Atipik Hemolitik Üremik Sendrom

Transkript

1 TROMBOTİK MİKROANJİYOPATİLER Atipik Hemolitik Üremik Sendrom ve Prof. Dr. Bülent Tokgöz Erciyes Üniversitesi

2 Trombotik Mikroanjiyopatiler (TMA) Tarihçe ahüs TTP Dr. Conrad von Gasser İsviçreli hematolog 1955* Fitzpatrick ve ark: Atypical (non 5 diarrhea çocuk olgu associated) ishal + hemoliz hemolytic + trombositopeni -uremic syndrome + ABY in childhood Otopsi/ biyopsi hemorajik J Pediatr, kolit, renal 122(4):532-7,1993 kortikal nekroz, kapiller ve prearterioler tromboz (AC, beyin, kalp ve böbrekler) Kaplan ve ark: Dr. Eli Moschcowitz Hemolytic-uremic syndrome(s): Hemolytic bilateral uremic necrosis syndrome of in the families renal cortex in acute acquired The Mount Sinai Hospital Sinai Hospital bilateral necrosis of N the Engl renal J Med, cortex 292(21):1090-3, in acute acquired 1975 hemolytic anemia * Ateş ve anemiyle başvuran bir olgu sunumu: An Acute Febrile Pleiochromic Anemia with Hyaline Thrombosis of the Terminal Syndrome of hemolysis, thrombopenia Kaplan ve ark: and nephropathy in infancy. ** Hemolytic Thrombosis uremic of the syndrome Terminal with Arterioles recurrent and recurrent Capillaries: episodes: An Undescribed an important Disease subset ClinArchiv Nephrol Intern Nephrol, Med 1925; 8(6):495-8, 36(1): *Schweiz Med Wochenschr, 85: , **Javett SN, Senior B. Pediatrics 1962;29:

3 TROMBOTİK MİKROANJİYOPATİLER ZAMAN İÇİNDE GELİŞİM NEJM, 371;7, 2014

4 olay yeri: MİKRODOLAŞIM

5 Mikrodamarlar en küçük damar sistemi mikrodolaşımdan sorumlu

6 TMA Histopatoloji endotel hasarı damar duvarında değişim arteriol ve kapiller lümeninde tıkayıcı pıhtı NEJM, 371;7, 2014

7 TMA Patogenezi TETİKLEYİCİ OLAY virüsler / Shiga toksin / endotoksin / ilaçlar / antikorlar / immünkompleksler UYGUN ZEMİN azalmış C3 / azalmış faktör H vwf proteaz aktivitesinde bozulma / vwf gen mutasyonu ENDOTEL HASARI Trombo rezistans kaybı Lökosit adezyonu Tıkayıcı fibrin birikimi OKLÜZYON

8 TMA ilk lezyon endotel hasarı çok çeşidi var / birçok duruma eşlik edebilir / hepsinin tedavisi farklı kalıtsal / edinsel çocuklarda / erişkinlerde ani / yavaş başlangıç multisistemik tutulum KLİNİK mikroanjiyopatik hemoliz anemi trombositopeni organ hasarı

9 Mikroanjiyopatik Hemolize YAKLAŞIM Mikroanjiyopatik Hemolizin Doğrulanması TMA ile Birliktelik Gösteren Sistemik Durumların Dışlanması Primer TMA Ayırıcı Tanısı

10 Mikroanjiyopatik Hemoliz Şistositler

11 TMA Laboratuar PY Şistositler Direk antiglobulin (Coombs) testi (DAT) negatif LDH yüksek İndirek bilirubin yüksek Haptoglobin düşük

12 Şistositler (Parçalanmış Eritrositler) Ayırıcı Tanı TMA Hemodinamik Türbülans: Protez kalp kapakları Kalsifik aort stenozu Sol atrial miksoma Atriyoventriküler şant yaması Damar içi cihazlar (TİPS vb)

13 Hemolitik Anemi Sebepleri

14 Mikroanjiyopatik Hemolize YAKLAŞIM Mikroanjiyopatik Hemolizin Doğrulanması TMA ile Birliktelik Gösteren Sistemik Durumların Dışlanması

15 TMA ile Birlikte Olabilen Bozukluklar Sistemik infeksiyonlar bakteriyel endokardit, HIV, CMV, malarya, babesiyoz, aspergilloz Gebelikle ilişkili bozukluklar (preeklampsi / eklampsi / HELLP) Malign hipertansiyon Maligniteler Otoimmün bozukluklar (SLE, SS, AFAS) Transplantasyon sonrası (organ ya da hematopoetik kök hücre nakli)

16 Mikroanjiyopatik Hemolize YAKLAŞIM TMA ile Birliktelik Gösteren Sistemik Durumların Dışlanması Primer TMA Ayırıcı Tanısı

17 Primer TMA Sendromları Shiga toksin aracılı TMA (ST-HÜS) ADAMTS13 etkinliğinde azalmaya bağlı TMA (TTP) Kompleman aracılı TMA (ahüs) İlaca bağlı TMA (DITMA) Metabolizma aracılı TMA Koagülasyon aracılı TMA

18 Shiga-toksin aracılı HÜS Etken: Shigella dysanteria, Escherchia coli O157:H7 / O104:H4 Nöraminidaz üreten pnömokoklar Shiga-toksin glomerül endoteli, podosit, tübül epiteli ve mezengium hücrelerinde doğrudan hasara yol açar Çoğu zaman sporadik ancak salgına da yol açabilir.

