Şişman Çocuklarda Kalp-Damar ve Böbrek Hastalığı Gelişimi ile Dolaşan Endotelyal Mikropartiküller

Transkript

1 Şişman Çocuklarda Kalp-Damar ve Böbrek Hastalığı Gelişimi ile Dolaşan Endotelyal Mikropartiküller Zübeyde Gündüz, İsmail Dursun, Sebahat Tülpar, Funda Baştuğ, Ali Baykan, Ali Yıkılmaz, Hakan Poyrazoğlu, Türkan Patıroğlu, Ruhan Düşünsel, Leyla Akın Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Nefroloji, Kardiyoloji, Radyoloji, İmmunoloji ve Endokrinoloji Bilim Dalları

2 Fazla tartılı olma ve obezite Vücut kitle indeksi (VKİ)= 2-19 yaşlarında yaş ve cinse göre; >%95: Obezite %85-95: Fazla tartılı olma 2000 CDC Growth Charts for the United States and expert committee

3 Obezite sıklığı International Obesity Task Force 2000 yılında 5-17 yaş çocuklarda Fazla tartılı olma %10 Obez %2-3 Dünya çapında 155 milyon fazla tartılı milyon obez çocuk Pietrobelli et al. Angiology 2008; 59

4 Obezite sıklığı WHO göre Dünyada en yaygın sağlık sorunlarına katkısı olan risk faktörleri içinde 6. sırada ~ 110 milyon çocuk fazla tartılı ve obez Wang ve Lobstein (Int J Pediatr Obes 2006; 1): Artan global çocukluk obezitesi epidemisi var 25 ülkede okul çağı 42 ülkede okul öncesi çağı çocuklarda

5 Obezite sıklığı ABD verilerine göre son 30 yılda obezite sıklığı 2-5 yaş (%5 den %13.9 a) ve yaş (%5 den %17.4 e) çocuklarda 3 katı 6-11 yaş (%6.6 den %18.8 e) çocuklarda 4 katı artmıştır Daniels et al Circulation 2009; 119

6 Obezite sıklığı Sağlık Bakanlığı Türkiye Obezite (Şişmanlık) İle Mücadele ve Kontrol Programı ( ) Raporu 2010 Kayseri 6-17 yaş çocuklarda Fazla tartılı %10.6 Obez %1.6 İstanbul, Ankara ve İzmir yaş çocuklarda obezite %2

7 Obezite sıklığı Sağlık Bakanlığı Türkiye Obezite (Şişmanlık) İle Mücadele ve Kontrol Programı ( ) Raporu 2010 İstanbul özel eğitim kurumlarında 3-17 yaş çocuklarda Kızlarda obezite %14,7 Erkeklerde obezite % yaş erkek çocuklarında %34.4 ü obezite riski taşıyor Muğla 6-15 yaş çocuklarda Kızlarda obezite %7.6 Erkeklerde obezite %9.1

8 Obezite sıklığı Muğla merkez köylerde 6-15 yaş çocuklar Fazla tartılı olma %17 Obez %7.1 Kızlarda fazla tartılı olma %18.1, obezite %6.6 Erkeklerde fazla tartılı olma %16, obezite %7.6 Ankara 6-17 yaş çocuklarda obezite %4.8 Obez çocukların %55.6 sı kız Süzek ve Arı. Yeni Tıp Dergisi 2010; 27 Şimşek ve ark. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası 2005; 58

9 Çocukluk obezitesi ve sağlık riskleri? KB yükselmesi Erken ateroskleroz gelişimi Solunum sorunları Lipid ve lipoprotein bozuklukları Glukoz intoleransı, insülin direnci, hiperinsülinemi, tip 2 diabet Kronik böbrek hastalığı Karaciğer yağlanması Polikistik over hastalığı Pietrobelli et al. Angiology 2008;59 Daniels et al Circulation 2009; 119 Psikolojik ve sosyal sorunlar

10 Obezite ve KVH gelişimi? Kardiyovasküler hastalık (KVH) en sık ölüm nedeni KVH bir aterosklerotik proçes sonunda bulgu veriyor Aterosklerotik proçes çocuklukta başlamakta Obezite erken KVH gelişimi için önemli bir haberci Dos Santos et al. Arq Bras Cardiol 2008, 90

11 Obezite ve KVH gelişimi Erişkinlerde damar anatomisinde patoloji gelişmeden önce damar fonksiyonu bozulmakta Endotel fonksiyonunda azalma Arter uyumunda azalma İnflamatuvar belirteçlerde artış Çocuklarda obezitenin damar fonksiyon bozukluğu üzerine etkileri açık değil

