Hepatit B de İmmunopatogenez. Prof. Dr. Necla TÜLEK Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Hepatit B de İmmunopatogenez. Prof. Dr. Necla TÜLEK Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji"

Canan Sökmen
5 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Hepatit B de İmmunopatogenez Prof. Dr. Necla TÜLEK Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

2 Sunum Planı Giriş HBV yapısı HBV^ye karşı immun yanıt Doğal immun yanıtta sorunlar Hücresel immun yanıtta sorunlar Viral persistans Karaciğer hasarı Özet

3 HBV İnfeksiyonunun Seyri %95 Eliminasyon HBV İnfeksiyonu %5 Persistans Nekroinflamatuar karaciğer hastalığı Siroz Karaciğer kanseri Virüsün tetiklediği immunopatoloji Kronik immunopatoloji 3

4 Kronik Hepatit B de Karaciğer Hasar Mekanizmaları Virüsle ilişkili İmmün aracılı Konak özellikleri- genetiği Çevresel faktörler

5 HBV Yaşam Döngüsü heparin sulfat proteoglikan 5 Emerging Microbes & Infections (2014) 3, e64

6 Virüs Aracılı Hasar Persistan virüsler genelde sitopatik değildir. Bazı koşullarda sitopatik olabilirler İmmün kontrol olmayınca Fibrozan kolestatik hepatit B Yüksek HBV DNA düzeyi İnflamatuar yanıt yok Ağır karaciğer hasarı

HBV Patogenezi HBV infeksiyonunda karaciğer hasarı immün yanıt aracılıdır HBV patogenezi= İmmunopatogenez Doğal ve adaptif immün yanıtın her ikisi de yer alır

7 HBV Patogenezi HBV infeksiyonunda karaciğer hasarı immün yanıt aracılıdır HBV patogenezi= İmmunopatogenez Doğal ve adaptif immün yanıtın her ikisi de yer alır İnflamatuar yanıt hepatositlerde nekroz ve apopitoza yol açar Yara iyileşme yanıtı sonucu fibroz gelişir. Bilinmeyen çok fazla Hücre kültürü ve küçük hayvan modelleri kısıtlı 7

8 8 HBV ye karşı immün yanıt

9 HBV ye Karşı İmmün Yanıt Doğal İmmün Yanıt Adaptif İmmün Yanıt cccdna Sterilize edici değil koruyucu immün yanıt! You CR et al. World J Gastroenterol 2014 ; 20(37):

10 Sınırlanan Akut Hepatit B İnfeksiyonu HBV immün tanınmadan kaçıyor mu? Aylar Shin et al. Nature Rev Immunol 2016

11 Patojen İlişkili Moleküler Paternler-PRR ler MDA-5 11 Bertoletti A, Ferrari C.Gut 2012;61:

12 12 HBV infeksıyonunda Toll-benzeri-reseptörler ve antiviral doğal ve adaptif yanıtın aktivasyonu

13 HBV İle İnterferon Yanıtının İnhibisyonu Bertoletti A, Ferrari C.Gut 2012;61:

14 14

HBV Antijenlerinin Dendritik Hücreler Tarafından Tanınması HBV DNA DC ler tarafından TLR9 reseptörleri aracılığı ile tanınır, o da MAPK ve NF-κB, sinyal yolunu

Kronik hepatit B de T ve B hücre yanıtının HBcAg içindeki DNA ve ssrna lar,tlr aracılığı ile DC lere alınır.

15 HBV Antijenlerinin Dendritik Hücreler Tarafından Tanınması HBV DNA DC ler tarafından TLR9 reseptörleri aracılığı ile tanınır, o da MAPK ve NF-κB, sinyal yolunu aktive eder; tip 1 IFN ve inflamatuar sitokin salınımı ile sonuçlanır; DC maturasyonu ve kazanılmış immün yanıt indüklenir. Kronik hepatit B de T ve B hücre yanıtının HBcAg içindeki DNA ve ssrna lar,tlr aracılığı ile DC lere alınır. HBsAg mannoz reseptörler zayıflığından aracılığı ile alınır, DC ler DC sorumlu maturasyonunu tutuluyor indükleme özelliğini kaybeder ama Fonksiyon IRF-7 ekspresyonunu bozukluğu baskılar, var IFN-α ekspresyonunu inhibe eder HBc/HBeAg ;DC ler tarafından tanınmaz.

baskılar (farelerde) Kupfer hücreleri Dendritik hücreler T hücre aktivitesinde azalma?

