Kronik Böbrek Hastalığının Progresyonunun Önlenmesinde Yeni Yaklaşımlar. Dr. Rengin ELSÜRER AFŞAR

Transkript

1 Kronik Böbrek Hastalığının Progresyonunun Önlenmesinde Yeni Yaklaşımlar Dr. Rengin ELSÜRER AFŞAR

2 Gelişmekte olan tedaviler Ca/P, FGF23/ Vitamin D (analogları) ESA CaEDTA Statinler Aliskiren Bikarbonat tedavisi Aldosteron reseptör antagonistleri Pentoksifilin Allopurinol Endotelin reseptör antagonistleri

3 N=1716 Clin J Am Soc Nephrol. 6: , 2011

4 Clin J Am Soc Nephrol. 6: , 2011

5 k49 Model 1: yaş, cinsiyet, ırk, mevsim, sigara, hipertansiyon, diyabet, kardiyovasküler hastalık, sistolik kan basıncı, vücut kitle indeksi, egfr, LDL, HDL, albumin, kalsiyum, fosfor, 25(OH)D, ipth Model 2: Model 1+FGF23 N=1099 Am J Kidney Dis. 60(4): , 2012

6 MMKD Çalışması 227 hasta (nondiyabetik) 177 hasta ort. izlem: 53 ay Primer sonlanım noktası: skrex2 veya RRT J Am Soc Nephrol. 18: , 2007

7 J Am Soc Nephrol. 18: , 2007

8 J Am Soc Nephrol. 18: , 2007

9 CRIC Çalışması Çok merkezli, prospektif, gözlemsel 3879 hasta (Evre 2-4 KBH) Medyan izlem süresi: 3.5 yıl FGF23 (HR: 1.3 (%95 CI: )) JAMA. 305, , 2011

10 Son dönem böbrek hastalığı riski JAMA. 305, , 2011

11 VITAL Çalışması N=281 Diyabetik, albuminürik, ACE/ARB Lancet. 376: , 2010

12 CHOIR Çalışması N= 1432 Renal replasman tedavisi Hedef Hb 13.5 g/dl (N=715) Hedef Hb 11.3 g/dl (N=717) HR (%95 CI) 155 (21.7) 134 (18.7) 1.19 ( ) 0.15 P N Engl J Med. 355: , 2006

13 CREATE Çalışması N= 603 Hedef Hb g/dl (N= 301) Hedef Hb g/dl (N= 302) P Bazal egfr (ml/dk) 24.9± ± egfr 3.6± ± >48. ayda egfr (ml/dk) 18.1± ± N Engl J Med. 355: , 2006

14 N Engl J Med. 355: , 2006

15 TREAT Çalışması Hazard Ratio: 1.02, 95% CI: , P: diyabetik hasta Darbepoetin alfa (N= 2012, Hedef Hb: 13 g/dl) vs Plasebo (N= 2026, Hedef Hb: 9 g/dl) N Engl J Med. 361: , 2009

16 Effect of Hemoglobin Target on Progression of Kidney Disease: A Secondary Analysis of the CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) Trial 1432 hasta (GFR ml/min/1.73 m 2, Hb <11g/dL) Hedef Hb: 13.5 g/dl N= 715 Hedef Hb: 11.3 g/dl N= 717 Progresyon N=224 Progresyon N=118 Primer sonlanım noktası: Skrex2, RRT veya ölüm Univariate: HR:1.25; % 95 CI: ; P: 0.02 Multivariate: HR: 1.22; %95 CI: ; P: 0.05 Am J Kidney Dis. 60: , 2012

17 HR: 2.50; %95 CI: ; P: 0.01 Am J Kidney Dis. 60: , 2012

18 N= 38,867 J Am Soc Nephrol. 17: , 2006

19 J Am Soc Nephrol. 17: , 2006

20 26 RCT doi: /bmj ae

21 SHARP Çalışması N=9270* Renal hastalık Simvastatin (20 mg)+ezetimib (10 mg) (N=4650) Plasebo (N=4620) Diyaliz 1533 (%33) 1490 (%32) Hemodiyaliz 1275 (%27) 1252 (%27) Periton diyalizi 258 (%6) 238 (%5) Diyaliz φ 3117 (%67) 3130 (%68) UACR (mg/g) Median (IQR) 217 (44-788) 196 (43-748) < (%20) 562 (%20) 30, (%37) 1076 (%39) > (%43) 1156 (%41) Belirtilmemiş *Miyokard enfarktüsü veya koroner revaskülarizasyon hikayesi yok, İzlem süresi:4.9 yıl Lancet. 377: , 2011

22 N=6247 N=6247 SDBH 1057 (%33.9) vs 1084 (%34.6) RR: 0.97, 95% CI: , P: 0.41 SDBH veya SKrex (%38.2) vs 1257 (%40.2) RR: 0.93, 95% CI: , P: 0.09 Lancet. 377: , 2011

23 134 hasta (GFR ml/dak/1.73 m 2, HCO 3- : mmol/l) HCO 3 - tedavi grubu HCO ±0.80 g/gün N= 67 Kontrol grubu Standart tedavi N= 67 GFR ml/dak/1.73 m 2* GFR ml/dak/1.73 m 2 *P< J Am Soc Nephrol. 20: , 2009