12 Obezite ve KBH gelişimi? Obezite böbrek hastalık riskini arttırıyor Diabet Hipertansiyon Metabolik sendrom İnsülin direnci Hiperinsülinemi

13 Proinflamatuvar ve proatrojenik değişiklikler İnsülin direnci Karaciğer yağlanması Total ve LDL kolesterol artışı Oksidize LDL-K artışı Damar adezyon molekülü, TNF-α, CRP, IL-6 ve fibrinojen düzeylerinde artış Ergenlerdeki bu risk faktörleri genç erişkinlikte aterosklerozun başlangıcı olan IMK artışı için belirleyici Short et al. Vascular Health and Risk Management 2009; 5

14 Damar fonksiyon ve yapısının değerlendirilmesi Endotel fonksiyonu Akım ilişkili dilatasyon Arteriyel komplians İntima media kalınlığı Short et al. Vascular Health and Risk Management 2009; 5 Obez çocuklarda puberten önce brakiyal endotel ve düz kas fonksiyonu damar yapısında saptanabilir bir patoloji olmadan önce bozuluyor. Aggoun et al Eur Heart J 2008; 29

15 Endotel aktivasyonu? Dolaşan solubl adezyon molekülleri ICAM-1 VCAM-1 E selektin Dolaşan endotel mikropartiküller Dolaşan endotel hücreleri

16 Dolaşan endotel mikropartikülleri 0.1-1µm çapında membran kesecikleri Endotel disfonksiyonunu gösterir İnflamatuvar proçesde önemli rol oynarlar Prokoagülan özellikleri vardır Aterosklerotik plakların yapısında bulunurlar

17 Dolaşan endotel mikropartikülleri Vasküler endotelyal (VE)-cadherin (CD 144) endotel hücreleri arasında yer alan endotele çok spesifik bir adezyon molekülü Hücre proliferasyonu ve apopitozunun düzenlenmesi Endotel büyüme faktör reseptörlerinin fonksiyonunun düzenlenmesi

18 Dolaşan endotel mikropartikülleri S-Endo 1-ilişkili antijen (CD 146) endotel hücrelerinin birbirine yapışma yerinde lokalize olan membran bütünleyici bir glikoprotein Endotel hücrelerinin birbiriyle yapışmasının kontrolü

19 Dolaşan endotel mikropartikülleri

20 Dolaşan endotel mikropartikülleri Endotel hücre aktivasyonu aterosklerotik lezyonların gelişiminin öncüsü ve uyarıcısıdır Böbrek endoteli çok özel bir endotel olup sistemik hastalıklarda hedef organ olma durumundadır Endotel hücre aktivasyonu membran mikropartikülleri ve lökosit adezyon moleküllerinin oluşumu ve serbestleşmesi ile sonuçlanır Endotel hasarı olan durumlarda dolaşımda CD 144+ ve CD 146+ endotel mikropartikülleri saptanır Rabelink et al. Nat Rev Nephrol 2010; 6

21 Dolaşan endotel mikropartikülleri Erişkinlerde Preeklampsi Obezite Metabolik sendrom Diabetes mellitus Akut koroner sendrom Şiddetli hipertansiyon Multipl skleroz Vaskülitler Kronik böbrek yetmezliği

22 Dolaşan endotel mikropartikülleri Çocuklarda Henoch-Schönlein purpurası Kronik böbrek yetmezliği Dursun et al. Rheumatol Int 2010 Dursun et al. NDT 2009; 24

23 Amaç Bu çalışmada primer obezite tanısı alan çocuklarda kardiyovasküler risk faktörleri ve dolaşan endotelyal mikropartiküllerin damar ve böbrek hastalığı gelişimi ile ilişkisi araştırıldı

24 HASTALAR VE YÖNTEM

25 Hastalar Çalışmaya yaşları yıl olan 59 fazla tartılı ve şişman çocuk alındı VKİ yüzdelik: Fazla tartılı olma VKİ >95. yüzdelik: Şişman Erkek /kız oranı 32/27 Kontrol grubu vücut ağırlığı yaşına uygun olan yaşları 8,1-15,3 yıl olan 26 çocuktan oluştu VKİ < 85. yüzdelik Erkek/kız oranı 13/13

26 Hastalar Çalışmaya alınmama kriterleri Sekonder obezite Sistemik hastalık varlığı Genetik hastalık varlığı Kronik böbrek hastalığı varlığı Kronik akciğer hastalığı varlığı Kalp hastalığı varlığı Karaciğer hastalığı varlığı