19 Gastroenterit ve HÜS Salgını Almanya 2011

20 Gastroenterit ve HÜS Salgını Almanya 2011 Salgın Mayıs, Haziran, Temmuz ayları boyunca yaşandı İzole edilen etken Escherichia coli O104:H4 Toplam olgu sayısı : 3816 : Shiga-Toksin üreten HÜS tespit edilen olgu sayısı : 845 (%22) Ölümler : 54 Frank C, et al. NEJM 365;19, 10, 2011

21 Gastroenterit ve HÜS Salgını Almanya 2011 Soru: E. Coli nereden geldi? Cevap: Çiğ Sebzeler

22 Almanya 2011 HÜS Salgını İnfeksiyon Kaynağı Araştırması organik çemen otu filizi

23 STEC HUS Klinik Yaş grubu: Tipik olarak genç erişkinler Prodrom dönem kanlı ishal, 5-10 gün sürer Nörolojik belirtiler % 25 Shiga-toksin (+) ishalli çocuklarda % 6-9 HÜS gelişir Diyaliz gerektiren ABY % 60 Mortalite % 4

24 STEC HÜS Tanı Shiga-toksin & EHEC Tespiti Gaitada Shiga-toksin üreten E. Coli belirlenmesi Gaitada Shiga-toksine rastlanması Serumda EHEC e karşı IgG ya da IgM belirlenmesi STEC durumunun kesin ve hızla belirlenmesi, hastalığın yönetimi açısından kritik öneme sahip 1 STEC (bakteri ya da toksin) için test sonuçları 24 saat içinde alınmalı 2 Hastalık başlangıcı ile ilgili bilgi sahibi olabileceğimiz gaita ve kan tetkikleri hemen yapılmalı 1 DİKKAT! Shiga-toksin (+) STEC-HÜS hastalarında bile, ahüs klinik şüphesi vardır: STEC-HÜS tanısı almış hastaların %22 sinde ahüs ile ilişkili genetik mutasyonlar tanımlanmıştır. 1. Gould LH et al. MMWR Recomm Rep 2009;58:1-14; 2. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57;3. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96

25 STEC HÜS TEDAVİSİ Destekleyici Yaklaşımlar Sıvı replasmanı Hb<6g/dl eritrosit transfüzyonu Gerekirse diyaliz Şiddetli hastalık veya MSS tutulumu varsa Plazma değişimi Ekulizumab???? Yararsız yaklaşımlar Shiga-toksin bağlayıcı ajanlar Zarar verebilecek yaklaşımlar Antibiotik (Grade 1C) Motilite azaltan ilaçlar (Grade 1C) Ürokinaz, heparin, dipiridamol, vinkristin, splenektomi

26 Primer TMA Sendromları Shiga toksin aracılı TMA (ST-HÜS) ADAMTS13 etkinliğinde azalmaya bağlı TMA (TTP)

27 TTP = ADAMTS13 Etkinliğinde Ciddi Azalma ADAMTS13 etkinliği < %10 Kalıtsal Upshaw Shulman sendromu Edinsel Otoimmüniteye bağlı ADAMTS 13 a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 Diğer adı: von Willebrand factor-cleaving protease (VWFCP)

28 ADAMTS13 Tanı Testi ADAMTS13 aktivitesi > %50 Normal % Düşük < % 10 Şiddetli eksiklik ADAMTS13 testi sonuçları hızlı bir şekilde alınmalıdır (24 saat içerisinde) ADAMTS13 inhibitörleri Plazmada ADAMTS13 antikorları hastalığın edinsel olduğunun göstergesidir. 11. Tsai H-M. Int J Hematol 2010;91:1-19; Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57

29 TTP Klinik Hasta ilk atakla başvurabilir veya tekrar eden TMA atakları vardır Hedef dokular: MSS, Kalp, pankreas, tiroid, adrenal bezler, barsak mukozası Diğer primer TMA lardan farklı olarak daha fazla sistemik etkilenme ve organ hasarı oluşur: Halsizlik, GİS semptomları, purpura Nörolojik tutulum geçici fokal nörolojik belirtiler Hafif / geçici kreatinin yükselmeleri görülebilir, ABY nadir TANI Klinik değerlendirmeye dayanır ADAMTS13 eksikliği, ADAMTS13 gen mutasyonunun tespiti uzun zaman alır

30 TTP Erken tedavi gerekir! Tedavi edilmediğinde ilerleyici / geri dönüşümsüz böbrek yetmezliği ve nörolojik hasar gelişir Tanıda belirsizlik dahi olsa Plazma değişimi başlatılmalı Plazma değişimi tedavisi öncesi dönemde mortalite %90 Plazma değişimi tedavisiyle mortalite < %15 Farklı tanı konması durumunda plazma değişimine son verilebilir Malignite, DİK,

31 Plazma Değişimi mi? Plazma İnfüzyonu mu? Prospektif, randomize, hasta sayısı 102 Plazma Değişimi Plazma İnfüzyonu P Tedaviye olumlu cevap 9. gün % 47 % Mortalite 9. gün % 4 % 16 Tedaviye olumlu cevap 6. ay % 78 % Mortalite 6. ay % 22 % Plazma değişimi daha etkili! Daha fazla plazmaya ihtiyaç duyulur!

