 Hedefe ulaşan hasta oranı (%) Vitamin D dozu (mcg/hafta) CONTROL ÇALIŞMASI Amaç : Yüksek doz D vitamini ile PTH kontrolü sağlanan ancak yüksek CaxP olan hastalarda Cinacalcet tedavisi ile (Azaltılan D vitamini + Cinacalcet ile daha fazla sayıda hasta hedefe ulaştı) Bazal Değerlendirme Fazı ** 12 N = * ** PTH 300 pg/ml * p < 0.01; ** p < Ca x P 55 mg 2 /dl 2 PTH 300 pg/ml ve Ca x P 55 mg 2 /dl 2 Chertow GM et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:

50 1865 RRT gören hastanın incelendiği gözlemsel çalışmada ; %90 nı P bağlayıcı % 62 si vitamin D preparatı kullanan çoğu kontrolsüz PTH düzeyinde (ortalama :721 pg/ml) hasta Cinecalset uygulaması sonrası 12 aylık izlemde; * Ca, P, PTH, CaxP düzeylerinin KDOQI tarafından önerilen düzeylere geldiği gözlenmiştir

51 Ortalama 6 yıldır RRT gören 741 HD hastası Hedef PTH < 250 pg/ml Block et al. NEJM 2004

52 5976 sinakalset kullanan ve kullanmayan hasta Gözlemsel prospektif çalışma 26 ay takip Sinakalset kullanan gurupta hem KV mortalite hem de tüm nedenlere bağlı mortalite anlamlı olarak azdı.

53 Paratiroidektomi %93 P=0.009 Kemik kırıkları %54 P<0.005 CV hospitalizasyon %39 P=0.04 %54 Mortalite %19 P=0.07 Sinakalsetin Klinik Sonuçlara Etkisi;( Benzer 4 RKÇ nın analizi; 1184 hastanın takip: 6-12 ay)

54 Gözlemsel bir çalışmada; hasta 26 ay takip ediliyor geleneksel tedaviye göre, Sinakalset ile tüm nedenlere bağlı ve KV mortalite daha düşük bulunuyor

55

56 EVOLVE Çalışmasının Tasarımı Tarama Fazı En çok 30 gün Titrasyon Fazı (Vizit Q2 Hft) Takip Fazı (Vizit Q8 Hft) Plasebo + standart tedavi (n = 1,900) shpt si olan HD hastalarında sinakalset tedavisinin ölüm ve nonfatal kardiyovasküler olaylar üzerine etkisini Araştıran RKÇ. Araştırma Popülasyonu Yaklaşık 1,882 hastada primer birleşik olay geliştiğinde sonlanacak, olay güdümlü çalışma Sinakalset + standart tedavi (n = 1,900) Hemodiyaliz ipth 300 pg/ml Ca 8.4 mg/dl Ca x P 45 mg 2 /dl 2 1. Gün 20. Hafta 52. Hafta Tüm hastalar, hekimin takdirine bağlı olarak, gerektiğinde, D vitamini sterolleri alabilir. Çalışmaya alınma = ~ 1.5 yıl Takip periyodu = ~ 2.5 yıl. N Engl J Med 2012; 367:

57 Olaysızlık Oranı Primer birleşik sonlanım noktasına kadar geçen süreye dair Kaplan-Meir grafiği (ölüm, miyokard infarktüsü, stabil olmayan anjina nedeniyle hastaneye yatış, kalp yetmezliği veya periferik vasküler olay) Sinakalset Plasebo Risk azalması: %7 (NS) Tehlike oranı: 0.93 (%95 GA, 0.85, 1.02) Log-derecesi, P = Risk altındaki hastaları Zaman (ay) Chertow G, et al. N Engl J Med. Epub 2012 Nov 3; DOI: /NEJMoa

