HCV Genotip 2 ve 3 tedavi yaklaşımı. Dr Gülden ERSÖZ Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları AD

Transkript

1 HCV Genotip 2 ve 3 tedavi yaklaşımı Dr Gülden ERSÖZ Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları AD

2 Değişen genotip? Rusya %55 GT 1- %36 GT 3-2 Azerbaycan %71 GT 1 %17 GT 3 %2 GT 2-4 Yunanistan %45 GT 1 %34 GT 3 %14 GT 4-2 >%90 GT1b Suriyeli Mülteciler GT 4-3

3 Değişen genotip? 2% 5% Mersin GT1 GT2 GT3 GT4 GT6 92%

4 KVY Oranı (%) HCV Genotip 2/3 Klasik tedavi etkili miydi? % 93% 87% 90% 85% 87% 80% 75% PEG + RBV (1000 veya 1200) 48 hafta PEG + RBV (800 ila 1400) 24 hafta PEG + RBV ( ) 14 veya 24 hafta PEG + RBV (800) 24 hafta PEG + RBV ( ) 24 hafta PEG + RBV (800) 48 hafta PEG + RBV ( ) 12 veya 24 hafta PEG + RBV (800) 24 hafta

5 Başarılı sonuçlar var Problem nerede? Etkin ama tolere edilmesi zor Ribavirin dozu azaltıldı* Tedavi süresi uzun Süre kısaltıldı Neden %100 değil Zor gruplar Tedavi tekrarlanması? Hedef; **15mg/kg dozdan kiloya ayarlanmış RBV erken virolojik yanıt ve zor hasta gruplarında tedavi oranlarını arttırmakta Yüksek viral yük, metabolik sendrom, ileri fibrozis Hastanın tedavide kalmasını arttırmak %100 başarı *Jacobson IM, et al. Hepatology 2007 **Di Martino V, et al. Hepatology 2011

6 HCV İnfeksiyonu Tedavisinde Sona Doğru Tedavi deneyimli ve deneyimsiz HCV genotip 1, 2, 4, 5 ve 6 ile infekte 624 hastada yapılan çift kör, plasebo kontrollü faz III çalışmada, 12 hafta boyunca günde tek doz alınan sofosbuvir ve velpatasvirle kalıcı viral yanıt oranının (%99), plaseboya göre çok yüksek olduğu gösterilmiş (Dr. Mehtap Aydın). Feld JJ, Jacobson IM, Hézode C, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, and 6 infection. N Engl J Med. 16 Kasım 2015.

7

8

9 ASTRAL-2 ve ASTRAL-3 çalışmaları 17 Kasım 2015

10 Ön bilgi HCV genotip 2 ve 3 rehberlere göre Kolay tedavi edilen genotipler Genotip 3; genotip 2 ye göre Daha hızlı progresyon göstermekte Tedaviye cevabı daha düşük Sirotik hastalarda Cevapsız olan tedavi deneyimlilerde GT 2 Sofosbuvir (SOF) ribavirin (RBV); hafta GT 3 SOF RBV; 24 hafta

11 Velpatasvir yeni NS5A inhibitörü (GS-5816); tüm GT etkili Faz 2 çalışmalar; 12 hafta SOF ve Velpatasvir yüksek etkinliğe sahip (GT 2-3) ASTRAL-2 ve 3: Randomize 1:1 kontrollü (SOF-RBV)

12

13 ASTRAL-2; SOF velpatasvir grubunda %60 NS5A direnci, %10 NS5B direnci olmasına karşın klinik cevap çok yüksek (NS5B L31M varyasyonu %52)

14 GT 3 %16 NS5A dirençli varyantlar (A30K, L31M, Y93H); %88 KVY 25 hastada Y93H; %84 KVY NS5A direnç olmayan 231 hasta; 225 (%97) KVY