27 Hastalar Antropometrik ölçümler Vücut ağırlığı Boy Üst kol orta kol çevresi Göbek çevresi Kan basıncı ölçümü Oturur pozisyonda 15 dakikalık dinlenmeyi takiben standart sfigmomanometre kullanılarak sağ koldan ölçüldü

28 Yaşam içi kan basıncı ölçümü Baskın olmayan koldan, Gündüz 30 dakikada bir, gece 60 dakikada bir ölçümler alındı Gündüz ve gece SKB, DKB ve OKB ortalamaları alındı

29 Bioelektrik impedans analizi RJL systems Quantum II analyser ve BC Body Composition Management Software kullanılarak yapıldı Total vücut suyu Hücre içi ve hücre dışı sıvı Vücut yağı Vücut yağsız kitlesi

30 Sonografik ölçümler Karotid arter intima media kalınlığı (kimk) Sol ana karotid arterden (bifurkasyon yerinin 1 cm distalinden) iki boyutlu US görüntüsünden ölçüldü Ekokardiyografik değerlendirme Sol ventrikül kitlesi İnterventriküler septum kalınlığı (IVSç), =Sol ventrikül internal çap (LVç), Sol ventrikül arka duvar kalınlığı (LVAD) kulanılarak hesaplandı Sol ventrikül kitlesi (gr) = 0,8 (1,04 x-y) + 0,6 x = [ IVSç + LVç + LVAD] 3 ve y = [ LVç] 3 Böbrek volümü ölçümü Her iki böbreğin en, boy ve derinliği ölçülerek hesaplandı Böbrek volümü (cm³)= en x boy x derinlik x 0.523

31 Böbrek itrah özellikleri GFH Schwartz formülü kullanılarak serum Cr den hesaplandı 24 saatlik idrar toplanarak Protein atılımı (mg/m²/saat) Albumin atılımı hesaplandı (mg/gün)

32 Kan örnekleri 8-12 saatlik açlığı takiben alındı Biyokimya çalışmaları: BUN, Cr, kan şekeri, sodyum, potasyum, klor, trigliserit, total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol Tam kan sayımı Akut faz reaktanları: ESH ve CRP Plazma insülin düzeyleri (RIA yöntemi) Endotelyal mikropartiküller: CD 144 ve CD 146

33 Endotel mikropartikülleri Trombositten fakir plazma insan umblikal endotel hücre kültürü ile 24 saat inkübe edildi Elde edilen süpernatandan CD 144+ ve CD 146+ endotel mikropartikülleri akım sitometri yöntemi ile sayıldı

34 BULGULAR

35 Antropometrik ölçümler ve BIA bulguları Değişken VKI 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p VKİ 28.2 ( ) 16.8 ( ) Boy (cm) ± ± Göbek çevresi (cm) 93 ( ) 64 (55-76) Kol çevresi (cm) 29.7 ( ) 20.5 (17-26) Yağ oranı (%) 37.6 ( ) 18.6 ( ) HİS (% TVS) 58.6 ( ) 61.3 ( ) HDS (%TVS) 41.4 ( ) 38,7 ( ) 0.004

36 Antropometrik ölçümler ve BIA bulguları *p=0.000 tüm gruplar arası, p=0.000 vs şişman #p= vs fazla tartılı,**p=0.05 vs şişman * * *,# ** * * *

37 Kan basıncı Kan basıncı VKI 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p SKB (mmhg) 120 (90-150) 110 (90-130) DKB (mmhg) 70 (60-90) 65 (60-80) OKB (mmhg) 86.7 ( ) 76.7 (70-97) # * #p= vs normal *p= vs normal **p= vs normal p= vs normal p= vs normal ** **

38 Yaşam içi kan basıncı ölçümü Kan basıncı VKI 85. yüzdelik Gündüz VKI <85. yüzdelik SKB (mmhg) 119 (97-157) 107 (93-121) DKB (mmhg) 64.9 ± ± 7.9 AD OKB (mmhg) 82.3 ± ± 6.7 AD Gece SKB (mmhg) 106 (93-138) 97 ( ) DKB (mmhg) 55.5 ± ± 6.6 AD OKB (mmhg) ± ± 7.01 AD p

39 Yaşam içi kan basıncı ölçümü * *p=0.01 vs normal **p= vs normal **

40 Obezite/Kan basıncı Değişken SKB DKB OKB Obezite derecesi VKİ Göbek çevresi Kol çevresi Yağ oranı r p r p r p Değişken Gündüz SKB Gece SKB Obezite derecesi VKİ Göbek çevresi Kol çevresi Yağ oranı r p r p