58 Sekonder Sonlanım Noktaları: Genel Bakış (ITT Analizi) Sonlanım Noktası Sinakalset n = 1,948 (%) Plasebo n = 1,935 (%) HR (%95 GA) P değeri Primer birleşik sonlanım noktası 938 (48) 952 (49) 0.93 (0.85, 1.02) Tüm nedenlere bağlı mortalite 703 (36) 718 (37) 0.94 (0.85, 1.04) Miyokard infarktüsü 187 (10) 183 (9) 0.97 (0.79, 1.19) Stabil olmayan anjina nedeniyle hastaneye yatış 56 (3) 66 (3) 0.82 (0.58, 1.18) Kalp yetmezliği 206 (11) 236 (12) 0.82 (0.68, 0.99) Periferik vasküler olay 184 (9) 200 (10) 0.87 (0.72, 1.07) Sekonder sonlanım noktaları Kardiovasküler mortalite 377 (19) 391 (20) 0.92 (0.80, 1.07) İnme 115 (6) 102 (5) 1.07 (0.82, 1.40) Kemik kırıkları 238 (12) 255 (13) 0.89 (0.75, 1.07) Paratiroidektomi 140 (7) 278 (14) 0.44 (0.36, 0.54) < HR= Tehlike oranı; GA = güven aralığı. Chertow GM, et al. N Engl J Med. Epub 2012 Nov 3; DOI: /NEJMoa

59

60 Paratroidektomi Cunningham et al. KI 2005 Lafrance et al. BMC Nephrol 2013 Parfrey et al. J Clin Endocrinol Metab 2013

61 Buna Karşın; 8481 hastayı kapsayan 25 yayının incelendiği bu meta-analizde; Cinekalset alan gurupla kontrol guruplarının karşılaştırılmasında; *Cardiovasküler ve tüm nedenlere bağlı mortalitede anlamlı bir azalma olmamış. *Kırık riski cinekalcet gurubunda azalmakla birlikte anlamlı değil *Paratiroidektomi sıklığı cinacalcet gurubunda anlamlı olarak düşük bulunmuş. P<0.001 *Yan etki bulantı ve hipokalsemi anlamlı olarak fazla p<0.001

62 2x3 μg parikalsitriol,0,5x3 μg kalstriol /hafta 30μg/gün cinecalcet

63 Dializat kalsiumu 1.50 mmol ve ca içeren fosfor bağlayıcı kullanan olgularda PTH anlamlı olarak cinekalset gurubunda daha fazla düşmüştür

64 276 HD hastası; randomize 129 IV/ 143 oral tedavi 28 haftalık izlem SHPT etkisi

65 51 parikalstiriol, 47 cinekalset + Doksekarsiferol alan toplam 98 HD hastasının karşılaştırıldığı çalışmada 28 haftanın sonunda parikarsitrol hedefe ulaşma bakımından ve daha ucuz tedavi maliyeti açısından anlamlı oranada avantajlı bulunmuştur.

66 faz 3 randomize çift kör çalışma 683 HD hastası PTH > 500 pg/ml 26 hafta takip PTH düzeylerinde %30 daha fazla düşüş Hipokalsemi fazla GİS Semptomları benzer

67

68 3.1.3: KBH E3a-5D hastalarında, 25 (OH) D (kalsidiol) düzeylerinin ölçülebileceğini D vitamini eksikliği ve yetersizliğinin, genel popülasyon için önerilen tedavi stratejilerini kullanarak düzeltilmesini öneriyoruz. ( 2C )

69 Bölüm 4.1: Yüksek Serum Fosfatın Azaltılması ve Serum Kalsiyumun Bakımı Amaçlanan CKD-MBD Tedavisi 4.1.1: KBH E3a-5D'li hastalarda, KBH-MKH tedavileri fosfat, kalsiyum ve PTH düzeylerinin seri değerlendirilmelerine dayanmalıdır. ( Not Graded ) 4.1.2:KBH E3a-5D hastalarında yüksek fosfat düzeylerini normal aralığa düşürmenizi öneririz.

70 4.1.4: KBH E5D hastalarında, diyalizat kalsiyum konsantrasyonu 1.25 ve 1.50 mmol / l (2.5 ve 3.0 meq / l) arasında kullanmanızı öneririz. ( 2C ) 4.1.6: KBH E3a-5D'nin fosfat düşürücü tedavisi gören yetişkin hastalarda, kalsiyum esaslı fosfat bağlayıcılarının dozunu sınırlamayı öneriyoruz. ( 2B )

71 4.1.8: KBH E3a-5D'li hastalarda, tek başına veya diğer tedavilerle birlikte hiperfosfatemi tedavisinde diyet fosfat alımını sınırlandırmayı öneriyoruz ( 2D ). Diyet önerileri yaparken fosfat kaynağını (örneğin hayvan, sebze yada katkı maddeli) dikkate almak mantıklıdır ( Not Graded ) : KBH E5D hastalarında, persistan hiperfosfatemi tedavisinde artan diyalitik yöntemlerle uzaklaştırılmasını öneriyoruz. ( 2C )

