Predictive and prognostic factors in locally advanced breast cancer: effect of intratumoral FOXP3+ Tregs

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Predictive and prognostic factors in locally advanced breast cancer: effect of intratumoral FOXP3+ Tregs"

Temel Yaşar
5 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Predictive and prognostic factors in locally advanced breast cancer: effect of intratumoral FOXP3+ Tregs Lütfiye Demir, Seyran Yiğit, Hülya Ellidokuz, Çiğdem Erten, Işıl Somalı, Yüksel Küçükzeybek, Ahmet Alacacıoğlu, Suna Çokmert, Alper Can, Murat Akyol, Ahmet Dirican, Vedat Bayoğlu, Aysegül Akder Sarı, Mustafa Oktay Tarhan Clin Exp Metastasis 2013;30(8): TIBBİ ONKOLOJİ KONGRESİ ANTALYA,

2 Amaç Lokal ileri meme kanseri (LİMK) hastalarında neoadjuvan kemoterapiye yanıt ve sağkalım üzerinde FOXP3+ T lenfosit (Treg) infiltrasyonunun etkisi Treg infiltrasyonunun klinikopatolojik faktörlerle ilişkisini saptamak

3 Hastalar İzmir Atatürk Eğitim Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Kliniği, yılları LİMK tanısı 101 kadın hasta Neoadjuvan kemoterapi (antrasiklin-taksan) Etik Kurul onayı (Ege Üniversitesi;Karar no:12-1.1/56)

4 Değişken N % TANI YAŞI 50 yaş > 50 yaş MENOPOZAL DURUM Premenopozal Postmenopozal EVRE Evre IIIA Evre IIIB Evre IIIC İNFLAMATUAR MEME Evet Hayır KLİNİK AKSİLLER TUTULUM N N N N3 6 6 MULTİSENTRİK PRİMER Var Yok KLİNİK ÖZELLİKLER

5 Değişken N % HİSTOLOJİK TİP İnvaziv duktal karsinom İnvaziv lobüler karsinom İnvaziv duktal+lobüler karsinom 4 4 İnvaziv papiller karsinom 1 1 İnvaziv duktal+müsinöz karsinom 1 1 Medüller karsinom 2 2 İnvaziv mikropapiller karsinom 1 1 Apokrin karsinom 1 1 HİSTOLOJİK DERECE n % HG I HG II HG III PATOLOJİK ÖZELLİKLER Kİ67 İNDEKSİ Kİ67 < %1 1 1 Kİ67 % Kİ64 % Kİ P53 p53 (-) p53 < % p53 > %

6 ESTROGEN RESEPTÖRÜ n % ER (-) ER <% ER % ER %50 < % ER % PROGESTERON RESEPTÖRÜ PR (-) PR <% PR % PR 50 < % PR % TÜMÖR SUBTİPİ n % HR(-) HER2(-) HR(-) HER2(+) HR(+) HER2(-) HR(+) HER2(+) CERBB2 (HER2/NEU) CERBB2 (-) CERBB2 (1+) CERBB2 (2+) FİSH (-) CERBB2 (2+) FİSH (+) CERBB2 (3+) RESEPTÖR EKSPRESYONU VE TÜMÖR SUBTİPİ

7 Kemoterapi şekli NEOADJUVANT KT PROTOKOLÜ N % CR PR SD PD 2 FEC TEC ET FEC 4 DOCETAXEL TC AC 4 P TEC 3 TC+H AC 4 TH TOPLAM YANIT ORANLARI 15.8% 65.3% 15.8% 3.1%

8 Yöntem Tru-cut biopsi ve kemoterapi sonrası operasyon dokuları Parafine gömülü dokulardan poli-l-lizinli lamlara 4-5 mikron kalınlığında yeni kesitler alındı. Deparafinize olmaları için 60 C de bir gece etüvde bekletildi. Boyama işlemi DAKO Autostainer cihazında Flex-envision sistemi ile gerçekleştirildi. Primer antikor olarak FOXP3 Ab-Mouse monoclonal antibody 1:100 oranında dilüe edilerek 45 dakika inkübe edildi. Daha sonra yükselen derecelerde (%80, %96, % 99) alkollerden geçirildi. En az 5 intratümöral saha (x400 BBA). Her sahadaki FOXP3+ Treg ler sayıldı, 5 sahanın ortalaması o dokunun Treg infiltr. olarak kabul edildi.

