Diyabetik Nefropati Tedavisinde Yeni Ajanlar: Sodyum Glukoz Transporter (SGLT) İnhibitörleri

Transkript

1 Diyabetik Nefropati Tedavisinde Yeni Ajanlar: Sodyum Glukoz Transporter (SGLT) İnhibitörleri Dr. Yunus Erdem Hacettepe Üniversitesi Nefroloji Bilim Dalı

2 Diyabet Kronik böbrek hastalığı Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Evre 5 Sessiz dönem Mikroalbüminüri Proteinüri Kronik böbrek yetmezliği

3 Risk oranı Tip 1 Diyabette Mikroalbuminüride Gerileme 6 yılda % vs > 26 HbA1c < 8 % Kolesterol < 198 Trigliserit < 145 Sistolik < 115 mmhg N Engl J Med 2003;348:

4 Yaşam Tarzı Değişiklikleri ve Metabolizma Düşük sodyum, düşük kalorili diet Kilo verme ile sempatik aktivitede azalma Düşük kan basıncı Büyük arterlerin katılığında düzelme Renal sodyum atılımında düzelme Periferik dirençde azalma Azalmış abdominal yağ N Engl J Med 2010:362:

5 Hipertansiyondan normotansiyona geçiş % Diyastolik KB değişimi Sistolik KB değişimi Diyette Şekerin Azaltılması ve Kan Basıncı Şeker tüketim grupları Circulation. 2010;121:

6 Dolaşımdaki Glukoz Kaynağı Hepatik katkı % Glukojenoliz % Glukoneojenez % Renal katkı % Glukojenoliz 0 Glukoneojenez% Diabet.Med. 27, (2010)

7 Kortikal hücrelerde Glukoz yapımı Medüller hücrelerde Glukoz kullanımı NATURE REVIEWS NEPHROLOGY doi: /nrneph

8 İnsülin Eliminasyonu Endojen insülin 30 ü/gün Ekzojen insülin İlk Geçiş Klirens % Klirens % Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008,

9 Böbrekler ve glukoz % 10 glukoz reabzorbsiyonu SGLT-1 % 90 glukoz reabzorbsiyonu SGLT-2 Günlük 180 g glukoz filtrasyonu Glukoz atılımı yok

10 SPLAY Eşik Teorik titrasyon eğrisi Tmg: 375 mg /dakika Glukozüri için teorik sınır 300 mg/dl gerçek değer 180 mg/dl Glomerülotübüler dengesizlik Fonksiyonel Morfolojik

11 İnsanda Sodyum Glukoz Taşıyıcılar (transporter) René Santer, and Joaquim Calado CJASN 2010;5:

12 SGLT (Sodium Glucose Transporters) SGLT-1 SGLT-2 Yer Barsak, böbrek Böbrek Şeker spesifitesi Glukoz affinitesi Glukoz transport Kapasitesi Glukoz / galaktoz Yüksek Km = 0.4 mm Düşük Glukoz Düşük Km = 2 mm Yüksek Görev Dietteki glukoz ve galaktozun emilimi Renal Glukoz emilimi Renal Glukoz emilimi Kidney Int. 2009;75:

13 SGLT Yapısı René Santer, and Joaquim Calado CJASN 2010;5: by American Society of Nephrology

14 Proksimal Tübül Hücresi Lümen Na + SGLT 2 Glukoz Glukoz K + Kan GLUT 2 Na + Na/K ATPaz

15 SGLT-2 İnhibitörleri İlaç Dapagliflozin Durum Türkiye, FDA, EMEA Canagliflozin FDA, EMEA Empagliflozin FDA, EMEA Ipragliflozin Japonya Luseogliflozin Tofogliflozin Japonya Japonya Ertugliflozin, Remogliflozin Sotagliflozin

16 Tübüllerde fazla şekerin zararı var mıdır?

17 SGLT2 yi kodlayan SLC5A2 Geni Mutasyon Analizi CJASN 2010;5:

18 Ailesel Renal Glikozüri Otozomal resesif SGLT-2 eksikliği Normal plazma glukozunda glikozüri Renal bozukluk yok Diyabet, üriner infeksiyon ve böbrek hastalığı riskinde artış yok

19 Gliflozinler ve plazma glukoz düzeyi mekanizmalar Tip 2 Diyabet Normal Tip 2 Diyabet Normal Tübüler maksimum glukoz reabzorbsiyonu Plazma glukoz eşiği NATURE REVIEWS NEPHROLOGY doi: /nrneph

20 Böbrekler ve glukoz % 10 glukoz reabzorbsiyonu SGLT-1 % 90 glukoz reabzorbsiyonu SGLT-2 Günlük 180 g glukoz filtrasyonu SGLT 2 inhibisyonu ile Glukoz atılımı gram Teorik atılım vs gerçek atılım