16 HBV Doğal İmmün Yanıttan Saklanır İnterferon α, yanıtı Yetersiz, ISG ınduklenmez Doğal öldürücü hücreler NKT hücreler Akut infeksiyonda fonksiyonda azalma Kronik infeksiyonda aktivasyonda azalma IFN-γ ve TNF-α üretiminde azalma HBV replikasyonunu baskılar (farelerde) Kupfer hücreleri Dendritik hücreler T hücre aktivitesinde azalma? PD-L1 artma Antiinflamatuar mediatör salınımı Kronik HBV infeksiyonlarında myeloid ve plazmasitoid DH lerden sitokin salınmında bozulma PD-L1!de artma, T hücre fonksiyonunda azalma 16

T Hücre Aracılı HBV Klirensi Akut infeksiyonda birçok epitopa

zayıf, fonksiyonları baskılanmış Kronik infeksiyonda tükenmişlik

17 T Hücre Aracılı HBV Klirensi Akut infeksiyonda birçok epitopa güçlü ve kalıcı yanıt Kronik infeksiyonda CD4 ve CTL yanıtı zayıf, fonksiyonları baskılanmış Kronik infeksiyonda tükenmişlik T hücrelerinde CD127(IL-7R) ekspresyonunda azalma PD-1 ve CTLA4 ekspresyonunda artma. Nonspesifik inflamatuar hücrelerin toplanmasına yol açar, karaciger hasarı Clinical Liver Disease; 2016; 8(3): 79-82,

18 T Hücre Yetersizliği Kronik HBV İnfeksiyonlarında en belirgin özellik virüs spesiifk CD8+ T hücrelerinde yetersizlik Viral kaçış T hücrelerde tükenmişlik Clinical Liver Disease; 2016; 8(3): 79-82,

19 19 Viral Persistans

20 Viral Persistans İnfeksiyonun alınma yaşı Virüsün inokülüm miktarı Doğal immün yanıtta yetersizlik-kaçış Kazanılmış immün yanıtta yetersizlik İmmunregülatör mekanizmalar İmmün klirensi sağlayamayan ama karaciğer hasarına yol açan yanıt

Kronik infeksiyon (%) Milich DR, et al. Eur J Immunol. 1995;25:1663-1672 Stanford Asian Liver Center.

Predominan olarak Asya da yenidoğan infeksiyonları Predominant olarak erişkin infeksiyonları 100 80 60 40

21 Kronik infeksiyon (%) Milich DR, et al. Eur J Immunol. 1995;25: Stanford Asian Liver Center physician s guide to hepatitis B: a silent Yaşa göre HBV İnfeksiyonu Sonuçları % Predominan olarak Asya da yenidoğan infeksiyonları Predominant olarak erişkin infeksiyonları %25-%30 Kronik infeksiyon 20 Semptomatik infeksiyon < %5 0 Doğum 1-6 Ay 7-12 Ay 1-4 Yaş Büyük çocuk ve erişkinler

22 Yenidoğanda Kronikleşme İmmün sistemin gelişmemiş olması Yetersiz T ve B yanıtı HBV antijenlerinin tolerans etkisi HBeAg; plasentayı geçer, tolerejenik etki (TLR2) HBeAg/HBc Ag T hücrede çapraz reaktif CD4 +HBc spesifik T hücre delesyonu T hücre aracılı tolerans İnefektif CTL yanıtı Yeni görüş: Yeterli proinflamatuar yanıt yok HBeAg prekor mutant hastalarda kronik aktif hepatit gelişimi de toleransın kalkması

23 Viral Persistansta Diğer Faktörler Virusun genotipi (C, G) Prekor veya kor-promoter varyantların varlığı HBx proteinin fazlalığı HCV, HDV, HIV ile koenfeksiyonun olması Alkol ve sigara kullanımı Diabetes mellitus ve obezite Konak genetik faktörleri HLA allelleri

24 Viral Persistansa Yol Açabilecek Potansiyel İmmün Regülatör Mekanizmalar İnhibitör ko-stimülatör yolaklar Regülatör T hücreleri Regülatör sitokinler Viral immün kaçış mutasyonları Tolerejen viral antijenler