10 İstatistik SPSS (version17) programı Treg infiltrasyonu için cut-off değer olarak medyan değer kullanıldı. İki değişken arasındaki ilişki x² (Chi-square) testi ile yapıldı. Sağkalım analizi Kaplan Meier analizi kullanılarak yapıldı. Alt ve üst sınırlar %95 güven aralığı (CI) içine belirtildi. Değişkenlere göre sağkalımlar arasındaki karşılaştırma Log-rank testi ile yapıldı. Relapssız sağkalım (RFS) ve genel sağkalım (OS) üzerine etkili bağımsız değişkenler ayrı ayrı çok değişkenli Cox regresyon analizi ile yapıldı. Yaşa ve evreye göre ortalama Treg sayısı karşılaştırması nonparametrik test olan Mann-Whitney U testi ile tümör subtiplerine göre ortalama kıyaslanması için Kruskal Wallis testi kullanıldı. Treg değişiminin değerlendirmek için Wilcoxon signed -rank test kullanıldı. Tüm analizler için anlamlılık sınırı p < 0.05 değeri kullanıldı.

11 BULGULAR Medyan takip süresi 27.7 ay ( ) Medyan yaş:49 (25-75) Prekemoterapi FOXP3+ Treg 60 hasta Medyan Treg: 11.5/BBA (1-89) 11.5/BBA- yüksek Treg infiltr <11.5/BBA- düşük Treg infiltr

12 Kemoterapi sonrası FOXP3+ Treg 71 hastada Medyan değer : 3.4/BBA (0-53.8) <3.4/BBA- düşük Treg 3.4/BBA- yüksek Treg Kemoterapi öncesi ve sonrası Treg bakılabilen olgular 42 hasta 73.8% hastada Treg de azalma, 26.2% da artış ya da değişiklik yok

13 MEME KANSERİ ALTTİPİ KT ÖNCESİ MEDYAN FOXP3 KT SONRASI MEDYAN FOXP3 DEĞİŞİM YÜZDESİ HR(-)HER2(-) 15,6 2,4 84,60% HR(-)HER2(+) 11 1,2 89% HR(+)HER2(-) 7,3 3,7 49,30% HR(+)HER2(+) %

14 Meme kanseri fenotipi N % Pre-KT medyan FOXP3+ Treg range Interquartile range Post-KT medyan FOXP3+ Treg Range Interquartile range P * Triple negatif % HER2(+) % HR(+) % Tüm grup % <0.0001

15 Treg infiltrasyonu ve klinik-patolojik özellikler arasındaki ilişki

16 Pre-KT düşük Treg Pre-KT yüksek Treg P Post-KT düşük Treg Post-KT Yüksek Treg EVRE N % N % N % N % IIIA P IIIB IIIC İNFLAMATUAR MEME KANSERİ Evet Hayır HİSTOLOJİ İnvaziv duktal karsinom İnvaziv duktal ca dışı HİSTOLOJİK DERECE G I-II G III

17 Pre-KT düşük Treg Pre-KT yüksek Treg Post-KT düşük Treg Post-KT yüksek Treg P ÖSTROJEN RESEPTÖRÜ N % n % n % n % ( ) (+) PROGESTERON RESEPTÖRÜ ( ) (+) HER2/NEU HER2( ) HER2(+) MEME KANSERİ ALT TİPİ HR( )HER2( ) HR( )HER2(+) HR(+)HER2( ) HR(+)HER2(+) P53 (+) ( ) Kİ-67 PROLİFER. İNDEKSİ <14% % P

18 Yanıt oranları Objektif yanıt: parsiyel +komplet yanıt. Klinik ve patolojik ORR olarak tanımlandı Klinik ORR : %81.1 (n=82) Klinik yanıtlı hastaların %56 sında patolojik yanıt saptandı, klinik yanıtsızların %20 sinde ise aslında patolojik yanıt olduğu gözlendi.