15 Sirotik olmayanlar

16 Sirotik olanlarda

17

18

19 Genotip 2 Önerilen rejimler Süre Kanıt 1*Günlük; daclatasvir** (60 mg) ve sofosbuvir (400 mg) 12 hafta Klas IIA, Düzey B *RBV tolere edemeyecek HCV genotip 2 enfeksiyonlu tedavi görmemiş hastalar için tavsiye edilmekte 2a. Günlük; sofosbuvir (400 mg) ve ağırlığa göre hesaplanmış RBV 2b. Siroz 12 hafta 16 hafta Klas I, Düzey A Klas IIB, Düzey C **Sitokrom P450 3A / 4 indükleyicilerle ve inhibitörleri ile eş zamanlı olarak kullanıldığında Daclatasvir dozunu artırmak veya azaltmak gerekebilir

20 Genotip 2 Önerilen rejimler Süre Kanıt 1*Günlük; daclatasvir** (60 mg) ve sofosbuvir (400 mg) 12 hafta Klas IIA, Düzey B *RBV tolere edemeyecek HCV genotip 2 enfeksiyonlu tedavi görmemiş hastalar için tavsiye edilmekte 2a. Günlük; sofosbuvir (400 mg) ve ağırlığa göre hesaplanmış RBV 12 hafta Klas I, Düzey A 2b. Siroz 16 hafta Klas IIB, Düzey C **Sitokrom P450 3A / 4 indükleyicilerle ve inhibitörleri ile eş zamanlı olarak kullanıldığında Daclatasvir dozunu artırmak veya azaltmak gerekebilir

21 Daclatasvir GT 2 için; FDA onayı yok M31 polimorfizmi; kombinasyon tedavisi HCV genotipine 2a ya etkin aktiviteye sahip Chunfu Wang et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2014;58:

22

23

24

25

26

27

28 Genotip 2 için alternatif rejim AASLD/IDSA HCV 2015 rehberinde alternatif tedavi önerilmemekte

29 Kullanılması önerilmeyen rejimler: 1. PEG-IFN ve RBV 24 hafta Klas IIb, Düzey A 2. Monoterapi olarak PEG-IFN, RBV ya da doğrudan etkili anti-viraller Klas III, Düzey A 3. Telaprevir-, boceprevir- veya ledipasvir içeren rejimler Klas III, Düzey A

30 Tedavi deneyimli hastalarda Öncesinde PEG-IFN ve RBV tedavisi başarısız hastalarda SOF 400 mg ve ağırlığa göre hesaplanmış RBV hafta Klas I, Düzey A IFN kullanabilen fakat öncesinde PEG-IFN ve RBV tedavisi başarısız olan hastalarda SOF 400 mg, ağırlığa göre hesaplanmış RBV ve haftalık PEG-IFN 12 hafta Klas IIa, Düzey B

31 SOF ve RBV başarısız DCV 60 mg, SOF 400 mg ve/veya ağırlığa göre hesaplanmış RBV 24 hafta Klas IIa, Düzey C IFN kullanabilen hastalarda; SOF 400 mg, ağırlığa göre hesaplanmış RBV ve haftalık PEG-IFN 12 hafta Klas IIa C Seviyesi

32 PEG-IFN ve RBV başarısız hastalarda önerilmeyen tedaviler PEG-IFN ve RBV ve/veya Telaprevir veya Boseprevir Ledipasvir / sofosbuvir Klas IIb, Düzey A Klas III, Düzey A PEG-IFN, RBV veya doğrudan etkili anti-viral monoterapi Klas III, Düzey A

33 KVY12(%) FUSION; Genotip 2 için KVY12 Tedavi Almış: SOF + RBV (12 vs. 16 Hafta) SOF+RBV 12 hafta SOF+RBV 16 hafta /36 30/32 25/26 23/23 6/10 7/9 0 Genel Siroz olmayan Siroz GT 2 Nelson DR, et al. EASL Amsterdam, The Netherlands. Oral #6; Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368(20):

34 KVY12 (%) VALENCE: Genotip 2 için KVY12 Tedavi Naiv ve Almış: SOF + RBV 12 Hafta Genel Non-sirotik /73 Genel 29/30 2/2 30/33 7/8 Naiv Non-sirotik Naiv Sirotik Tedavi almış Non-sirotik Hastaların %100 ü 4. haftada HCV RNA < LLOQ düzeyine sahipti Tedavinin bitimi sonrası nüks; tüm virolojik başarısızlıklar Tedavi almış Sirotik Sirotik Zeuzem S, et al. AASLD Washington, DC. #1085.