25 İnhibitör Ko-stimülatör Yolaklar Pozitif ve negatif immün eş uyaran sinyal mekanizmaları arasındaki denge virüs spesifik T hücre yanıtını etkiler Programlanmış hücre ölüm reseptörü-1(pd-1) Akut hepatitlerde CD8 hücreleri yüzeyinde artışla beraber CD8 hücre işlevinde azalma, sonra PD-1 ekspresyonunda azalma ve IL-7 reseptöründe artış ve viral klirens Kronik hepatitlerde CD8 T hücrelerde PD-1 artar, fonksiyon bozukluğu ile birliktedir. Periferal toleransı düzenler, infeksiyöz immüniteyi zayıflatır Sitotoksik T lenfosit ilişkili protein (CTLA4) Yüzey reseptörü, immün yanıtı geriletir

26 İmmün Regülatör T Hücreleri ve Sitokinler CD25 +Treg hücreleri CD8+ T hücreleri baskılar KHB de dolaşımda ve karaciğerde artar (HBsAg ile korele) HBV ye bağlı HCC de, dolaşımdaki Treg ile progresyon arasında ilişki var. Sitokin profilinde Th1 den Th0 a kayma IL10/IL-10 R TGF-

27 Viral İmmün Kaçak Mutasyonları Akut infeksiyonlarda immün kaçak varyantların seçimi S geninin a determinantında;antikor nötralizasyonundan kaçar Kronikte seçici baskı olmadığı için daha az CD8+ T hücrelerinde epitop varyantları nedeni ile tolerans CD8 T hücreler tarafından tanınmaz CD8 T hücrelerini aktivasyonunu antagonize eder.

28 Karaciğer Dışında Viral Replikasyon Periferik kan lenfositlerinde HBV DNA tespit edilmiş. Önemi???

29 mirna lar Birçok fizyolojik ve patolojik fonksiyonda yer alırlar İmmün yanıt, tümör genezisi Virüs-konak etkileşimi. HBV hücresel mirna ekspresyonunu modüle eder Replikasyon potansiyelini arttırmak Doğal immün yanıttan kaçmak Viral persistans mirna ların bir kısmı HBV replikasyonunu düzenler Bazı mirna lar immün sistemi aktive eder

30 HBV Biyolojisinde Yer Alan mirna lar Sarkar N, Chakravarty N. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16,

31 HBV İnfeksiyonunun Evrelerine Göre İmmün Yanıt Klasik değerlendirme Yeni Yorum 31

Kronik inflamatuar değişiklik Monosit/makrofajlardan proinflamatuar

IL-10), Enzimler (arjinaz), İmmün hücreler (regulator T hücreleri, NK

inhibitör reseptörlerin monosit ve hepatositlerde düzenlenmesi Antiviral T

32 Kronik inflamatuar değişiklik Monosit/makrofajlardan proinflamatuar sitokin salınımı Antiviral inhibitör mekanizmalar Sitokinler: Ör. IL-10), Enzimler (arjinaz), İmmün hücreler (regulator T hücreleri, NK hücreler,myeloid supressor hücreler Programlı hücre ölümü ligandı 1gibi inhibitör reseptörlerin monosit ve hepatositlerde düzenlenmesi Antiviral T hücre yanıtının baskılanması İmmün hücrelerin antijen spesifik olmayan aktivasyonu Karaciğer hasarı

apopitoz Nötrofiller (MMP) Trombositler NK, NKT, T/B hücreleri,

33 İmmün Aracılı Karaciğer Hasarı CD8+ aracılı karaciğer hasarına katkıda bulunanlar Kemokinler Alevlenmelerde IL-8 TRAIL aracılı apopitoz Nötrofiller (MMP) Trombositler NK, NKT, T/B hücreleri, makrofaj, monosit, dendritik hücrelerin karaciğerde toplanması

34 Özet Hepatit V virüsü bazı koşullar dışında sitopatik değildir. Hepatit B infeksiyonlarının seyrini doğal ve kazanılmış immün yanıt belirler CD4+ T hücreleri immün yanıtı düzenler CD8+ T hücreleri karaciğer hasarı ve immün klirensten sorumlu başlıca hücrelerdir. Kronik hepatitte T hücreleri fonksiyonları çökmüştür İnflamasyon karaciğer hasarına katkıda bulunur Tüm bunların sonucunda ilerleyici fibroz ve karsinogenez gelişir.

36 36 HBV de Yeni Tedavi Stratejileri

37 37

38 38 TEŞEKKÜRLERİMLE

Benzer belgeler

Hepatit B nin Kronikleşme Patogenezi

Hepatit B nin Kronikleşme Patogenezi Prof. Dr. Necla TÜLEK Microbiology: KLİMİK HEPATİT A Clinical AKADEMİSİ Approach, by 22-25 Tony Ocak Srelkauskas 2015, Çanakkale Garland Science HBV İnfeksiyonunun