41 İnflamatuvar bulgular VKI 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p ESH (mm/sa) 25 (5-66) 15.5 (1-40) CRP (mg/l) 3.22 ( ) 3.22 ( ) BK (/mm 3 ) 6995 ± ± 1572 AD *p=0.003 vs şişman **p=0.000 vs şişman p=0.04 vs normal ** *

42 Lipid düzeyleri VKI 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p TG (mg/dl) ± ± Total kolesterol (mg/dl) ± ± 33.7 AD HDL-K (mg/dl) 44.7 ± ± 7.8 AD LDL-K (mg/dl) 97.6 ± ± 30.7 AD mg/dl * ** *p=0.009 vs normal **p=0.012 vs normal p=0.039 vs normal p=0.033 vs normal

43 İnsülin duyarlılığı VKI 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p Kan şekeri (mg/dl) 78.54± ± AD İnsülin (IU/ml) 15.6 ( ) 7.65 ( ) HOMA-IR 2.75 ( ) 1.42 ( ) * * *p=0.000 vs normal * *

44 Kardiyovasküler bulgular VKI 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p kimk (mm) 0.46 ± ± 0.02 AD SVK (g) ± ± SVKI (g/m 2 VYA) ± ± *p=0.024 vs şişman ** p= vs şişman *p=0.002 vs fazla tartılı ** p= vs şişman * *,** **

45 Karotid arter intima media kalınlığı Değişken VKİ Göbek çevresi Kol çevresi Yağ oranı CRP İnsülin Böbrek Volümü r kimk p

46 Böbrek hacmi ve GFH VKI 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p Böbrek Hacmi (cm 3 ) ( ) ( ) Böbrek H /m 2 VYA ± ± GFH (ml/dk/1.73m 2 ) ± ± AD * ** *p=0.003 vs normal **p=0.000 vs normal

47 Protein ve albumin itrahları VKI 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p Protein atılımı (mg/m 2 /saat) Albumin atılımı (mg/gün) 2.9 ± ± 1.5 AD 5.2 ( ) 4.95 (0.7-90) AD

48 Albumin atılımı Değişken Gece SKB Böbrek Hacmi SVK TG Total kolesterol Protein atılımı Kreatinin r Albumin atılımı p

49 Endotel mikropartikülleri Endotel partikülü VKI 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p CD 144 (s/µl) 281 ( ( ) CD 146 (s/µl) ± ± AD * *p= vs normal *

50 Endotel mikropartikülleri Değişken CD 144 SKB Obezite VKİ Göbek Ç Kol Ç ESH TG İnsülin HOMA-IR Böbrek Vol SVK SVKI r p

51 TARTIŞMA

52 Kan basıncı Hem SKB hem de DKB VKİ ile ilişkili Vücut ağırlığı arttıkça kan basıncı yüksekliği artmaktadır Chiolero et al. J Hum Hypertens 2007; 21 Obez çocukların %47 de yaşam içi sistolik kan basıncı yüksek Aggoun et al. Eur Heart J 2008;29 Fazla tartılı ve şişman çocuklarda muayene anında ölçülen sistolik ve diastolik KB yüksek Yaşam içi kan basıncı izleminde VKİ > 95. yüzdelikte olan çocuklarda gündüz ve gece SKB yüksek Bu Çalışma

53 İnflamatuvar belirteçler Fazla tartılı erkek ve kız çocuklarında CRP düzeyleri 3.74 ve 3.17 kez daha fazla Çocuklarda VKİ CRP düzeyleri için belirteçtir Visser et al. Pediatrics 2001; 107 Ford. Circulation 2003; 108 Obez çocuk ve ergenlerde CRP metabolik sendromun erken tanısı ve kardiyovasküler risk belirlenmesinde kullanılabilir bir belirteçtir. Soriano- Guillen et al. Eur J Endocrinol 2008; 159 VKİ > 95. yüzdelikte olan çocuk ve ergenlerde ESH ve CRP düzeyleri artıyor Ağırlık artışı inflamatuvar belirteçlerde artış ile birliktedir Bu Çalışma

54 Karotid arter IMK Hafif-orta düzeyde obez olan çocuklarda karotid IMK artıyor Karotid IMK obez çocuklarda artıyor ve yaş, SKB ve total kolesterol düzeyleri IMK ile ilişkili Woo et al. Int J Obes Relat Metab Disordd 2004; 28 Urbina et al. Circulation 2009; 119 Çocukluktaki LDL-kolesterol düzeyleri ve VKİ genç erişkin dönemde karotid IMK nın önemli bir göstergesidir Li et al.jama 2003; 290 VKİ > 95 yüzdelikte olan çocuk ve ergenlerde karotid arter IMK artmaktadır. Karotid arter IMK VKİ, vücut yağ miktarı, CRP ve insülin düzeyleri ve böbrek büyümesi ile doğru yönde artmaktadır Bu çalışma