72 Bölüm 4.2: CKD-MBD'de Anormal PTH Düzeylerinin Tedavisi 4.2.2: Diyalize girmeyen KBH E3a-5'li yetişkin hastalarda, kalsitriol ve vitamin D analoglarının rutin olarak kullanılmamasını öneriyoruz ( 2C ). KBH E4-5 olan hastalarda ciddi ve ilerleyici hiperparatiroidizm olan hastalar için kalsitriol ve vitamin D analoglarının rezerve edilmesi mantıklıdır. ( Not Graded )

73 4.2.3: KBH E5D'li hastalarda, PTH düzeylerini normalin üst sınırının yaklaşık 2 ila 9 katı arasında tutmayı öneririz. ( 2C ) Bu aralıktaki herhangi bir yönde PTH düzeylerinde belirgin değişikliklerin, bu aralığın dışındaki seviyelere ilerlemeyi önlemek için tedaviye başlama veya tedaviyi değiştirmek için hızlı olunmasını öneriyoruz. (2C )

74 4.2.4: KBH E5D'si PTH-düşürücü tedavi gerektiren hastalarda, kalsimimetik, calcitriol veya D vitamini analoglarını tek başına veya birlikte kullanımını öneriyoruz. ( 2B )

75 TND Registry, 2016

76 Özet olarak Vitamin D ve Analoglarının tedavisinde; *VDR aktivasyonu; diyaliz hastalarında kemik ve kalsiyumfosfor metabolizması üzerinde yarattığı etkinin ötesinde bazı mekanizmalarla sağkalımı arttırabilir. *Bu etki hiperkalsemi beklentisinin azlığı, daha etkin PTH baskılama kapasitesi gibi nedenlerle svdra kullanımı ile daha da belirgin şekilde ortaya çıkmakta vesvdra kullanımı mortalite ve morbiditedeki düşüş açısından kalsitriol kullanımına göre olumlu etkiler gösterebilmektedir, *VDR aktivatörlerinin kardio-vasküler ve renal korunma açısından etkinliğini kanıtlamak için ana son noktaları içeren uzun dönem klinik çalışmalara gereksinim vardır.

77 Evre3-5 KBH da Aktif ViD analoglarının kullanımından kaçınılmalı artan PTH riskine karşı saklanmalıdır. Hiperfosfatemi ve hiperkalsemi varlığında Vitamin D analogları kısıtlanmalı yada kesilmeli. PTH düzeyi üst sınırın 2 katının altına inmesi D vitamini kesilmelidir.

78 Sonuç olarak;cinekalset tedavisinde *İlk çalışmaların sonuçları sinakalsetin vasküler kalsifikasyonun progresyonunu yavaşlattığı yönündedir. *Paratiroidektomi riskini anlamlı derecede azaltmaktadır. *Mortalite üzerine olumlu etkisi gösterilmiştir ancak kanıtlar henüz çok güçlü değildir. *Hipokalsemiye neden olabileceğinden bu gurup hastalarda D vitamini ile birlikte kullanımı tercih edilmelidir.

79 SON SUT DÜZENLEMESİ

80 TEŞEKKÜRLER.

81 Geri Ödeme Kriterleri Mart 2010, sayılı Resmi Gazete, C Parikalsitol Kullanım İlkeleri 2. 4 Mayıs 2013, Sayılı Resmi Gazete

82 SUT(SGK) & SİNAKALSET-1 D- Cinacalcet kullanım ilkeleri (1) Hemodiyaliz ya da periton diyaliz tedavisi altında bulunan diyalizat kalsiyumunu 1.25 mmol/l ile kullanılmasına rağmen albumin ile düzeltilmiş serum kalsiyum değeri 10.5 mg/dl, parathormon (PTH) düzeyi 700 pg/ml ve üzerinde olduğu belgelenen hastalarda cinacalcet tedavisi başlanabilir. (2) Serum P ve CaxP (çarpımı) değerleri ne olursa olsun PTH düzeyi 1000 pg/ml üzerinde olan hemodiyaliz ve periton diyaliz hastalarında PTH düzeylerini baskılamak amacıyla cinacalcet tedavisi başlanabilir.