24 P: NS J Am Soc Nephrol. 20: , 2009

25 J Am Soc Nephrol. 20: , 2009

26 Pentoksifilin Referans Popülasyon N* Yaş ort. Primer sonlanım noktası Solerte ve ark., 1987 Diyabet/mikroalbuminüri 10/11 48 Proteinüri Guerrero-Romero ve ark., 1995 Diyabet/mikroalbuminüri ve aşikar proteinüri 47/39 50 Proteinüri Gang ve ark, 1998 Diyabet/mikroalbuminüri 7/7 25 Albuminüri Navarro ve ark, 1999 Diyabet/KBH/aşikar proteinüri 14/10 65 Proteinüri Pantoja ver ark, 2003 Diyabet/aşikar proteinüri 7/7 52 Proteinüri Harmankaya ve ark, 2003 Diyabet/mikroalbuminüri 25/25 58 Proteinüri Navarro ve ark, 2003 Diyabet/aşikar proteinüri 30/15 64 Proteinüri Navarro ve ark, 2005 Diyabet/aşikar proteinüri 30/31 61 Proteinüri Amonorroaya ve ark, 2005 Diyabet/aşikar proteinüri 20/19 55 Proteinüri Rodriguez-Moran ve ark, 2005 Diyabet/mikroalbuminüri 63/64 58 Albuminüri * Tedavi/Kontrol Am J Kidney Dis. 52: , 2008

27 Am J Kidney Dis. 52: , 2008

28 40 hasta Pentoksifilin (N=22) Plasebo (N=18) KBH, hipertansiyon, proteinüri >1g/24 saat ACE±ARB İzlem süresi: 1 yıl Primer sonlanım noktası: egfr PTX 400 mg PO, 2x1 egfr: -1.2±7.0 ml/dak/1.73m 2 /yıl* Proteinüri: 2.0 ( )** egfr: -7.2 ± 8.2 ml/dak/1.73m 2 /yıl Proteinüri :2.8 ( ) *%95 CI: (-0.6), P: 0.03 ** P: NS Am J Kidney Dis 53: , 2009

29 Am J Kidney Dis 53: , 2009

30 Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy: the PREDIAN study Tek merkezli, prospektif, randomize, kontrollü 169 hasta (evre 3-4 KBH) Pentoksifilin (N= 82) 1200 mg/gün Kontrol (N= 87) 24 ay izlem Primer sonlanım noktası: egfr J Diabetes Complications. 25: , 2011

31 Kronik böbrek hastalığında ET antagonist çalışmaları Etki ET reseptör antagonizmi Doz Hand ve ark, 1999 Ön kol kan akımı ET A Akut Goddard ve ark, 2004 Kan basıncı ET A, ET A/B Akut Goddard ve ark, 2004 Renal vasküler rezistans ET A Akut Proteinüri Honing ve ark, 2000 Proteinüri ET A Kronik Wenzel ve ark, 2005 Proteinüri ET A Kronik J Am Soc Nephrol. 17: , 2006

32 Aşikar diyabetik nefropati (N=1392) Çok merkezli, çok uluslu, çift kör, plasebo kontrollü Avosentan (25/50 mg PO) vs plasebo + (ACE±ARB) Primer sonlanım noktası: skrex2, SDBH, ölüm Sekonder sonlanım noktası: UACR UACR KVO J Am Soc Nephrol. 21: , 2010 Diyabetik nefropati (N=89) Randomize, çift kör, plasebo kontrollü Atrasentan (0.25/0.75/1.75mg PO) vs plasebo+ (ACE±ARB) 0.75 mg ve 1.75 mg UACR Periferik ödem J Am Soc Nephrol. 22: , 2011

33 MDRD Post-hoc analizi Ürik asit Am J Kidney Dis. 53: , 2009

34 N= 113 Clin J Am Soc Nephrol. 5: , 2010

35 Clin J Am Soc Nephrol. 5: , 2010

36 Aldosteron antagonisti+ (ACE±ARB) vs ACE±ARB * *NS Clin J Am Soc Nephrol. 4: , 2009

37 Aldosteron antagonisti+ (ACE±ARB) vs ACE±ARB Clin J Am Soc Nephrol. 4: , 2009

38 Aldosteron antagonisti+ (ACE±ARB) vs ACE±ARB Clin J Am Soc Nephrol. 4: , 2009

39 Proteinüri Hiperkalemi * *Nonselektif aldosteron antagonisti Clin J Am Soc Nephrol. 4: , 2009

40 ALTITUDE Çalışması 8561 hasta > 35 yaş, tip 2 DM ve mikroalbuminüri, makroalbuminüri veya kardiyovasküler hastalık Aliskiren (+ACE/ARB) 300 mg/gün (N=4374) Plasebo (+ACE/ARB) (N=4287) N Engl J Med. Nov 3, 2012 [Epub ahead of print]