55 Sol ventrikül kitlesi Çocuklarda ve genç erişkinlerde obezite ile SVK arasında anlamlı ilişki vardır. Li et al. Circulation 2004; 110 Çocuk ve ergenlerde hipertansiyon olsun ya da olmasın sol ventrikül hipertrofi prevalansı artmıştır Hanevold et al. Pediatrics 2004; 113 Frieberg et al. Eur Heart J 2004; 25 VKİ 85 yüzdelikte olan çocuklarda SVK artmaktadır Bu Çalışma

56 Metabolik bulgular Çocuk ve ergenlerde obezite arttıkça açlık kan şekeri, açlık insülin ve TG düzeyleri de giderek artmakta ve glukoz toleransı bozulmaktadır Bazal obezite derecesi glukoz toleransının zamanla bozulacağının anlamlı bir belirleyicisidir Weiss et al. NEJM 2004; 350 Weiss et al. Diabetes Care 2005; 28 Visseral yağlanması fazla, karın subkutan yağ oranı kısmen daha az, intrahepatik ve intramyoselüler yağ oranı fazla olan çocuklarda insülin direnci daha yüksektir Cali and Caprio JCEM 2008; 93 VKİ 85. yüzdelikte olan çocuklarda dislipidemi ve insülin direnci gelişmektedir Bu Çalışma

57 Böbrek volümü ve albumin atılımı Obez çocukların böbrekleri büyüktür. Böbrek uzunluğu yaş, boy, ağırlık, VKİ ve VYA ile ilişkilidir. Pantoja-Zuzuaregui et al. Pediatr Nephrol 2009;24 VKİ 85. yüzdelikte olan çocuklarda böbrek volümü artıyor. Vücut ağırlığı fazla olan çocuklarda albumin itrahı normal olanlardan farklı değil. Ancak albumin itrahı gece SKB ve böbrek volumu ile doğru orantılı olarak artmaktadır Bu Çalışma

58 Endotel aktivasyonu Çocukluk çağı obezitesinde dolaşan ICAM-1, VCAM-1 ve E-selektin düzeyleri artıyor Dolaşan ICAM-1 artışı insülin direnci ile ilişkilidir Desideri et al. JCEM 2005; 90 Jimenez et al. Eur J Endocrinol 2007; 156 Kan basıncı normal olan puberte öncesi obez çocuklarda endotel disfonksiyonu gelişiyor Bhattacharjee et al. BMC pediatrics 2010; 10 Obez çocuklarda endotel ve düz kas fonksiyon bozukluğu yaşam içi kan basıncı artışı ile birliktedir. Aggoun et al. Eur Heart J 2008; 29

59 Endotel aktivasyonu Fazla tartılı ve şişman çocuklarda dolaşan endotel hücre (CEC) sayısı artmaktadır. Aktive CEC sayısı VKİ, göbek çevresi, SKB ile doğru, HDL-kolesterol düzeyleri ile ters orantılıdır. Kelly et al. J Pediatrics 2010; 157

60 Endotel aktivasyonu Bizim çalışmamızda; VKİ 85. yüzdelikte olan çocuk ve ergenlerde endotel için çok spesifik adezyon molekülü olan VE-cadherin (CD 144) içeren partiküllerin sayısının çok anlamlı olarak dolaşımda arttığı bulunmuştur. CD 144 sayısındaki artış VKİ, göbek çevresi, kol çevresi ve yağ oranı ile güçlü ilişki gösterdi

61 Endotel aktivasyonu Bizim çalışmamızda; CD 144 düzeyleri TG, insülin ve HOMA-IR düzeyleri ile doğru orantılı bulundu ESH düzeyleri ile de doğru ilişki saptandı CD 144 artışı böbrek volümü ve SVK artışı ile de doğru orantılı idi. CD 144 sayısındaki artış karotid arter IMK artışı belirginleşmeden saptanmaktadır

62 Sonuç Çocukluk çağı obezitesinde erken dönemde endotel aktivasyonu başlamakta olup; endotel aktivasyonu insülin direnci ile bağlantılı gibi görünmektedir. Endotel aktivasyonu olan hastalarda sol ventrikül ve böbrek hipertrofisi oranı da yüksektir

63 TEŞEKKÜRLER