19 PKY meme : 13 hasta (%12.9) PKY aksilla: 15 hasta (%14.8) PKY hem meme hem aksilla: 5 (%4.9) PKY aksilla: ER(-)> ER(+) PR(-) >PR(+) HER2(+)>HER2(-) (anlamlı) PKY aksilla oranları HR(-)HER2(+) alt tipte en fazla (p=0.04) KT öncesi Treg yüksek olanlarda PKY oranları daha yüksek (AD) KT sonrası düşük Treg olanlarda PKY meme anlamlı olarak fazla (p=0.014)

20 Klinik objektif yanıt P Patolojik obj. yanıt P PKY meme P PKY aksilla P PKY meme+aksilla Pre-KT FOXP3+ düşük 79.20% 39.30% 14.30% 18.50% 7.10% yüksek 83.30% % % % % 0.66 Post-KT FOXP3+ düşük 88.90% 60% 25% yüksek 85.30% % % % % 0.05 FOXP3+ Treg düşüşü var 83.90% 60% 26.70% 31% 16.70% yok 90.90% % % % 0.4 0% 0.3 P

22 Sağkalım analizleri

23 RFS -Medyan RFS: 60.8 ay ( ; %95 CI) -35 hastada (%38.6) nüks, %64.1 i (n=25) uzak metastaz Beyin (n=15) >Akciğer (n=13)> Kemik (n=12)>karaciğer (n=8) > Plevral met (n=8) - İnflamatuar meme (p<0.0001), Grade III (p=0.0047), klinik yanıtsızlık (p=0.015), multisentrik rezidü tm (p=0.002), vasküler invazyon (p=0.03)-- RFS anlamlı olarak kısa - KT öncesi yüksek Treg olanlarda RFS daha kısa (AD) - HR(-)HER2(+) alt tipde RFS kısa (anlamlı) - PKY görülenlerde RFS uzun (AD)

25 OS Medyan OS: 66.2 ay ( ay; %95 CI) 25 ölüm (%28.7) Evre IIIC (p<0.001), grade III (p=0.048), kemoterapi öncesi yüksek Treg infiltr- (p=0.009) OS kısa Triple negatif alt tipte OS en kısa ancak fark anlamlı değil Kemoterapi sonrası yüksek Treg kısa OS (AD) Klinik yanıtlı hastalarda ve PKY olan hastalarda OS daha uzun ancak anlamlı değil..

27 Çok değişkenli regresyon analizi

28 İnflamatuar meme ca HR 95% CI P Evet Hayır 1 HR( )HER2(+) alt tip Evet Hayır 1 Postop multisentrisite Evet Hayır 1 Vasküler invazyon Evet Hayır 1 Histolojik derece GI-II GIII 1 Objektif klinik yanıt Hayır Evet 1 HR 95% CI p İnflamatuar meme ca Evet Hayır 1 Meme kanseri alt tipi HR( )HER2( ) HR( )HER2(+) Postop multisentrisite Evet Hayır 1 Histolojik derece GIII GI-II 1 Pre-KT Treg Yüksek Düşük 1 RFS (relaps) OS (ölüm)

29 Tartışma Yüksek Treg infiltrasyonunun KT e daha iyi yanıt verdiği, KT ile Treg infiltrasyonunda azalma olduğu KT sonrası FOXP3+ lenfosit infiltrasyonunun düşük olması-- PKY ile ilişkili Prediktif etki Yüksek Treg=Kısa sağkalım, alt tiplere göre ayrı ayrı bakıldığında da Treg düzeyi düşük olan daha uzun sağkalımla ilişkili! Prognostik etki

30 Ancak, Treg infiltrasyonun hangi tümörlerde daha fazla olduğu net değil.hr(-) ve HER2(+) tümörlerde Treg daha yüksek olsa da bu bütünü için söylenemez! Bazı meme kanseri alt tiplerinde, KT ile patolojik komplet yanıt oranı fazla olsa dahi RFS ve OS süreleri daha kısa. Bu nedenle biyolojik alt tip ve bazal Treg anlamlı prognostik parametreler olarak değerlendirildi.

31 Sonuç olarak, FOXP3+ Treg inhibisyonunun meme kanseri tedavisi açısından umut vadeden gelişmelerden olacağı düşünülebilir.

32 TEŞEKKÜRLER!

Benzer belgeler

MEME KARSİNOMLARINDA GATA 3 EKSPRESYONU VE KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ

MEME KARSİNOMLARINDA GATA 3 EKSPRESYONU VE KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ Aslı ÇAKIR 1, Özgür EKİNCİ 2, İpek IŞIK GÖNÜL 2, Bülent ÇETİN 3, Mustafa BENEKLİ 3, Ömer ULUOĞLU 2 1 Çorlu Devlet Hastanesi