32 TTP Tedavisi Plazma Değişimi Nasıl Etki Eder? Yetersiz ADAMTS13 etkinliği yerine konur Dolaşımdaki VWF multimerleri uzaklaştırılır Dolaşımdaki ADAMTS13 otoantikorları uzaklaştırılır

33 TTP Glukokortikoidler sebebi belirlenemeyen TTP kliniği var ve plazma değişimine cevap zayıfsa, prednizolon 1mg/kg PO plazma değişimine rağmen trombosit sayısı yükselmiyor, plazma değişimi azaltılınca trombositopenisi tekrar ediyorsa, prednizolon 1mg/kg PO tedavi baştan itibaren plazma değişimi + prednizolon 1mg/kg PO olarak belirlenebilir

34 TTP Tedavisi Faydasız Yaklaşımlar Antiplatelet tedavi (ASA, dipiridamol) Tek başına faydasız Plazma değişimiyle birlikte? Trombosit < ise verilmemeli Trombosit transfüzyonu Nörolojik tutulumu olumsuz etkileyebilir! ABY yi davet edebilir! Ancak invazif işlem gerektiğinde başvurulabilir Splenektomi Plazma değişimi ve steroidle birlikte olmadıkça faydasız

35 Primer TMA Sendromları ADAMTS13 etkinliğinde azalmaya bağlı TMA (TTP) Kompleman aracılı TMA (ahüs)

36 Kompleman Sistemi Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin parçası Bazı tetikleyiciler tarafından uyarıldığında, sistemdeki proteazlar özgül proteinlere sitokinleri salgılatmak üzere ayrılırlar ve daha ileri ayrılmaları yükseltecek kaskadları başlatırlar. Eyleme geçmesi sonucunda, hücre-öldürücü yüzey saldırı bileşkesi etkinleşir ve immün yanıt oldukça yükseltilmiş olur Serum proteinleri, serozal proteinler ve hücre yüzeyi proteinlerini kapsayan 20'nin üzerinde protein ve protein parçaları kompleman sistemini düzenler. Bu proteinler esas olarak karaciğer tarafından sentezlenir ve kan serumunun globulin yüzdesinde %5'lik bir oranını oluşturur. Üç biyokimyasal yol kompleman sistemini etkinleştirir: Klasik kompleman yolu Alternatif kompleman yolu Mannoz bağlayıcı lektin yolu

37 Kompleman Sisteminin Etkinleşmesi Klasik kompleman yolu Alternatif kompleman yolu Mannoz bağlayıcı lektin yolu Alternatif yol normal koşullarda da sürekli aktiftir (düşük düzeyde). Uyarılması durumunda aktivitesi yükselir: infeksiyon, endotelyal stres veya hasar Normal koşullarda kompleman aktivasyonu düzenleyici proteinlerce sıkı kontrol altında tutulur: CFH, CFI, DAF, protektin, MCP, trombomodulin, CR1 Bomback AS, Appel GB. Nat Rev Nephrology, 2013

38 Kompleman Sistemi İlişkili Hastalıklar Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) Atipik hemolitik üremik sendrom (ahüs) Soğuk aglutinin hastalığı Anti-fosfolipid sendromu (APS) Membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN) İmmun kompleks hastalıkları Yaşa bağlı makula dejenerasyonu Astım Romatoid artrit Lupus İskemi reperfüzyon hasarı

39 Kompleman aracılı TMA ahüs ahüs hayati organları hedef alır ve erken ölüme yol açabilir! Etiyopatogenez Endotel hücrelerinin kompleman hasarından korunması yetersiz Hücre membranlarında kontrolsüz ve sürekli kompleman etkinleşmesi Altta yatan bozukluk: Alternatif kompleman yolu etkinleşmesini sınırlandıran düzenleyici proteinlerin kalıtsal eksikliği: Kompleman faktör H (CFH), CFH related proteinler (CFHRs, CFI), membran kofaktör protein (MCP, CD46) Kompleman sistemi alternatif yolunun etkinleşmesini hızlandıran kalıtsal protein bozuklukları: CFB, C3 CFH ve CFI yetersizliği otoimmüniteye bağlı edinsel olarak da gelişebilir

40 ahüs nadir rastlanır kronik ve ilerleyici kötü prognozlu hayati organları hedef alır sadece böbreği etkilemez, multisistemik ilerleyici organ hasarı riski süreklidir SDBY ne yol açar böbrek dışında en sık etkilenen organlar kalp ve beyindir

41 Yan etkisiz CFH hastalarının kümülatif fraksiyonu ahüs Hastalarının %79 u 3 Yıl İçinde Ölüm, Diyaliz İhtiyacı veya Kalıcı Böbrek Hasarı Riski ile Karşı Karşıyadır PD/Pİ* 1 uygulanmasına rağmen ilk yıl içinde önemli morbidite ve mortalite görülür İlk ortaya çıkıştan sonraki takip (ay) Caprioli ve ark, 2006 dan uyarlanmıştır ahüs ün ilk manifestasyonuyla hastaların %33-40 ı ölür, veya terminal dönem böbrek hastalığına ilerler 1,2 *Kompleman faktör H(CFH) mutasyonlu hastalar. CFH mutasyonları: en yaygın popülasyon. Bu hastaların %94'üne plazma değişimi veya plazma infüzyonu (PD/ Pİ) uygulandı.. 1. Caprioli J, et al; International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Blood. 2006;108: Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:

42 ahüs Klinik Hastaların %100 ünde birden fazla organ sistem tutulumu vardır (N=30) Nörolojik belirtiler - %48 6 Konfüzyon 7 Ansefalopati 8 İnme 7 Nöbet 6 Pulmoner semptomlar - %46 5 Dispne 12 Pulmoner hemoraji 3 Pulmoner ödem 12 Kadiyovaskülerbelirtiler - %43 6 Miyokard infarktüsü 12 Kardiyomiyopati 17 Kalp yetmezliği 17 Diffüz vaskülopati 1 GİS belirtileri - %37 14 Kolit 7 Abdominal ağrı Böbrek yermezliği - % Pankreatit 15 Artmış kreatinin 9,10 Bulantı, kusma 15 Ödem, hipertansiyon 8,9 Gastroenterit 8 Proteinüri 6 Karaciğer nekrozu 11 ahüs lü hastalar sistemik, hayatı tehdit edici, ani komplikasyonların sürekli riski altındadır References: 1. Laurence J. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(suppl 17): Legendre CM, et al. N Engl J Med. 2013;368: Sellier-Leclerc A-L, et al; French Society of Pediatric Nephrology. J Am Soc Nephrol. 2007;18: Caprioli J, et al; for the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Blood. 2006;108: Muus P, et al. Presented at: 18th Congress of the European Hematology Association. June 13-16, 2013; Stockholm, Sweden. Abstract B Neuhaus TJ, et al. Arch Dis Child 1997;76: Ohanian M, et al. Clin Pharmacol. 2011;3: Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: Ståhl A-L, et al. Blood. 2008;111: Ariceta G, et al; for the European Paediatric Study Group for HUS. Pediatr Nephrol. 2009;24: Loirat C, et al. Pediatr Nephrol. 2008;23: Sallée M, et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25: Kavanagh D, et al. Br Med Bull. 2006;77-78: Langman CB. Haematologica. 2012;97(suppl1):Abstract Dragon-Durey M-A, et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21: Zuber J, et al. Nat Rev Nephrol. 2011;1:23-35.

43 Etiyoloji Klinik Tablo Yaş ahüs Genetik nedenlerle, kronik kontrolsüz kompleman aktivasyonu Azalmış trombosit sayısı, hemoliz, beyin, böbrekler, kalp ve diğer organları da etkileyecek şekilde, tüm küçük damarlarda tromboz oluşumu Hastaların yaklaşık yarısı erişkinlerden oluşur. STEC-HÜS Shiga-toksin üreten bakteri, kompleman sistemini aktive ederek, haftalar aylar süren kontrolsüz kompleman aktivasyonuna neden olur. Düşük trombosit sayısı, hemoliz, beyin, böbrekler, kalp ve diğer organları da etkileyecek şekilde, tüm küçük damarlarda tromboz oluşumu 2011 deki Almanya salgınında hastaların %88 i erişkindi. Daha önceki dönemde pediyatrik hastalık olarak görülmekteydi. Diyare %30 Yaygın Seyir Shiga-toksin Yaşam boyu devam eden kronik kontrolsüz kompleman aktivasyonu Negatif ya da özgeçmiş, aile öyküsü, şiddetli ve uzamış hastalık seyri, ya da ortaya çıkan kompleman mutasyonu Kontrolsüz kompleman aktivasyonu, hastalığın başlangıcından itibaren haftalarca aylarca devam eder. Pozitif ancak ahüs ün klinik şüphesi yine de vardır. Bir çalışmada STEC-HÜS tanısı almış hastaların %22 sinde komplemanın genetik mutasyonları bulunmuştur. ahüs şüphesinin dikkate alınması gerekir. ahüs, atipik Hemolitik Üremik Sendrom ; STEC-HÜS, Shiga toksin-üreten Escherichia coli hemolitik üremik sendrom

44 Etiyoloji Klinik Tablo Nörolojik Tutulum ahüs Genetik nedenlerle, kronik kontrolsüz kompleman aktivasyonu Azalmış trombosit sayısı, hemoliz, beyin böbrekler, GİS, akciğerler ve tüm küçük damarlarda tromboz Yaklaşık %48 TTP Şiddetli ADAMTS13 yetersizliği ( %5 normal aktivite) Azalmış trombosit sayısı, hemoliz, beyin, böbrekler, GİS, akciğerler ve tüm küçük damarlarda tromboz Çoğunlukla Yaş Erişkin ve çocuklarda görülür. Erişkin ve çocuklarda görülür. Seyir Yaşam boyu süren, kronik bir hastalıktır. Tanıdan itibaren 7.5 yıl içerisinde relaps riski %41 dir. ADAMTS13 >%10 %10 ahüs, atipik Hemolitik Üremik Sendrom; TTP, trombotik trombositopenik purpura. George JN. Blood 2010;116:4060-9; dan uyarlanmıştır. Noris M et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:622-33; Tsai HM. Int J Hematol 2010;91:1-19.

45 ahüs Tanı Testleri ahüs tanısı koyan spesifik bir test yok! Shiga-toksin testi ADAMTS13 aktivitesi testi Kompleman düzeyi testi Genetik ve antikor tarama GİS bozukluğu öyküsü/semptomları ve TMA belirti/semptomları olan hastalarda ahüs ü STEC-HÜS ten ayırmak için yapılması önerilir. 1 TMA belirti ve semptomları olan hastalarda ahüs ü TTP den ayırmak için önerilir. 2 ahüs hastalarının pek çoğunda kompleman düzeyleri normal sınırlarda seyrettiğinden kompleman düzeyi bakılmasına gerek yoktur. ahüs için rutin genetik taramada ya da tedavi öncesinde bakılması zorunlu değildir. Nadir spesifik durumlar dışında bakılmasına gerek yoktur (örneğin ahüs hastasında izole MCP / CD46 mutasyonu). 1. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96; 2. Taylor CM et al. Br J Haematol 2009;148:37-47