41 Primer birleşik sonlanım noktası Kardiyak arrest ve resüsitasyon Nonfatal miyokard enfarktüsü Nonfatal inme Hastaneye yatış SDBH KBH na bağlı ölüm Renal replasman tedavi ihtiyacı Skre >x2 ve (kadınlarda >0.9 mg/dl, erkeklerde >1.2 mg/dl, >1 ay) Sekonder renal sonlanım noktası SDBH na bağlı ölüm veya Renal replasman tedavi ihtiyacı veya Skre >x2 ve (kadınlarda >0.9 mg/dl, erkeklerde >1.2 mg/dl, >1 ay) N Engl J Med. Nov 3, 2012 [Epub ahead of print]

42 Aliskiren Plasebo N Engl J Med. Nov 3, 2012 [Epub ahead of print]

43 N Engl J Med. Nov 3, 2012 [Epub ahead of print]

44 KBH nedeni CaEDTA Lin ve ark., 1999 Non-DM 14 CaEDTA Kontrol Lin ve ark., 2001 Non-DM 14 CaEDTA Kontrol Lin ve ark., 2003 Non-DM 27 CaEDTA Kontrol Lin ve ark., 2006 Tip 2 DM 15 CaEDTA Kontrol Lin ve ark., 2006 Non-DM 27 CaEDTA Kontrol Lin ve ark., 2007 Non-DM 51 CaEDTA Kontrol Chen ve ark., 2012 Tip 2 DM 27 CaEDTA Kontrol Süre (ay) Grup N Böbrek fonksiyonu * * +2.6 ** -5.1 ** * 1/Skre (L/µmol) ** Kreatinin klerensi (ml/dak) Am J Kidney Dis. 60(4): , 2012

45 Non-diyabetik KBH* (N=116) Vücut kurşun yükü 60 μg ve <600 μg, ve 1.5 <SKre 4.0 mg/dl CaEDTA grubu (N=58) 3 ay Plasebo grubu (N=58) 3ay 48 ay Vücut kurşun yükü <60 μg 48 ay plasebo *Primer sonlanım noktası: Krekle veya egfr Sekonder sonlanım noktası: SKrex2 veya RRT Nephrol Dial Transplant. 22: , 2007

46 *P <0.01 GFR (ml/dak/1.73m 2 ) CaEDTA Kontrol Süre (ay) Proteinüri; P: NS Nephrol Dial Transplant. 22: , 2007

47 P: Kümülatif % Kontrol* CaEDTA Süre (ay) Krekle veya egfr *HR: 12.05, 95% CI: , P: Nephrol Dial Transplant. 22: , 2007

48 Tip 2 diyabetes mellitus+nefropati* (N=50) Vücut kurşun yükü 80 μg ve <600 μg, ve 1.4 < SKre 3.9 mg/dl CaEDTA grubu (N=25) 3 ay Plasebo grubu (N=25) 3ay 24 ay Vücut kurşun yükü <60 μg 24 ay plasebo *Primer sonlanım noktası: egfr Sekonder sonlanım noktası: SKrex2 veya RRT Am J Kidney Dis. 60(4): , 2012

49 Am J Kidney Dis. 60(4): , 2012

50 Skrex2 veya RRT *HR: 0.39; %95 CI: ; P: 0.03 Am J Kidney Dis. 60(4): , 2012

51 Alternatif Tedaviler Moleküler Yapı Molekül Referans Kompleman aktivasyon inhibitörleri Antifibrotikler Antioksidan inflamasyon modülatörleri AGE inhibitörleri Sentetik Rekombinan Antikor Sentetik Sentetik Compstatin Pentosan polisülfat Compound 7, SCr1, DC, DAF, MCP, CD 59 Pirfenidone Tranilast J Am Soc Nephrol. 14: S186 S191, 2003 Kidney Int. 81, , 2012 Nat Rev Nephrol. 5, , 2009 Sentetik Bardoxolone methyl Kidney Int. 81, , 2012 Sentetik Vitamin B 6 Antikor Aminoguanidine HCl Pyridoxamine FG3019 Kidney Int. 81, , 2012 Kidney Int. 81, , 2012 Nat Rev Nephrol. 5, , 2009 Glikozaminoglikanlar Doğal pürifiye Sulodexide Nat Rev Nephrol. 5, , 2009 Protein kinaz inhibitörleri Sentetik Ruboxistaurin Nat Rev Nephrol. 5, , 2009 PPAR-γ agonistleri V 2 reseptör antagonistleri Tirozin kinaz inhibitörleri Sentetik Sentetik Sentetik Sentetik Sentetik Sentetik Pioglitazone Rosiglitazone Nat Rev Nephrol. 5, , 2009 Tolvaptan Nat Rev Nephrol. 5, , 2009 İmatinib Nilotinib J Am Soc Nephrol 22: , 2011

52 The German Chronic Kidney Disease (GCKD) study: design and methods 5000 hasta Diyabetik+nondiyabetik Prospektif Gözlemsel 10 yıl izlem egfr: ml/dak/1.73 m 2 veya egfr > 60 ml/dak/1.73 m 2 +Aşikar proteinüri Hedef KBH biyomarkerları KBH progresyonu KBH komplikasyonları Nephrol Dial Transplant. 27(4): , 2012

53