21 SGLT-2 İnhibitörleri ve Etkinlik SGLT2 inhibitörleri T2 DM hastalarında -diet ve egzersiz -Diğer oral hipoglisemik ajanlara ek olarak (metformin, sulfonilüre, pioglitazon, (DPP-4) inhibitörleri) -Üçlü oral tedavide -insulin tedavisi ile birlikte etkindir Drugs (2015) 75:33 59

22 DOI: /NEJMoa

23 Primer Son nokta 24. Haftada HbA1C < 7.0% Ciddi hipoglisemi oranı Diyabetik ketoasidoz DOI: /NEJMoa

24 Klinik Çalışmalarda Renal Koruma Albuminürinin engellenmesi Albuminürinin geriletilmesi GFR düşme hızının yavaşlatılması Renal replasman tedavi başlanması Ölüm

25 Canagliflozin (n: 483) vs glimepiride (n: 482) albuminüri Tüm hastalar İ acr 30 mg/g glimepiride canagliflozin JASN doi: /asn

26 Canagliflozin vs glimepiride egfr Kan şekeri Kan basıncı Kilo JASN doi: /asn

27 Empagliflozin ve Primer Sonlanım Aylar N Engl J Med 2015;373:

28 Major KV Olay Major KV Olay + Akut Koroner olay KV Ölüm KKY hastane yatışı Mİ İnme N Engl J Med 2015;373:

29 Original Article Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes Christoph Wanner, M.D., Silvio E. Inzucchi, M.D., John M. Lachin, Sc.D., David Fitchett, M.D., Maximilian von Eynatten, M.D., Michaela Mattheus, Dipl. Biomath., Odd Erik Johansen, M.D., Ph.D., Hans J. Woerle, M.D., Uli C. Broedl, M.D., Bernard Zinman, M.D., for the EMPA-REG OUTCOME Investigators N Engl J Med Volume 375(4): July 28, 2016

30 HbA1C Empagliflozin ve Renal Progresyon HbA1C Haftalar N Engl J Med 2016;375:

31 e GFR Empagliflozin ve Renal Progresyon Haftalar N Engl J Med 2016;375:

32 Empagliflozin ve Renal Sonlanım % 46 risk azalması N Engl J Med 2016;375:

33

34 Canagliflozin ve Metabolik parametreler Glikolize hemoglobin Vücut ağırlığı - 1,6 kg % Sistolik KB mmhg Diyastolik KB mmhg Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:

35 Canagliflozin ve Son Noktalar CANVAS Program Kardiyovasküler ölüm, nonfatal MI ve inme - % 14 Kalp yetmezliğine bağlı hastane yatışı - % 33 Albuminüri artışı Toplam renal olay -% 27 -% 40 Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:

36 Gliflozin ve Kardiyovasküler Kazanım Mekanizma Azalma Artış Glukoz İnsülin direnci Kan basıncı Vücut ağırlığı Arteryel katılık Ürik asit Plazma volümü SSS aktivitesi İnflamasyon ve oksidatif stres Albuminüri Anjiotensin 1-7 Ketonlar Hematokrit

37 SGLT İnhibisyonu ve Myokard Yakıt Metabolizmasında Değişim Sunder Mudaliar et al. Dia Care 2016;39: by American Diabetes Association

38 SGLT İnhibisyonu ve Ketoasidosis (?) Mekanizmalar Artmış keton düzeyleri Azalmış amonyak sentezi Dia Care 2016;39: NATURE REVIEWS NEPHROLOGY doi: /nrneph

39 Diyabetiklerde Gliflozinin Yan Etkileri Genital mikotik infeksiyon Üriner infeksiyon Hafif GFR düşüklüğü Hipovolemi Nadir ketoasidosis Kırık artışı Amputasyon

40 Empagliflozin ve İnfeksiyonlar N Engl J Med 2015;373: Supplementary Appendix

41 Empagliflozin ve Akut böbrek hasarı Akut böbrek yetmezliği Aylar N Engl J Med 2016;375: Supplementary Appendix

42 Canagliflozin ve Yan etkiler CANVAS Program Yan etki (1000 hasta yılı Canagliflozin Plasebo Toplam Amputasyon 6,3 3,4 Kırık 15,4 11,9 Erkek genital inf. 34,9 10,8 Kadın mikotik genital inf. 68,8 17,5 Üriner infeksiyon Diyabetik ketoasidoz 0,6 0,3 Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:

43 DOI: /NEJMoa

44 KBH da Doz Ayarlaması Metformin Guideline development group Nephrol. Dial. Transplant. 2015;30:ii1-ii142

45 Kardiyovasküler mortalite Evre 1 Evre 5 Diabetes Sessiz dönem Mikroalbüminüri Proteinüri Kronik böbrek yetmezliği Hipertansiyon Diğer risk faktörleri

46