46 ahüs Tanı Genetik Mutasyon Tespit Edilememesi ahüs Tanısını Dışlamaz ahüs hastalarının %30 50 sinde herhangi bir genetik mutasyon belirlenememiştir. Genetik mutasyon olmaması ahüs tanısını ortadan kaldırmaz. Genetik analizlerin sonuçlanması genellikle haftalar aylar sürer. Prognoz her iki hasta grubunda da benzerdir (genetik mutasyon olan ve olmayan hastalar). ahüs hastalarında tedavi başlanması için genetik mutasyonların belirlenmesine ihtiyaç yoktur. 1. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: , 2. Loirat C et al. Pediatr Nephrol 2008;23: , 3. Noris M et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:622-33, 4. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2011;7:23-35

47 ahüs Genetik Bir araştırmada 120 hastada 100 farklı mutasyon tanımlandı* Henüz tanımlanamamış mutasyonlar olabilir * Remuzzi, G, ASN 2009

48 ahüs Tedavi Seçenekleri ETKİ MEKANİZMASI PLAZMA İNFÜZYONU PLAZMA DEĞİŞİMİ KOMPLEMAN İNHİBİSYONU - EKULİZUMAB KOMBİNE KARACİĞER-BÖBREK NAKLİ Sağlam CFH, CFI, CFB ve C3 temini Endotel hasarını tetikleyen olası unsurların uzaklaştırılması Mutant CFH, CFI, CFB ve C3 ün uzaklaştırılması CFH-related protein 1 in uzaklaştırılması Sağlam proteinlerin TDP ile temini Anti-CFH antikorların uzaklaştırılması Hipervolemi ve hiperproteineminin önlenmesi C5 e yüksek afinite ile bağlanır Terminal kompleman kompleksi C5b-9 un oluşumunu önleyerek C5a ve C5b e ayrılmasını inhibe eder Komplemanın proksimal işlevleri sağlam kalır Genetik kompleman anormalliklerinin tümü düzelir

49 Bir yılda diyalize ihtiyaç duyan hastaların yüzdesi ahüs Tedavisinde Plazma Değişimi veya Plazma İnfüzyonu Yeterince Etkili Değil! Plazma tedavileri trombosit sayısı ve LDH düzeyleri üzerinde geçici bir iyileşme sağlar PD/Pİ olan ahüs hastalarında kompleman disregülasyonu ve TMA devam etmiştir 40 PD/Pİ ahüs te morbiditeyi azaltmamaktadır. (N=99)*7 Başlangıçta PD/Pİ alan hastalar başlangıçta PD/Pİ almayanlarla karşılaştırıldıklarında 1 yıl sonra eşit derecede olumsuz sonuçlara sahip Çalışma tanımı: GPN ahüs kayıt defterinden hastaların analizi (Pediatrik Nefroloji Çalışma Grubu). Bu analiz sırasında 141 hasta kayıt defterine alındı. 99 hastada ilk belirtilerin tedavisi ile ilgili veriler mevcuttur. *Hastaların %42 si PE aldı, %48 i PI aldı 22 hasta hem PE hem PI aldı % 33% PD/Pİ* olmadı PD/Pİ oldu 1. Laurence J. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(suppl 17): Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: Caprioli J, et al; for the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Blood. 2006;108: Sarode R, et al. J Clin Apheresis. 2013;1-20. doi: /jca Legendre CM, et al. N Engl J Med. 2013;368: Cofiell R, et al. Presented at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster Riedl M, et al. Klin Padiatr. 2011; 223-P031 doi: /s

50 Ekulizumab Monoklonal insan antikoru Rekombinan DNA teknolojisiyle fare myeloma hücrelerinde üretilmiştir Kompleman proteini C5 e bağlanır ve protrombotik ve proinflamatuar süreçleri başlamadan durdurur Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) tedavisi için geliştirildi Major yan etkisi meningokokal infeksiyon PNH, ahüs ve C3 glomerülopati için tedavi seçeneği olabilir

51 Ekulizumab Kompleman-aracılı TMA Oluşumunu Önleyen Anti-C5 Antikoru Ekulizumab C5 e yüksek afinite ile bağlanır Terminal kompleman kompleksi C5b-9 un oluşumunu önleyerek C5a ve C5b e ayrılmasını inhibe eder Komplemanın proksimal fonksiyonları sağlam kalır Zayıf anaflatoksin İmmün-kompleks klirensi Mikrobiyal opsonizasyon Ekulizumab ahüs hastaları için ilk ve tek onaylanmış tedavidir Ekulizumab, Türkiye de ahüs tedavisinde ruhsatlı değildir. 1. Ekulizumab Avrupa ürün bilgileri (SmPC); Rother RP et al. Nature Biotechnol. 2007;25: Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344: Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4: Legendre, C. M., et al. (2013). N Engl J Med 369(14):

52 ahüs Tedavisinde Ekulizumab Klinik Araştırmalar Randomize kontrollü çalışma yok İlacın etkinliğiyle ilgili güçlü bulgular 2 prospektif, C08-002A/B ve C08-003A/ B, faz 2 / açık etilketli, NEJM prospektif, C ve C10-004, faz 2 / açık etilketli, yayınlanmamış veri 1 retrospektif gözlemsel çalışma, C09-001r NICE 2015

53 ahüs te Ekulizumab Tedavisi Klinik Kanıtlar 2 prospektif faz II çalışma Hasta yaşı > 12 yıl Takip süresi > 26 hafta Trial 1 (C8-002): Trombositopeni + ABY, n=17 Trial 2 (C8-003): ABY, n= 20