35 KVY Oranı (%) % HCV Genotip 2 Hastalarında Mevcut Tedavilerin KVY Oranları Yıllar ölçeklendirilmemiştir 93% 87% 90% 85% 87% 80% 75% 82%-95% 97% 87% % 94% PEG + RBV (1000 veya 1200) 48 hafta PEG + RBV (800 ila 1400) 24 hafta PEG + RBV (800 PEG + RBV (800) PEG + RBV ( ) 24 hafta 1200) 14 veya hafta hafta PEG + RBV (800) 48 hafta PEG + PEG + RBV RBV (1000 (800) 1200) 24 hafta 12 veya 24 hafta SOF+ RBV ( ) 12 hafta SOF+ RBV ( ) 12 hafta Japonya SOF+ RBV ( ) 16 hafta SOF+ RBV ( ) 24 hafta SOF + PEG + RBV ( ) 12 hafta

36 Zeuzem S, et al. J Hepatol 2004;40:993-9; Dalgard O, et al. Hepatol 2004;40:1260-5; Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004;140:346-55; Hadziyannis S, et al. /Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975-82; Mangia A, et al. N Engl J Med 2005;352: ; Shiffman M, et al. N Engl J Med 2007;357:124-34; SOVALDI [PI]. Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA March 2015; Omata M, et al. J Viral Hep 2014;21: ; Foster, G et al, L05, EASL 2015

37

38 Genotip 3 Önerilen rejimler Süre Kanıt 1a. Daclatasvir (60 mg) sofosbuvir (400 mg)±ağırlığa göre hesaplanmış RBV 1b. Siroz 12 hafta 16 hafta Klas I, Düzey A Klas IIa, Düzey C 2. Sofosbuvir (400 mg), ağırlığa göre hesaplanmış RBV ve PEG-IFN (IFN kullanabilecek hastalar) Alternatif rejim 24 hafta süreyle günlük sofosbuvir (400 mg) ve ağırlığa göre hesaplanmış RBV (IFN kullanılamayan) 12 hafta Klas I, Düzey A 24 hafta Klas I, Düzey A

39 Kullanılması önerilmeyen rejimler: 1. PEG-IFN ve RBV; hafta Klas IIb, Düzey A 2. Monoterapi olarak PEG-IFN, RBV ya da doğrudan etkili anti-viraller Klas III, Düzey A 3. Telaprevir-, boceprevir- veya simeprevir içeren rejimler Klas III, Düzey A

40 Tedavi deneyimli hastalarda Öncesinde PEG-IFN ve RBV tedavisi başarısız hastalar 1. Daclatasvir (60 mg) ve Sofosbuvir (400 mg) 12 hafta Klas I, Düzey A 2. Sofosbuvir (400 mg), ağırlığa göre hesaplanmış RBV ve haftalık PEG-IFN (IFN uygulanabilen hastalar) 12 hafta Klas I, Düzey A

41 Tedavi deneyimli hastalarda PEG-IFN ve RBV ile önceden tedavi başarısız siroz hastaları 1. Daclatasvir (60 mg), sofosbuvir (400 mg) ve ağırlığa göre hesaplanmış RBV 24 hafta Klas IIa, Düzey C 2. Günlük sofosbuvir (400 mg), ağırlığa göre hesaplanmış RBV ve haftalık PEG-IFN IFN 12 hafta Klas I, Düzey A