83 SUT(SGK) & SİNAKALSET-2 (3) Yukarıdaki hasta gruplarında serum Ca düzeyi 9.0 mg/dl altına düşen veya PTH düzeyi 400 pg/ml nin altına düşen hastalarda cinacalcet tedavisi kesilir. (4) Hemodiyaliz veya periton diyaliz tedavisi altındaki hastalarda, başlangıç değerleri nefroloji uzmanınca düzenlenen raporda belirtilmek kaydıyla, nefroloji uzmanları veya diyaliz sertifikalı uzman hekimler tarafından en fazla 3 ay öncesine ait Ca ve PTH değerleri reçeteye eklenmek suretiyle reçete edilebilir. Reçete tekrarında yeni tetkik sonuçlarının reçeteye eklenmesi gerekmektedir.

84 3.1.5: KBH E3a-5D'li hastalarda, birlikte değerlendirilen serum kalsiyum ve fosfat değerlerinin kalsiyum fosfat ürününün matematiksel değeri (Ca P) yerine klinik uygulamaya kılavuzluk etmek için kullanılmasını öneriyoruz. ( 2D ) 3.1.6: KBH E3a-5D'li hastalar için laboratuvar testleri raporlarında, klinik laboratuvarların klinisyenleri gerçek deney yöntemini bilgilendirmelerini ve yöntemlerdeki, örnek kaynağındaki (plazma veya serum) herhangi bir değişikliği bildirmeleri ve özellikleri biyokimya verilerinin uygun şekilde yorumlanmasını kolaylaştırır ( 1B ).

85 2x3 μg parikalsitriol,0,5x3 μg kalstriol /hafta 30μg/gün cinecalcet

86 3.1.1/3.1.2 CKD-MBD Biyokimyasal anormallikler Evre Ca/P PTH ALP aktivitesi Evre 3a-3b 6-12 ay 12 - Evre ay 6-12 ay Evre5-5D 1-3 ay 3-6 ay 12 ay ya da sık

87 CKD-MBD Tanı: Kemik 3.2.1: KBH-MKH ve / veya osteoporoz için risk faktörleri bulunan KBH E3a-5D hastalarında sonuçların tedavi kararlarını etkilemesi halinde kırık riskini değerlendirmek için KMY testi öneriyoruz ( 2B ) : KBH E3a-5D'li hastalarda, renal osteodistrofi türünün bilinmesi tedavi kararlarını etkiliyorsa bir kemik biyopsisi yapmak mantıklıdır. ( Not Graded )

88 KBY hastalarında D vitamini eksikliği yaygındır. D vitamini eksikliği albuminuri, hipertansiyon, endotel disfonksiyonu, arteryel katılık ve SVH gibi birçok kardiyovasküler risk faktörü ile ilişkilidir. Hayvan çalışmalarında böbrek hastalığı üzerine olumlu etkisi gösterilmiştir. D vitamini tedavisi albuminuriyi azaltır.

89 Sonuç olarak Vitamin D ve Analoglarının tedavisinde KBH da tedavi;hiperfosfatemi, hiperparatiroidi ve hiperkalseminin vasküler kalsifikasyon ve mortalite üzerindeki potansiyel rolleri nedeniyle tedavinin hedefi serum fosfor ve PTH seviyelerini kontrol altında tutmak ve tedavinin bir sonucu olan hiperkalsemiyi önlemek olmalıdır

90 Serum 25(OH)D düzeylerine göre vitamin D durumu >150 ng/ml toksisite >30 ng/ml yeterli ng/ml yetmezlik <20 ng/ml eksiklik <10 ng/ml ciddi eksiklik

91 Bölüm 3.3: CKD-MBD Tanı: Vasküler Kalsifikasyon 3.3.1: KBH E3a-5D hastalarında, lateral karın radyografisinin vasküler kalsifikasyonun varlığını veya yokluğunu tespit edebileceğini ve kapak kalsifikasyonunun varlığını veya yokluğunu tespit etmek için bir ekokardiyogramın kullanılabileceğini öneriyoruz bilgisayarlı tomografiye dayalı görüntülemeye mantıklı bir alternatif olarak ( 2C ) : Bilinen vasküler veya kapak kalsifikasyonu olan CKD E3a-5D'li hastaların en yüksek kardiyovasküler risk gurubunda düşünülmesini öneririz. ( 2A )

92 SHPT de Vitamin D nin Biyokimyasal parametreler üzerine etkisi Vitamin D Ca + P ipth Vitamin D SHPT

93 KBY de azalmış VDR aktivasyonu