54 ahüs te Ekulizumab Legendre ve ark, NEJM 2013 Trial 1 (C8-002): İlerleyici TMA olguları Plazma tedavisine dirençli olgular Trial 2 (C8-003): Kronik olgular Plazma tedavisine bağımlı olgular

55 ahüs te Ekulizumab C8-002 Hematolojik iyileşme % 76 TMA atağı olmadan yaşama %88 Yeni diyaliz ve plazma değişimi ihtiyacında azalma Başlangıçta diyalize giren 5 hastadan 4 ünde diyaliz ihtiyacı ortadan kalktı Legendre CM et al. N Engl J Med 2013;368:

56 ahüs te Ekulizumab C8-003 Hematolojik iyileşme % 90 TMA atağı olmadan yaşama %88 Yeni diyaliz 0 Yeni plazma değişimi 0 Legendre CM et al. N Engl J Med 2013;368:

57 ahüs te Ekulizumab C8-002 ve C8-003 Ekulizumab erken başlananlarda böbrek fonksiyomnlarındaki düzelme daha fazla. Böbrek fonksiyon düzelmesi uzun dönemde de devam etti. Ekulizumab iyi tolere edildi Ekulizumabıın ilk dozu ile ve 2 yıl boyunca terminal kompleman aktivitesinde anlamlı azalma oldu Legendre CM et al. N Engl J Med 2013;368:

58 Ekulizumab Tedavisi ile ahüs lü Hastalarda Renal Fonksiyonda Anlamlı ve Devamlı Düzelme Sağlanır 1,2 2 yıl boyunca renal fonksiyonda düzelme gözlendi yılda ortalama egfr düzelmesi (%95 CI) : 35,2 (17,3-53,1) ml/min/1,73 m 2 Ekulizumab Tedavisinde Haftalar Tüm hastaların egfr <60 ml/min/1,73 m 2. Başlangıçta ortalama egfr 22,9 ± 14,5 ml/min/1,73 m Soliris SmPC: Soliris (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Pharmaceuticals, Inc.; Legendre CM et al. N Engl J Med. 2013;368: Licht C, Muus P, Legendre C, et al. ASH Poster Greenbaum L, Legendre C, Babu S, et al. ASH Poster Please See Summary of Product Characteristics for Soliris, including Special Warnings and Precautions for use. Alexion 2014.

59 ahüs TedavisindeEculizumab Geç Kalmadan Başlanmalı! Metaanaliz Olgu sayısı = 100

60 Yöntem Veriler ahüs te ekulizumab tedavisini araştıran 4 prospektif, açık etiketli klinik çalışmadan elde edildi. 1,2 C (n=17), C (n=20), C (n=22) ve C (n=41) ahüs manifestasyonunun başlangıç tarihi ve başlangıç <90 ml/dk./1.73m 2 egfr düzeyine göre hastalar alındı. Toplamda 100 hastanın 97 si analize dahil edildi. Dışlanma: 1 hastanın ahüs başlangıç tarihi yoktu ve 2 hastanın egfr düzeyi 90 ml/dk./1.73m 2 idi. 1. Legendre C, et al. NEJM 2013;368: Keating GM, et al. Drugs 2013;73:

61 Tedavisine erken dönemde başlanan hastaların egfr düzeylerinde anlamlı düzeyde daha fazla artış kaydedildi. Tedaviye başlama süresi: 7 gün >7 gün Başlangıca kıyasla egfr düzeylerinde görülen ortalama değişiklik (ml/dk./1.73m 2 ) Tedaviye başlanma zamanı Hastalar (sayı) 7 gün >7 gün Ekulizumab tedavisine başladıktan sonra geçen süre (ay) 1. aydan sonra p<0.05, 7 güne kıyasla > 7 gün grubu (iki grup t testi) Veriler, başlangıç ± standart hata ya göre görülen ortalama değişikliklerdir. egfr, tahmini glomerüler filtrasyon hızı.

62 ahüs de Ekulizumab Doz Şeması 18 yaşındaki hastalar için: İndüksiyon fazı İdame fazı Haftalar İnfüzyon (mg) / 14 gün Plazma Uygulamasının Türü En Son Uygulanan Ekulizumab Dozu İhtiyaç Duyulan Ek Ekulizumab Dozu Ek Ekulizumab Dozunun Zamanlaması Plazmaferez veya Plazma Değişimi 300 mg Her seans için 300 mg 600 mg Her seans için 600 mg Her seanstan sonraki 60 dakika içerisinde Taze Donmuş Plazma İnfüzyonu 300 mg Her TDP ünitesi için 300 mg Her 1 ünite TDP infüzyonundan önceki 60 dk Ekulizumab önerilen doz aralıklarında veya bu zaman noktalarından önceki veya sonraki 2 gün içinde uygulanmalıdır. Tüm ahüs hastalarında, terminal kompleman aktivitesinin tam inhibisyonu için ~ μg/ml eculizumab serum konsantrasyonu gereklidir. Eculizumab EMA SmPC