42 Tedavi deneyimli hastalarda Sofosbuvir ve RBV tedavisi başarısız hastalar 1. Daclatasvir (60 mg), sofosbuvir (400 mg) ve ağırlığa göre hesaplanmış RBV 24 hafta Klas IIa, Düzey C 2. Sofosbuvir (400 mg), ağırlığa göre hesaplanmış RBV ve haftalık PEG-IFN 12 hafta Klas IIa, Düzey C

43 Önerilmeyen tedaviler 1. PEG-IFN ve RBV; hafta Klas IIb, Düzey A 2. PEG-IFN, RBV veya doğrudan etkili antiviral monoterapi Klas III, Düzey A 3. Telaprevir, boceprevir veya simeprevir bazlı rejimler Klas III, Düzey A

44 KVY12 li Hasta % si ELECTRON ve PROTON GT 3 Tedavi Naiv: 12 Hafta SOF + PEG-IFN + RBV GT 3 Monoinfeksiyon 12 hafta SOF + PEG-IFN + RBV ELECTRON ve PROTON ELECTRON GT 3 n=29 PROTON GT 3 n=10 Hafta SOF 400 mg/gün + PEG-IFN 180 µg/hafta + RBV mg/gün Hafta 12 %97 %100 %90 Hafta24 KVY /39 29/29 9/10 0 Genel ELECTRON PROTON Gane E, et al. N Engl J Med 2013;368:34 44;.

45 LONESTAR-2 GT 3 Tedavi Almış: SOF + PEG-IFN + RBV x 12 Hafta KVY12 li Hasta % si GT 3 Monoinfeksiyon 12 hafta SOF + PEG-IFN + RBV LONESTAR-2 Hafta 0 Hafta 12 Hafta24 GT 3 n=24 SOF 400 mg/gün + PEG-IFN 180 µg/hafta + RBV mg/gün KVY %83 %83 %83 20/24 10/12 10/12 Genel Non-sirotik Sirotik Lawitz E, et al. AASLD Washington, DC. Oral #LB-4;.

46 Hafta n=196 SOF + RBV KVY 12 n=199 SOF + RBV KVY 12 n=197 SOF + PEG/RBV KVY 12

47

48 KVY 12 (%) KVY12 GT 3 SOF + RBV 16 hafta SOF + RBV 24 hafta SOF + PEG/RBV 12 hafta / / /181 GT 3

49 KVY 12 (%) KVY 12 GT 3; problem devam ediyor!!! SOF + RBV 16 hafta SOF + RBV 24 hafta SOF + PEG/RBV 12 hafta Siroz olmayan Siroz Siroz olmayan Siroz Tedavi naiv Tedavi deneyimli 50

50 Nedenler? Kc yağlanması ve etkileyen diğer riskler (yüksek yağlı diyet, kronik alkol tüketimi, dislipidemi, obezite, kronik ilaç tüketimi, diyabet, insülin direnci), alkolik ve non-alkolik steatoz HCV GT-3a; GT-1 ve 2 ye göre daha yüksek steatoz HCV GT-3 spesifik sitopatik etki

51 İlk jenerasyon NS3 / NS4A proteaz inhibitörleri genotip 3 e etkinliği zayıf İkinci jenerasyon NS3 / NS4A proteaz inhibitörleri PEG-IFN ile birlikte kullanımı genotip 3 e sınırlı etkiye sahip Pangenotipik aktiviteye sahip Simeprevirin genotip 3 karşı etkinliği düşük

52

53 VITAL-1 Faz IIb; naiv genotip 2 ve 3-hasta siklofilin inhibitörü Alisporivir ( mg / gün) Alisporivir ±RBV kolunda; %81-83 Alisporivir+PEG-IFN; % 77 RBV+PEG IFN; % 58

54 GT 2 ve 3 eredikasyonu GT 2; SOF+ Velpatasvir kombinasyonu SOF+DCV kombinasyonu GT 3; Eşlik eden problemlerin tedavisi SOF+DCV (12-16 hafta) SOF+ağırlığa göre hesaplanmış RBV + PEG-IFN (24 hafta) Yeni tedaviler...

55 Umarım uyandırabilmişimdir