63 Ekulizumab Enfeksiyona Karşı Önlemler Özellikle kapsüllü bakterilere karşı olmak üzere, enfeksiyonlara yatkınlık artabilir Tüm hastalar ekulizumab almadan en az iki hafta önce meningokoklara karşı aşılanmalıdır. Meningokok aşısı yapıldıktan <2 hafta sonra ekulizumab ile tedavi edilen <2 yaşındaki hastaların, aşılanmadan sonra iki hafta geçene kadar uygun profilaktik antibiyotikler ile tedavi edilmelidir. 18 yaş altındaki hastalar, Haemophilus influenzae ve pnömokokal enfeksiyonlara karşı mutlaka aşılanmalıdır. Herhangi bir sistemik enfeksiyonu bulunan hastalarda ekulizumab uygulanırken dikkatli olunmalıdır. 1. Soliris (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012

64 TMA ların Ayırıcı Tanısı: ahüs, TTP & STEC-HÜS Trombositopeni 1,2 Trombosit sayısı <150,000 ya da başlangıca oranla %25 in üzerinde azalma 1 ve Ek olarak aşağıdakilerden en az biri Mikroanjiyopatik Hemoliz 2,3 Şistositler 2,3 ve /veya artmış LDH 2 ve / veya azalmış haptoglobin 2 ve / veya azalmış hemoglobin 7 Nörolojik semptomlar 4-7 Konfüzyon 4,5 ve / veya nöbetler 6,8 ve / veya diğer serebral anormallikler 5 Renal yetmezlik 2,9,10 Artmış kreatinin 10 ve / veya azalmış egfr 2,10 ve / veya artmış kan basıncı 11 ve / veya anormal idrar bulguları 5 GİS semptomları 2,6,12 Diyare (+/- kan) 12 ve / veya bulantı / kusma 6 ve / veya karın ağrısı 6 ve / veya gastroenterit 2,12 ADAMTS13 aktivitesi* ve Shiga toksin / EHEC** testi 8,13-16 ADAMTS13 aktivitesi %5 8,13,14 ADAMTS13 aktivitesi >%5 12 Shiga-toksin / EHEC pozitif 14 TTP ahüs STEC-HÜS 1. Data on file. Alexion Pharmaceuticals Inc.; 2. Caprioli J et al. Blood 2006;108:1267-7; 3. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361: ; 4. Neuhaus TJ et al. Arch Dis Child 1997;76:518-21; 5. Noris M et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: ; 6. Dragon-Durey M-A et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:2180-7; 7. Davin JC et al. Am J Kidney Dis 2010;55:708-11; 8. Bianchi V et al. Blood 2002;100:710-3; 9. Al-Akash SI et al. Pediatr Nephrol 2011;26:613-9; 10. Sellier-Leclerc A-L et al. J Am Soc Nephrol 2007;18: ; 11. Benz K, Amann K. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:242-7; 12. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: ; 13. Tsai H-M. Int J Hematol 2010;91:1-19; 14. Barbot J et al. Brit J Haematol 2001;113:649-51; 15. Bitzan M et al. Semin Thromb Hemost 2010;36: ; 16. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57

65 TMA lara Yaklaşım

66 akut MAHA + trombositopeni Scully M, Goodship T. Br J Haematol 2014;164: STEC-HÜS akut TMA-TTP, ahüs ABY HÜS (veya konjenital TTP) ADAMTS13 < %10 Konjenital TTP? ADAMTS13 > %10 anti- ADAMTS13 IgG, sekonder nedenleri dışla PLAZMA DEĞİŞİMİ nörolojik / kardiyak tutulum TTP ADAMTS13 < %10, anti-adamts13 IgG + ADAMTS13 testi plazma tedavilerinden önce örnek alınıp gönderilir + Sekonder TMA nedenlerinin araştırılması ADAMTS13 replasmanı ahüs Ekulizumab immünsüpresyon, Rituksimab

67 teşekkürler

68 Trombotik Mikroanjiyopatiler (TMA) Tarihçe ahüs TTP Fitzpatrick ve ark: Dr. Conrad von Gasser Atypical (non diarrhea associated) hemolytic -uremic syndrome in childhood İsviçreli hematolog 1955 J Pediatr, 122(4):532-7, çocuk olgu ishal + hemoliz + trombositopeni + ABY Kaplan ve ark: Otopsi/ biyopsi hemorajik kolit, renal kortikal nekroz, kapiller ve prearterioler Hemolytic uremic syndrome in families tromboz (AC, beyin, kalp ve böbrekler) N Engl J Dr. Med, Eli 292(21):1090-3, Moschcowitz 1975 The Mount Sinai Hospital Sinai Hospital Hemolytic-uremic syndrome(s): bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired Ateş ve anemiyle Kaplan başvuran ve ark: bir olgu sunumu: bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired hemolytic anemia Hemolytic An Acute uremic Febrile syndrome Pleiochromic with Anemia recurrent with recurrent Hyaline episodes: Thrombosis an of important the Terminal subset Thrombosis of the Terminal Clin Nephrol Arterioles Nephrol, and 8(6):495-8, Capillaries: 1977 An Undescribed Disease Schweiz Med Wochenschr, 85: , Archiv Intern Med 1925; 36(1):89.

69 Diyalizi kesen hastalar (%) Erken Dönem Ekulizumab Uygulaması Diyaliz İhtiyacını Azaltmaktadır %82 (9/11) %83 (20/24) %80 (4/5) % (0/2) 0 C Pediyatrik/Daha erken tedavi C Erişkin/Daha erken tedavi C İlerleyen TMA C Uzun süreli ahus ve KBH Tedaviye başlanmasına kadar mevcut TMA belirtilerinin aylar şeklinde ortalama süresi (aralık) (0,03-4) 0.52 (0,03-19) <1 (<1-4) 9 (1-45) References: 1. Ekulizumab Avrupa ürün bilgileri (SmPC); Licht C, Muus P, Legendre C, et al. : 54th ASH Annual Meeting and Exposition. Aralık 8-11, 2012; Atlanta, GA. Poster Greenbaum L, Legendre C, Babu S, et al. : 54th ASH Annual Meeting and Exposition. Aralık 8-11, 2012; Atlanta, GA. Poster Fakhouri F, Hourmant M, Campistol J, et al. : 55th ASH Annual Meeting and Exposition. Aralık 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster Greenbaum LA, Fila M, Tsimaratos M, et al. : 55th ASH Annual Meeting and Exposition. Aralık 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster 2191.

70 İŞARET EDİLEN ÖLÇÜMÜ ELDE EDEN HASTALAR (%) Erken Dönemde Uygulanan Ekulizumab Tedavisiyle Hastaların Daha Büyük Oranında Renal Fonksiyonda Düzelme Sağlanır 1 100% Tedavinin başlamasına kadar mevcut TMA belirtilerinin aylar şeklinde ortalama süresi (aralık) (0.03-4) 0.52 ( ) <1 (<1-4) 9 (1-45) 0.20 (0.03-4) 0.52 ( ) <1 (<1-4) 9 (1-45) 80% 60% 40% 20% 0% (19/22) C Pediyatrik/daha erken tedavi %86 C Erişkin/daha erken tedavi %54 (22/41) (9/17) C İlerleyen TMA %53 egfr artışı 15 ml/min/1.73 m 2 %5 (1/20) C Uzun süreli ahus ve KBH %77 (17/22) C Pediyatrik/daha erken tedavi %63 (26/41) C Erişkin/daha erken tedavi %59 (10/17) C İlerleyen TMA KBY de 1 evre düzelmesi %35 (7/20) C Uzun süreli ahus ve KBH Erken dönem çalışmalarında 26 haftalık Ekulizumab tedavisi ile renal fonksiyonlarda düzelme daha fazla olmuştur 2-6 References: 1. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. N Engl J Med. 2013;368: Soliris SmPC: Soliris (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Pharmaceuticals, Inc.; Licht C, Muus P, Legendre C, et al. Presented at: 54th ASH Annual Meeting and Exposition. December 8-11, 2012; Atlanta, GA. Poster Greenbaum L, Legendre C, Babu S, et al. Presented at: 54th ASH Annual Meeting and Exposition. December 8-11, 2012; Atlanta, GA. Poster Fakhouri F, Hourmant M, Campistol J, et al. Presented at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition. December 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster Greenbaum LA, Fila M, Tsimaratos M, et al. Presented at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition. December 7-10, 2013; New Orleans, LA. Poster Please See Summary of Product Characteristics for Soliris, including Special Warnings and Precautions for use. Alexion 2014.

71 Primer TMA Sendromları ETİYOLOJİ KLİNİK TEDAVİ ADAMTS13 etkinliğinde azalma (TTP) Kalıtsal / Edinsel Gen mutasyonları / Otoantikorlar İskemik organ hasarı ABY nadir Plazma infüzyonu / değişimi immunsupresyon Kompleman aracılı TMA (ahüs) CFH, CFI, CFB, C3, CD46 gen mutasyonları Alternatif kompleman yolunun sürekli aktivasyonu ABY Plazma infüzyonu / değişimi İmmunsupresyon Antikompleman ajan Shiga toksin aracılı TMA (ST-HÜS) Escherchia coli, Shigella dysenterae ABY çocuklarda daha yaygın sporadik / salgınlar Destek tedavisi İlaca bağlı TMA (DITMA) Kinin, VEGF inh. Ani başlangıç Anürik ABY yavaş başlangıç - KBY İlacın bırakılması, Destek tedavisi Metabolizma aracılı TMA MMACHC geninde homozigot mutasyon <1 yaş, ABY Vit B12, betain, folinik asit Koagülasyon aracılı TMA DGKE, PLG gen mutasyonları <1 yaş, ABY Plazma infüzyonu Kısaltılarak, NEJM, 371;7, 2014

72 Ekulizumab Terminal Kompleman Aktivitesini ve Devam Eden Kompleman-aracılı TMA Riskini Engeller Başlangıçta yüksek proksimal kompleman aktivitesi ve endotelyal aktivasyon Artmış kompleman aktivitesine bağlı endotelyal hasar Klinik TMA, iskemi ve vital organ hasarı Ekulizumab ile terminal kompleman blokajı TMA yı, iskemiyi ve vital organ hasarını engeller Yüksek proksimal aktivite ve endotelyal aktivasyon sebat eder ancak vital organ hasarı engellenir. Kırmızı kan hücresil trombosit Aktive trombosit lökosit Aktive lökosit vwf Trombotik faktör şistosit 1. Soliris SmPC: Soliris (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Pharmaceuticals, Inc.; Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. N Engl J Med. 2013;368: Laurence J. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(suppl 17): Sellier-Leclerc A-L, Frémeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, et al; French Society of Pediatric Nephrology. J Am Soc Nephrol. 2007;18: Noris M, Mescia F, Remuzzi G. Nat Rev Nephrol. 2012;8: Cofiell R, Kukreja A, Bedard K, et al. Presented at: 55th ASH Annual Meeting and Exposition, December 7-10, Poster Loirat C, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011;6: Fang CJ, et al. Br J Haematol. 2008;143: Barbour T, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012;27: Nester CM, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012: Please See Summary of Product Characteristics for Soliris, including Special Warnings and Precautions for use. Alexion 2014.